Welireg - baza leków

Wskazania

Rak nerkowokomórkowy (RCC). Lek jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu zaawansowanego jasnokomórkowego raka nerkowokomórkowego u dorosłych pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby po dwóch lub więcej liniach leczenia zawierających inhibitor PD-(L)1 i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF). Nowotwory związane z chorobą von Hippel-Lindau (VHL). Lek jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu choroby von Hippel-Lindau u dorosłych pacjentów, którzy wymagają leczenia z powodu związanego z tą chorobą, miejscowego raka nerkowokomórkowego (RCC), naczyniaków krwionośnych zarodkowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET), u których zabiegi miejscowe są nieodpowiednie.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża u pacjentek z nowotworami związanymi z chorobą VHL.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie musi rozpocząć i kontrolować lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu nowotworów. Zalecana dawka to 120 mg belzutyfanu (3 tabl. 40 mg) podawana raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Leczenie należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki leku, należy przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Następnego dnia należy powrócić do dawkowania według ustalonego schematu. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli w jakimkolwiek momencie po przyjęciu leku wystąpią wymioty, nie należy przyjmować kolejnej dawki. Następną dawkę należy przyjąć kolejnego dnia. Zalecane modyfikacje dawkowania. Niedokrwistość. Stopień 3. (hemoglobina <8 g/dl; <4,9 mmol/l; <80 g/l; wskazana transfuzja): wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów do ≤ stopnia 2.; wznowić leczenie tą samą lub zmniejszoną dawką (zmniejszyć o 40 mg); rozważyć zakończenie leczenia w zależności od stopnia nasilenia i utrzymywania się niedokrwistości. Stopień 4. (zagrażające życiu powikłania lub wskazana pilna interwencja): wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów do ≤ stopnia 2.; wznowić leczenie zmniejszoną dawką (zmniejszyć o 40 mg) lub zakończyć leczenie w przypadku nawrotu stopnia 4. Niedotlenienie. Stopień 3. bez objawów (zmniejszona saturacja tlenem w spoczynku, (np. odczyt pulsoksymetru <88% lub Pa O₂ ≤55 mm Hg): możliwość kontynuacji lub wstrzymania leczenia do czasu ustąpienia objawów do ≤ stopnia 2.; wznowić leczenie zmniejszoną dawką (zmniejszyć o 40 mg) lub zakończyć leczenie w zależności od nasilenia i utrzymywania się niedotlenienia. Stopień 3. z objawami (zmniejszona saturacja tlenem w spoczynku, (np. odczyt pulsoksymetru 88% lub Pa O₂ ≤55 mm Hg)): wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów do ≤ stopnia 2.; wznowić leczenie zmniejszoną dawką (zmniejszyć o 40 mg) lub zakończyć leczenie w zależności od nasilenia i utrzymywania się niedotlenienia. Stopień 4. (zagrażające życiu upośledzenie czynności dróg oddechowych; wymagana pilna interwencja (np. tracheotomia lub intubacja)): zakończyć leczenie. Inne działania niepożądane. Stopień 3.: wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia objawów do ≤ stopnia 2.; rozważyć wznowienie leczenia zmniejszoną dawką (zmniejszyć o 40 mg) w zależności od stopnia nasilenia i utrzymywania się objawów; zakończyć leczenie w przypadku nawrotu stopnia 3. Stopień 4.: zakończyć leczenie. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z krańcowym stadium choroby nerek. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (bilirubina całkowita ≤GGN i AspAT >GGN lub bilirubina całkowita >1 do 1,5 x GGN i dowolna wartość AspAT) lub umiarkowanymi (bilirubina całkowita w zakresie >1,5 x GGN i ≤3 x GGN i dowolna wartość AspAT lub stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań z zastosowaniem belzutyfanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości i można je przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ nie wiadomo, czy ma to wpływ na wchłanianie belzutyfanu.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 40 mg belzutyfanu.

