Voziberin - baza leków

Wskazania

Dorośli. Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA); wiek ≥75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych. Ponadto tabl. 2,5 mg: zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Dzieci i młodzież. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi istotny czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych obarczonych wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatranu eteksylan itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków.

Dawkowanie

Doustnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych: zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć w ciągu 12 do 24 h po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania leku, w powyższym przedziale czasowym, lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego: zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu kolanowego: zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni. Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF): zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz spełniających co najmniej dwa z następujących kryteriów: wiek ≥80 lat, mc. ≤60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 µmole/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych: leczenie ostrej ZŻG i leczenia ZP: zalecana dawka wynosi 10 mg, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni (maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg), a następnie 5 mg, dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg). Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 mies.) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia ZŻG lub ZP: zalecana dawka wynosi 2,5 mg, dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg). Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży. Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego. Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała: mc. ≥35 kg: dni 1.-7.: zalecana dawka wynosi 10 mg dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg); dni 8. i kolejne:  zalecana dawka wynosi 5 mg dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg). W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o mc. <35 kg należy zapoznać się z ChPL granulatu apiksabanu w kapsułkach otwieranych i granulek powlekanych apiksabanu w saszetkach dostępnych na rynku od innego producenta. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia. Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia. Zmianę leczenia z preparatów przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na Voziberin (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce. Nie należy podawać jednocześnie tych leków. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na Voziberin. U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na Voziberin należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie apiksabanu, gdy wartość INR wyniesie <2. Zmiana leczenia z Voziberin na VKA. W przypadku zmiany leczenia z Voziberin na VKA, lek Voziberin należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania leku Voziberin i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki leku Voziberin. Jednoczesne podawanie leku Voziberin i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥2. Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczeniu ZŻG, ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP - nie ma konieczności dostosowywania dawki; w niezastawkowym migotaniu przedsionków - nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki. U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki; w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 µmole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub mc. ≤60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz powyżej dotyczący zmniejszania dawki). Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 15-29 mL/min) obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) pacjenci powinni otrzymywać zmniejszoną dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z CCr <15 mL/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów. W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Apiksaban nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Lek jest przeciwwskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Lek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - AlAT/AspAT >2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. W zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczeniu ZŻG, ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP - nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych ze względu na masę ciała. W niezastawkowym migotaniu przedsionków (NVAF) - nie ma potrzeby modyfikacji dawki ze względu na masę ciała, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki. Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki ze względu na płeć. Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) mogą kontynuować leczenie apiksabanem. U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji, należy rozważyć wykluczenie obecności skrzepliny w lewym przedsionku za pomocą badania obrazowego (np. TEE lub TK), zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji. Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać lek w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie podawać lek w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 h przed wykonaniem kardiowersji. U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu i czasie trwania leczenia należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Doświadczenie dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy jest ograniczone. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego leku u noworodków i w innych wskazaniach. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu u noworodków, dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Sposób podania. Apiksaban należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, tabletki apiksabanu można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie. Ewentualnie tabletki apiksabanu można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Rozkruszone tabletki apiksabanu pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 h.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 2,5 mg lub 5 mg apiksabanu. Tabletki zawierają laktozę.

Działanie

Silny, doustny, odwracalny, bezpośredni i wysoce wybiórczy inhibitor miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe leku w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. U dorosłych apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy C_max stwierdzanym 3 do 4 h po przyjęciu tabletki. U dzieci i młodzieży apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga C_max po ok. 2 h od podania pojedynczej dawki. U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w ok. 87%. Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych, ok. 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiadało za ok. 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie leku odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych T_0,5 wynosi ok. 12 h.

Interakcje

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem zarówno CYP3A4 jak i P-gp, prowadziło do 2-krotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego C_max apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mają mniejszy wpływ na zwiększenie stężenia apiksabanu w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Np. diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C_max apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C_max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C_max apiksabanu. Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem zarówno CYP3A4 jak i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C_max apiksabanu odpowiednio o ok. 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego stosowania takich leków, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z ASA w dawce 325 mg raz na dobę. Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C_max apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu leków przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia. Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (np. antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te leki zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem. W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę. Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch leków, średnie AUC i C_max apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i C_max apiksabanu. W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 >45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 >20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C_max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani C_max naproksenu. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku β-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w polu Środki Ostrożności należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.

