Voriconazole Genoptim - baza leków

Wskazania

Lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: leczeniu inwazyjnej aspergilozy; leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii; leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei); leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Worykonazol należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane z lekami, których metabolizm w dużym stopniu zależy od CYP3A4 i dla których podwyższone stężenie w osoczu wiąże się z poważnymi i (lub) zagrażającymi życiu reakcjami: terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, lurazydon, chinidyna, iwabradyna, alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina), syrolimus, naloksegol, tolwaptan, finerenon i wenetoklaks (jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane na początku leczenia i podczas fazy dostosowywania dawki wenetoklaksu). Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane w przypadku leków, które indukują CYP3A4 i znacząco obniżają stężenie worykonazolu w osoczu: ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami np. fenobarbitalem i zielem dziurawca; jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce ≥400 mg raz na dobę (informacje o jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i niższych dawek efawirenzu znajdują się w punkcie "Środki Ostrożności"); jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce - 400 mg 2 razy na dobę lub większej (informacje o jednoczesnym stosowaniu z niższymi dawkami rytonawiru znajdują się w punkcie "Środki Ostrożności").

Dawkowanie

Dożylnie. Zaburzenia elektrolitowe, taki jak hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem. Zaleca się, aby lek był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./h przez 1-3 h. Nie należy podawać jako bolus. Leczenie. Dorośli i młodzież (w wieku od 12 do 14 lat i o mc. ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od mc.). Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w 1. dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 6 mg/kg mc. co 12 h lub doustnie: pacjenci o mc. 40 kg i większej - 400 mg co 12 h; pacjenci o mc. poniżej 40 kg - 200 mg co 12 h. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie 4 mg/kg mc. 2 razy/dobę lub doustnie: pacjenci o mc. 40 kg i większej - 200 mg 2 razy/dobę; pacjenci o mc. poniżej 40 kg - 100 mg 2 razy/dobę. Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. . Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem przekraczającego 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dostosowanie dawki. Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. 2 razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. 2 razy na dobę. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2 razy na dobę. U pacjentów o mc. poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg 2 razy na dobę (lub 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku od 12 do 14 lat o mc. <50 kg). Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 h, doustnie - niezalecane. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie - 8 mg/kg mc. 2 razy/dobę lub doustnie - 9 mg/kg mc. 2 razy/dobę (maksymalna dawka 350 mg 2 razy na dobę). Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia ok. 2-krotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Dostosowanie dawki. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane. Stosowanie profilaktyczne. Dorośli i dzieci. Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone. Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie. Dostosowanie dawki. Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania innych leków. Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. 2 razy na dobę. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 h, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ±24 ml/min. U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające wartości GGN). U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci poniżej 2 lat, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w obrębie populacji pediatrycznej są ograniczone. Sposób podania. Preparat wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Zaleca się, aby lek był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./h przez 1-3 h. Nie należy podawać jako bolus.

Skład

1 fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. 1 fiolka zawiera 88,74 mg sodu. 1 fiolka zawiera 2,400 mg hydroksypropylobetadeksu.

Działanie

Lek przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazuje in vitro silne działanie przeciwgrzybicze wobec Candida spp. (w tym oporne na flukonazol szczepy C. krusei, C. albicans i C. glabrata) oraz działa grzybobójczo na Aspergillus spp., Scedosporium spp. i Fusarium spp. Wykazano całkowitą lub częściową skuteczność kliniczną worykonazolu w zakażeniach wywołanych przez rodzaj Aspergillus (A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), rodzaj Candida (C. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis oraz niektóre szczepy C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii), a także wobec Scedosporium spp. (S. apiospermum, S. prolificans) oraz Fusarium spp. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Metabolizowany jest przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Np. uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większa ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większa ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Okres bezpiecznego przyjmowania substancji hydroksyprpylobetadeks przez ludzi jest ograniczony do 21 dni (250 mg/kg/dzień).

