Bosutinib MSN - baza leków

Wskazania

Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży ≥6 lat z nowo rozpoznaną (NR) przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia (CML Ph+) w fazie przewlekłej (CP). Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży ≥6 lat z CML Ph+ w fazie CP, którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI), i u których imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uważane za właściwe sposoby leczenia. Leczenie dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej (CP), fazie akceleracji (AP) i fazie przełomu blastycznego (BP), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej i w przypadku których imatynib, nilotynib i dasatynib nie są właściwymi lekami.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli pacjenci z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP: zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę. Dorośli pacjenci z CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją: zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę. W badaniach klinicznych w przypadku obu wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Dzieci i młodzież z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP lub z CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją: zalecane dawkowanie bosutynibu u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną chorobą wynosi 300 mg/m² pc., podawane doustnie raz na dobę (pc. 0,55-<0,63 m²: 200 mg; pc. 0,63-<0,75 m²: 200 mg; pc. 0,75-<0,9 m²: 250 mg; pc. 0,9-<1,1 m²: 300 mg; pc. ≥1,1 m²: 400 mg*), a zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją (R/I) wynosi 400 mg/m² pc., podawane doustnie raz na dobę (0,55-<0,63 m²: 250 mg; pc. 0,63-<0,75 m²: 300 mg; pc. 0,75<0,9 m²: 350 mg; pc. 0,9-< 1,1 m²: 400 mg; pc. ≥1,1 m²: 500 mg*). * maksymalna dawka początkowa (odpowiadająca maksymalnej dawce początkowej we wskazaniu dla dorosłych). W przypadku pacjentów wymagających dostosowania dawki przy użyciu dawki 50 mg, zamiast tego leku, należy zastosować inny preparat zawierający bosutynib. Dostosowanie dawki. U dorosłych pacjentów z CML, którzy wykazują oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję, dawki można zwiększyć do 600 mg u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią na leczenie lub z objawami progresji choroby i przy braku jakichkolwiek działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. lub utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. U dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę jest dozwolone, jeśli w 3. mies. leczenia nie odnotowano u nich transkryptów BCR-ABL w ilości ≤10%, nie wystąpiły u nich działania niepożądane 3. lub 4. stopnia w momencie zwiększania dawki, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia. U dzieci i młodzieży o pc. <1,1 m² i z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po 3 mies. należy rozważyć stopniowe zwiększanie dawki o 50 mg, do maksymalnie 100 mg powyżej dawki zalecanej dostosowanej do pc. U dzieci i młodzieży o pc. ≥1,1 m² i z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po 3 mies. należy rozważyć stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg, podobnie jak w zaleceniach dla dorosłych. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi klinicznej i niemożności dalszego zwiększania dawki u dzieci i młodzieży leczenie zostanie przerwane. Maksymalna dawka u dzieci i młodzieży wynosi 600 mg raz na dobę w przypadku wcześniej leczonej CML oraz 500 mg raz na dobę w przypadku nowo rozpoznanej CML. Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać. Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie leku od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę. W określonych stanach klinicznych należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej raz na dobę przed jej zmniejszeniem. U pacjentów stosowano dawki <300 mg na dobę; jednak nie określono ich skuteczności. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. W przypadku >5 x GGN, należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤2,5 x GGN, po czym można wznowić stosowanie tego leku od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do danych wartości trwa >4 tyg., należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny >2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej <2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem. Biegunka. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.-4. wg NCI CTCAE, należy przerwać podawanie bosutynibu. Po przywróceniu stopnia ≤1. można wznowić stosowanie tego leku od dawki 400 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży dostosowanie dawki w przypadku toksyczności niehematologicznej można przeprowadzić w podobny sposób jak u dorosłych, jednak stopień zmniejszania dawki może być inny. U dzieci i młodzieży o pc. <1,1 m² należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowo o 50 mg, a następnie o dodatkowe 50 mg, jeżeli działanie niepożądane się utrzymuje, zgodnie z zaleceniami poniżej. U dzieci i młodzieży o pc. ≥1,1 m² dawkę należy zmniejszyć podobnie jak u dorosłych. Neutropenia i małopłytkowość u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. ANC <1,0 x 10⁹/L i (lub) płytki krwi <50 x 10⁹/L: wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia wartości ANC ≥1,0 x 10⁹/L i płytek krwi ≥50 x 10⁹/L. Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tyg., wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez >2 tyg., po powrocie liczby krwinek do prawidłowych wartości leczenie wznowić leczenie u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o pc. ≥1,1 m² od dawki zmniejszonej o 100 mg, a u dzieci i młodzieży o pc. <1,1 m² od dawki zmniejszonej o 50 mg. W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do prawidłowych wartości wznowić leczenie u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o pc. ≥1,1 m² od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg, a u dzieci i młodzieży o pc. <1,1 m² od dawki zmniejszonej o dodatkowe 50 mg. Dawki mniejsze od 300 mg na dobę były stosowane u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o pc. ≥1,1 m², jednak nie określono ich skuteczności. U dzieci i młodzieży stosowano dawki mniejsze niż 300 mg/m² pc., jednak nie określono ich skuteczności. Pominięcie dawki. Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 h, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów. Brak szczególnych zaleceń dotyczących dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczoną liczbę informacji dotyczących stosowania leku u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji AUC. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP. U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-50 mL/min, wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę podawane z posiłkiem. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 mL/min) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę podawana z posiłkiem. Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być rozważane, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją: zalecana dawka bosutynibu dla dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-50 mL/min) wynosi 400 mg na dobę; zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 mL/min) wynosi 300 mg na dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) i (lub) z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca lub z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelitnależy zachować szczególną ostrożność. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci i młodzieży w wieku <1 rż. z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP albo z CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją; brak danych. Informacje dotyczące dzieci i młodzieży w wieku <6 lat są zbyt ograniczone, nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Lek należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas posiłków. Tabletki powlekane należy połykać w całości; nie należy ich dzielić, kruszyć, łamać ani żuć.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 100 mg lub 500 mg bosutynibu.