Działanie

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor czynnika transkrypcyjnego indukowanego niedotlenieniem 2 alfa (HIF-2α). Przy prawidłowych stężeniach tlenu HIF-2α jest celem degradacji przez białko VHL. Zaburzenie funkcji białka VHL prowadzi do akumulacji HIF-2α. W konsekwencji HIF-2α przemieszcza się do jądra komórkowego i reguluje ekspresję genów związanych z proliferacją komórek, angiogenezą i wzrostem guza. Belzutyfan wiąże się z HIF-2α i w warunkach niedotlenienia lub zaburzenia funkcji białka VHL blokuje interakcje HIF-2α-HIF-1β, co prowadzi do ograniczonej transkrypcji i ekspresji genów docelowych HIF-2α. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 120 mg belzutyfanu C_max belzutyfanu w osoczu stwierdzono po 1-2 h od podania dawki. Wiązanie z białkami osocza wynosi 45%. Stosunek stężenia belzutyfanu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,88. Belzutyfan jest metabolizowany głównie przez UGT2B17 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Zarówno UGT2B17, jak i CYP2C19 wykazują polimorfizmy genetyczne. U pacjentów słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17, jak i CYP2C19 ekspozycja na belzutyfan jest większa, co może zwiększać częstość występowania i stopień ciężkości działań niepożądanych belzutyfanu i wymaga ścisłego monitorowania. U pacjentów słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17 jak i CYP2C19, główną drogą eliminacji może być CYP3A4. Średni T_0,58 w fazie eliminacji wynosi ok. 14 h. Po podaniu doustnym oznaczonego radioizotopem belzutyfanu zdrowym osobom, ok. 49,6% dawki zostało wydalone z moczem, a 51,7% z kałem (głównie w postaci nieaktywnych metabolitów). Ok. 6% dawki zostało odzyskane w postaci leku macierzystego z moczu.

Interakcje

Badania in vitro i badania farmakogenomiczne wskazują, że belzutyfan jest metabolizowany przez UGT2B17 i przez CYP2C19, oraz że belzutyfan indukuje CYP3A4 w sposób zależny od stężenia. Wpływ belzutyfanu na inne leki. Jednoczesne podawanie belzutyfanu z substratami CYP3A4, w tym hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, zmniejsza stężenia substratów CYP3A4, co może zmniejszyć skuteczność tych substratów. Stopień tego zmniejszenia może być wyraźniejszy u pacjentów słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17, jak i CYP2C19. Należy unikać jednoczesnego podawania belzutyfanu z wrażliwymi substratami CYP3A4, których minimalne zmniejszenie stężenia może prowadzić do niepowodzenia terapeutycznego z zastosowaniem substratu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zwiększyć dawkę wrażliwego substratu CYP3A4 zgodnie z jego ChPL. Jednoczesne podawanie belzutyfanu z hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi może prowadzić do nieskuteczności antykoncepcji lub zwiększenia krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentki stosujące hormonalne leki antykoncepcyjne należy pouczyć o konieczności stosowania alternatywnej, niehormonalnej metody antykoncepcji lub stosowania prezerwatywy przez partnera w trakcie leczenia belzutyfanem. W badaniu klinicznym wielokrotne podawanie belzutyfanu w dawce 120 mg na dobę spowodowało 40% zmniejszenie AUC midazolamu, co jest efektem zgodnym ze słabym induktorem CYP3A4. Podawanie belzutyfanu może powodować umiarkowaną indukcję CYP3A4 u pacjentów z wyższą ekspozycją na belzutyfan w osoczu. Na podstawie danych z badań in vitro, oczekuje się zahamowania MATE2-K przez belzutyfan przy istotnych klinicznie ekspozycjach i nie można wykluczyć zahamowania MATE1. Belzutyfan jest induktorem CYP2B6 i CYP2C8 in vitro. Nie przeprowadzono badań in vivo. Jednoczesne podawanie z belzutyfanem może skutkować klinicznie istotnym zmniejszeniem stężenia w osoczu wrażliwych substratów CYP2B6 i (lub) CYP2C8. Wpływ innych leków na belzutyfan. Jednoczesne podawanie belzutyfanu z inhibitorami UGT2B17 lub CYP2C19 zwiększa ekspozycję na belzutyfan w osoczu, co może zwiększyć częstość występowania i stopień nasilenia działań niepożądanych belzutyfanu. Pacjentów należy monitorować pod kątem niedokrwistości i niedotlenienia, a dawkę belzutyfanu należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami. Nie badano dotychczas wpływu silnych induktorów CYP2C19 na ekspozycję belzutyfanu.