Środki ostrożności

Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania leku w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia dużego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu. Choć leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny. Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu. Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz ChPL zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi lekami wpływającymi na hemostazę. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie SSRI lub SNRI, lub NLPZ, w tym ASA. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem. U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu. Doświadczenia ze stosowaniem preparatów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β₂ glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 h przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 h przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę. U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem. Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu czynnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej. Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 h przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki leku, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 h (tj. 2 x T_0,5 leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę leku. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 h od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwkrzepliwych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego. Apiksaban nie jest zalecany do stosowania w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno ŻChZZ, jak i epizodów krwawienia. Należy dokładnie ocenić korzyści w stosunku do ryzyka, w przypadku, kiedy stosowanie apiksabanu jest rozważane w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z nowotworami. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz pole Dawkowanie). Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku. Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z ASA u pacjentów w podeszłym wieku (zwiększone ryzyko krwawienia). U dorosłych mała masa ciała (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku. Apiksaban jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz pole Dawkowanie). Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione leki mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban ≥2-krotnie w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp. Stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ok. 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia: apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej; nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Zgodnie z oczekiwaniami, poprzez swój mechanizm działania, apiksaban wpływa na wyniki badań krzepnięcia (np. PT, INR i APTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ciąża i laktacja

W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu leku na płodność.

Działania niepożądane

Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Często: niedokrwistość, krwawienie, krwiak, nudności, wylew podskórny. Niezbyt często: małopłytkowość, świąd, hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa), krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawe stolce, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie aktywności AlAT, krwiomocz, nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego, krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne. Rzadko: nadwrażliwość (obrzęk alergiczny i anafilaksja), krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe), krwioplucie, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł, łysienie, krwawienie w obrębie mięśni. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, krwotok śródmózgowy (odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych np. udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy), krwawienie wewnątrzbrzuszne, krwawienie w obrębie układu oddechowego, krwawienie z żylaków odbytu, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie zaotrzewnowe, wysypka skórna, rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń krwionośnych skóry, nefropatia związana z antykoagulantami, krwawienie w miejscu podania leku, dodatni wynik badania na krew utajoną, krwawienie urazowe. Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka. Często: niedokrwistość, krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe), krwawienie, krwiak, hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa), krwawienie z nosa, nudności, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł, zwiększenie aktywności GGTP, krwiomocz, wylew podskórny. Niezbyt często: małopłytkowość, nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja, świąd, krwotok śródmózgowy (odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych np. udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy), krwawienie wewnątrzbrzuszne, krwioplucie, krwawienie z żylaków odbytu, krwawienie z jamy ustnej, krwawe stolce, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności AlAT, wysypka skórna, łysienie, nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego, krwawienie w miejscu podania leku, dodatni wynik badania na krew utajoną, krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne, krwawienie urazowe. Rzadko: krwawienie w obrębie układu oddechowego, krwawienie zaotrzewnowe, krwawienie w obrębie mięśni. Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń krwionośnych skóry, nefropatia związana z antykoagulantami. Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów dorosłych. Często: niedokrwistość, małopłytkowość, krwawienie, krwiak, krwawienie z nosa, nudności, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie aktywności AlAT, wysypka skórna, krwiomocz, nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego, wylew podskórny. Niezbyt często: nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja, świąd, krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe), hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa), krwioplucie, krwawienie z żylaków odbytu, krwawe stolce, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, łysienie, krwawienie w obrębie mięśni, krwawienie w miejscu podania leku, dodatni wynik badania na krew utajoną, krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne, krwawienie urazowe. Rzadko: krwotok śródmózgowy (odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych np. udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy), krwawienie w obrębie układu oddechowego. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, krwawienie wewnątrzbrzuszne, krwawienie zaotrzewnowe, rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń krwionośnych skóry, nefropatia związana z antykoagulantami. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat. Bardzo często: krwawienie z nosa, nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego (obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy). Często: niedokrwistość, małopłytkowość, nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja (obejmuje reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość), świąd, krwawienie, krwiak, hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa), nudności, krwawe stolce, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności AlAT, wysypka skórna, łysienie, krwiomocz, wylew podskórny, krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, krwotok śródmózgowy (odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych np. udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy), krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe), krwawienie wewnątrzbrzuszne, krwioplucie, krwawienie w obrębie układu oddechowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z żylaków odbytu, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie zaotrzewnowe, zwiększenie aktywności GGTP, rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń krwionośnych skóry, krwawienie w obrębie mięśni, nefropatia związana z antykoagulantami, krwawienie w miejscu podania leku, dodatni wynik badania na krew utajoną, krwawienie urazowe. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach klinicznych fazy II/III, z udziałem 970 pacjentów. Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni. Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku. Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat był podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy. U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często), zwiększenie aktywności AspAT (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Pozostałe informacje

Apiksaban poprzez swój mechanizm działania wpływa na wyniki badań krzepnięcia (np. PT, INR i APTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność. Apiksaban nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.