Interakcje

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z  astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, iwabradyną, chinidyną i terfenadyną (substraty CYP3A4) - zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z karbamazepiną i długo działającymi barbituranami np. fenobarbital, mefenobarbital (silne induktory CYP450) - zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z efawirenzem (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; induktor CYP450,  inhibitor i substrat CYP3A4) w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane. Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do wyjściowego dawkowania efawirenzu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z alkaloidami sporyszu np. ergotamina i dihydroergotamina (substraty CYP3A4) - worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do ergotyzmu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z lurazydonem lub naloksegolem (substraty CYP3A4), ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (ze 100 mg do 200 mg doustne BID u pacjentów o mc. <40 kg). Zaleca się ścisłe kontrolowanie pełnej morfologii krwi i monitorowanie działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z ryfampicyną (silny induktor CYP450). Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (≥400 mg BID) jest przeciwwskazane. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek (100 mg BID) rytonawiru (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z zielem dziurawca (induktor CYP450, induktor Pgp). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z tolwaptanem (substrat CYP3A), ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia stężenia tego leku w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (substrat CYP3A). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ChPL wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania; zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Jednoczesne stosowanie worykonazolu z flukonazolem (200 mg QD) (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) powoduje zwiększenie C_max worykonazolu o 57% i AUC o 79%. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które eliminowałyby to działanie. Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu, jeśli jest on stosowany sekwencyjnie po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450), chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg na 400 mg doustnie BID (od 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o mc. <40 kg). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem (induktor CYP2C9 i CYP2C19), pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Worykonazol prawdopodobnie będzie zwiększał stężenie glasdegibu (substrat CYP3A4) w osoczu, jak również ryzyko wydłużenia odstępu QTc - jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się częste monitorowanie EKG. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) - jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłą obserwację kliniczną. Ze względu na ryzyko wydłużenia czasu protrombinowego podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i warfaryny (substrat CYP2C9) lub innych kumaryn podawanych doustnie (w tym m.in.: fenprokumon, aconokumarol – substraty CYP2C9 i CYP3A4)) zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub przeprowadzanie innych odpowiednich badań krzepliwości krwi i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru (substrat CYP3A4) w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych - zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (m.in. midazolam, triazolam, alprazolam) i prowadzić do wydłużenia działania uspokajającego - zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu (substrat CYP3A4), ze względu na zwiększenie stężenia syrolimusu podczas łącznego podawania. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z ewerolimusem (substrat CYP3A4 i substrat P-gp), gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu. U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę (substrat CYP3A4), u których rozpoczyna się leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenie cyklosporyny musi być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów już leczonych takrolimusem (substrat CYP3A4) i rozpoczynających terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszyć do jednej trzeciej dawkę takrolimusu i uważnie monitorować jego stężenie. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiąże się z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie takrolimusu muszą być uważnie monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Worykonazol zwiększa stężenie oksykodonu i innych długo działających opioidów (substraty CYP3A4), np. hydrokodonu. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i oksykodonu lub innych długo działających opioidów, należy rozważyć zmniejszenie dawki opioidów. Może zaistnieć konieczność częstego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opioidów. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i metadonu (substrat CYP3A4) zaleca się częste monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QTc i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki metadonu. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i NLPZ (substraty CYP2C9) zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych i toksyczności, związanych ze stosowaniem NLPZ. Może być konieczne zmniejszenie dawki NLPZ. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19, substrat CYP2C19 i CYP3A4) nie zaleca się dostosowywania dawki worykonazolu. Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów przyjmujących już omeprazol w dawce ≥40 mg, zmniejszyć dawkę omeprazolu o połowę. Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19,  co może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i doustnych środków antykoncepcyjnych (substrat CYP3A4, inhibitor CYP2C19) zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się rozszerzone i częste monitorowanie pod kątem depresji oddechowej i innych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opioidów. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyna), należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid – substraty CYP2C9) i powodować hipoglikemię - zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi; należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów barwinka różyczkowego (np. winkrystyna i winblastyna – substraty CYP3A4) i prowadzić do neurotoksyczności - należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów barwinka różyczkowego. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir – substraty i inhibitory CYP3A4) oraz że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) braku skuteczności ich działania oraz konieczności dostosowania dawki. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy – NNRTI, np. delawirdyna, newirapina (substraty i inhibitory CYP3A4 lub induktory CYP450) oraz że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI; ustalenia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol sugerują, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) braku skuteczności ich działania oraz konieczności dostosowania dawki. Worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny (substrat CYP3A4) oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii) - podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną (induktor CYP450), pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnej utraty skuteczności worykonazolu (np. poprzez terapeutyczne monitorowanie leku); może być konieczne zwiększenie dawki worykonazolu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i finerenonu (substrat CYP3A4) jest przeciwwskazane, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie finerenonu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu z: cymetydyną, digoksyną, indynawirem, antybiotykami makrolidowymi (erytromycyna, azytromycyna), kwasem mykofenolowym, ranitydyną lub prednizolonem. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu.