Środki ostrożności

Niedokrwistość. Należy monitorować pacjentów pod kątem niedokrwistości przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia belzutyfanem. U pacjentów, u których rozwinie się niedokrwistość stopnia 3., należy wstrzymać podawanie belzutyfanu, a pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną, w tym podawać czynnik stymulujący erytropoezę (ESA) do czasu ustąpienia objawów do ≤stopnia 2. (więcej informacji, patrz druki informacyjne dotyczące ESAs). W przypadku nawracającej niedokrwistości stopnia 3., należy zakończyć podawanie belzutyfanu. U pacjentów, u których rozwinie się niedokrwistość stopnia 4., należy wstrzymać podawanie belzutyfanu i zakończyć w przypadku nawracającej niedokrwistości stopnia 4. Niedotlenienie. Należy monitorować pacjentów pod kątem nasycenia krwi tętniczej tlenem przy użyciu pulsoksymetru przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia belzutyfanem. W przypadku bezobjawowego niedotlenienia stopnia 3. należy rozważyć podanie dodatkowego tlenu i kontynuację lub wstrzymanie leczenia. W przypadku wstrzymania leczenia, belzutyfan należy wznowić w zmniejszonej dawce. U pacjentów z objawowym niedotlenieniem stopnia 3. należy wstrzymać podawanie belzutyfanu, leczyć niedotlenienie i wznowić leczenie belzutyfanem w zmniejszonej dawce. W przypadku nawrotów objawowego niedotlenienia leczenie należy zakończyć. W przypadku wystąpienia niedotlenienia stopnia 4., leczenie należy zakończyć. Krwotok do OUN u pacjentów z chorobą VHL związaną z naczyniakami krwionośnymi zarodkowymi OUN (CNS-HB). Krwotok do OUN, w tym zakończony zgonem, obserwowano u pacjentów z chorobą VHL związaną z naczyniakami krwionośnymi zarodkowymi OUN. Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych krwotoku do OUN u pacjentów z chorobą VHL związaną z naczyniakami krwionośnymi zarodkowymi OUN leczonych belzutyfanem. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

Ciąża i laktacja

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania belzutyfanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przed rozpoczęciem leczenia belzutyfanem u kobiet w wieku rozrodczym, należy wykluczyć u nich ciążę. Belzutyfan może powodować uszkodzenia zarodka i płodu, w tym utratę płodu, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia belzutyfanem i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Stosowanie belzutyfanu może zmniejszać skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Pacjentki stosujące hormonalne leki antykoncepcyjne należy pouczyć o konieczności stosowania alternatywnej, niehormonalnej metody antykoncepcji lub stosowania prezerwatywy przez partnera w trakcie leczenia belzutyfanem. Rak nerkowokomórkowy: belzutyfanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia belzutyfanem. Nowotwory związane z chorobą von Hippel-Lindau (VHL): belzutyfan jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli ciąża wystąpi podczas leczenia belzutyfanem, należy zakończyć leczenie. Karmienie piersią. Brak danych dotyczących obecności belzutyfanu lub jego metabolitów w mleku ludzkim, ich wpływu na dziecko karmione piersią lub wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, zaleca się kobietom, aby nie karmiły piersią podczas leczenia belzutyfanem i przez co najmniej1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność. Na podstawie wyników badań na zwierzętach, belzutyfan może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym. Pacjentów należy pouczyć o potencjalnym ryzyku. Nie wiadomo, czy wpływ na płodność jest odwracalny.

Działania niepożądane

Wszystkie stopnie. Bardzo często: niedokrwistość (84,2%), zawroty głowy (17,9%), krwotok, duszność (21,4%), niedotlenienie (16,3%), nudności (24,1%), zmęczenie (42,7%). Często: zwiększenie masy ciała. Stopień 3.-4. Bardzo często: niedokrwistość (28,8%), niedotlenienie (12,2%). Często: krwotok, duszność, zmęczenie, zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: nudności. Częstość występowania niedokrwistości stopnia 3. zwiększała się przy wyższej ekspozycji na
belzutyfan u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny <12 g/dl.

Pozostałe informacje

Belzutyfan wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu belzutyfanu mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie. Pacjentom należy wyjaśnić, że nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki nie będą mieć pewności, że leczenie belzutyfanem nie wpływa na nich niekorzystnie.