Środki ostrożności

Nadwrażliwość. Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z nadwrażliwością na inne azole. Czas trwania terapii. Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 mies. Zaburzenia serowo-naczyniowe. Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekami, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie leków, które mogą być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem. Reakcje związane z infuzją dożylną. Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia. Hepatotoksyczność. Obserwowano częste przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii. Monitorowanie czynności wątroby. Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia worykonazolem oraz co najmniej raz w tygodniu w 1. miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane, częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie preparatem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne. Fototoksyczność. Worykonazol był związany z fototoksycznością, w tym z reakcjami takimi jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne i pseudoporfiria. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz stosowali środki ochronne, takie jak odzież chroniąca przed światłem słonecznym i preparaty z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia worykonazolem. Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC). SCC (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena) opisano u pacjentów, z których niektórzy zgłaszali wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Zawsze, gdy leczenie worykonazolem jest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu (patrz punkt „Długotrwałe leczenie”). Ciężkie niepożądane reakcje skórne. U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i, jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy. Odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy zgłaszano u pacjentów otrzymujących worykonazol. Przypadki niedoczynności nadnerczy zgłaszano u pacjentów otrzymujących azole bez lub w skojarzeniu z kortykosteroidami. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów, niedoczynność nadnerczy jest związana z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidu i supresji nadnerczy. Zespół Cushinga z następującą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej zgłaszano również u pacjentów otrzymujących worykonazol jednocześnie z kortykosteroidami. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Pacjentów należy informować, aby niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy. Długotrwałe leczenie. Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol. W odniesieniu do długotrwałego leczenia worykonazolem zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC) (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem. Działania niepożądane dotyczące wzroku. Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową. Działania niepożądane dotyczące czynności nerek. U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonzolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni lekami nefrotoksycznymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek. Monitorowanie czynności nerek. Pacjentów należy monitorować pod kątem rozwoju zaburzeń czynności nerek (ocena laboratoryjna ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy). Monitorowanie czynności trzustki. Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych - HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów w wieku <2 lat. Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku ≥2 lat. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450). W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem. Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 h, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę. Glasdegib (substrat CYP3A4). Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz nasilać ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się częste monitorowanie EKG. Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4). Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne. Ryfabutyna (silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi oraz działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem. Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg 2 razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu. Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych umożliwiających zalecenie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji. Metadon (substrat CYP3A4). Po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się stężenie metadonu. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane i objawy toksyczności związane z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenie odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Krótko działające opioidy (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Ponieważ T_0,5 alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem wydłuża się 4-krotnie, a jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje zwiększenie średniej wartości AUC_0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym wydłużenie okresu monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie działań niepożądanych związanych z opioidami. Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C_max oraz AUC_τ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogących wyeliminować taki efekt. Jeśli worykonazol jest stosowany po flukonazolu, zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu. Substancje pomocnicze. 1 fiolka zawiera 88,74 mg sodu, co odpowiada 4,44% maksymalnego dziennego spożycia sodu zalecanego przez WHO dla osoby dorosłej, wynoszącego 2 g. Maksymalna dzienna dawka tego leku odpowiada 26,62% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu. Lek jest uważany za preparat o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie uwzględnić u osób stosujących dietę o niskiej zawartości soli. Preparat zawiera hydroksypropylobetadeks - u dzieci w wieku <2 lat dolne działanie kłębuszkowe może chronić przed toksycznością nerek, ale może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklodekstryn we krwi; u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.

Ciąża i laktacja

Leku nie wolno stosować w ciąży, chyba że korzyści dla matki wyraźnie przeważają potencjalne ryzyko dla płodu. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia worykonazolem. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii preparatem. W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Działania niepożądane

Bardzo często: obrzęk obwodowy, ból głowy, upośledzenie widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto), zespół zaburzeń oddechowych (w tym duszność i duszność wysiłkowa), bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, wysypka, gorączka. Często: zapalenie zatok, rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena), agranulocytoza (w tym gorączka neutropeniczna i neutropenia), pancytopenia, małopłytkowość (w tym immunologiczna plamica małopłytkowa), leukopenia, niedokrwistość, hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia, depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania, drgawki, omdlenie, drżenie, parestezje, wzmożone napięcie mięśniowe (w tym sztywność karku i tężyczka), senność, zawroty głowy, krwotok do siatkówki, arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia, niedociśnienie, zapalenie żył, ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc, niestrawność, zaparcia, zapalenie warg, zapalenie dziąseł, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby (w tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność), złuszczające zapalenie skóry, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, łysienie, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne, ból pleców, ostra niewydolność nerek, krwiomocz, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej), osłabienie, dreszcze, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia, reakcja nadwrażliwości, niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy, obrzęk mózgu, encefalopatia (w tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna), zaburzenia pozapiramidowe (w tym akatyzja i parkinsonizm), neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku, choroby nerwu wzrokowego (w tym zapalenie nerwu wzrokowego), tarcza zastoinowa, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek, niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach, migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych, zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka, opuchnięty język, niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, zespół Stevensa-Johnsona, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka plamista, wysypka grudkowa, egzema, zapalenie stawów, zapalenie okostnej, martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek, reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi. Rzadko: rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, reakcja anafilaktyczna, nadczynność tarczycy, encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs, zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy, toksyczno-martwicze oddzielanie się naskórka, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa. Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty skórny, piegi, plamy soczewicowate.  Zaburzenia wzroku są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 min, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Zaburzenia widzenia mogą być związanej z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci. Ogólnie profil bezpieczeństwa w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów <2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy („compassionate use”), odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło, zaburzenia rytmu serca, zapalenie trzustki, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wysypkę i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego – nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.

Pozostałe informacje

Lek wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.