Działanie

Inhibitor kinazy. Bosutynib wykazuje działanie inhibicyjne wobec nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która sprzyja powstawaniu przewlekłej białaczki szpikowej. Wyniki badań modelowych wskazują, że bosutynib wiąże się z domeną kinazy BCR-Abl. Bosutynib jest również inhibitorem kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck. Bosutynib wykazuje minimalne działanie inhibicyjne wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) oraz c-Kit. W badaniach in vitro bosutynib hamuje proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych ALL z chromosomem Ph+ oraz pobranych od pacjentów pierwotnych prymitywnych komórek CML. Zastosowanie bosutynibu powodowało inhibicję 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. Leczenie bosutynibem powodowało zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy i hamowało wzrost mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib. Bosutynib wykazuje również działanie inhibicyjne wobec receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms, EphA i B, kinaz z rodziny Trk, kinaz z rodziny Axl, kinaz z rodziny Tec, niektórych kinaz należących do rodziny ErbB, niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk, kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20 oraz 2 kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki bosutynibu (500 mg) podczas posiłku całkowita biodostępność wynosiła 34%. Wchłanianie przebiegało stosunkowo wolno, a t_max wynosiło 6 h. Po wielokrotnym doustnym podaniu bosutynibu w dawce 400 mg C_max bosutynibu w stanie stacjonarnym wynosiło 127 ng/mL (31%), C_trough 68 ng/mL (39%), a AUC 2370 ng x h/mL (34%); po wielokrotnym doustnym podaniu bosutynibu w dawce 500 mg C_max bosutynibu w stanie stacjonarnym wynosiło 171 ng/mL (38%), C_trough 91 ng/mL (42%), a AUC 3 150 ng x h/mL (38%). Rozpuszczalność bosutynibu w wodzie jest zależna od pH, a wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku. Wyniki badań in vitro oraz in vivo wskazują, że bosutynib (związek macierzysty) u ludzi jest w większości metabolizowany w wątrobie. Po dożylnym podaniu jednej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobnikom, średni T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosił 35,5 (24) h. W badaniu bilansu masy, w którym podawano doustnie bosutynib, stwierdzano wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki w ciągu 9 dni; główną drogą wydalania była eliminacja z kałem (91,3% dawki), zaś 3,29% dawki stwierdzono w moczu. W ciągu 96 h stwierdzono eliminację 75% dawki. Wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu w moczu było małe i wynosiło ok. 1% dawki, zarówno u zdrowych osobników, jak i mających złośliwe guzy lite w stadium zaawansowanym.

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (w tym m.in. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy) lub inhibitorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. flukonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Podczas badania 24 zdrowych osobników, którym jednocześnie podano na czczo 5 dobowych dawek 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) z jedną dawką 100 mg bosutynibu, wykazano, że ketokonazol powoduje 5,2-krotne zwiększenie wartości C_max bosutynibu oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu. Podczas badania 20 zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano po posiłku jedną dawkę 125 mg aprepitantu (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) z jedną dawką 500 mg bosutynibu, wykazano, że aprepitant powoduje 1,5-krotne zwiększenie wartości C_max bosutynibu oraz 2,0-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A (w tym m.in. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) lub induktorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. Z powodu dużego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib występującego podczas jednoczesnego podawania bosutynibu z ryfampicyną mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu podawanego w skojarzeniu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji. W przypadku jednoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. Po jednoczesnym podawaniu jednej dawki bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny 24 zdrowym osobnikom po posiłku, ekspozycja na bosutynib (C_max i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko 500 mg bosutynibu. W przypadku jednoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających leków zobojętniających kwas solny w żołądku zamiast inhibitorów pompy protonowej i w miarę możliwości, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i leków zobojętniających kwas solny w żołądku (np. bosutynib przyjmować rano, a leki zobojętniające - wieczorem). W warunkach in vitro bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie. Po jednoczesnym podawaniu doustnie jednej dawki bosutynibu (400 mg) z wieloma dawkami lanzoprazolu (60 mg) 24 zdrowym osobnikom będącym na czczo wartości C_max i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko bosutynibu (400 mg). Podczas badania 27 zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano po posiłku jedną dawkę 500 mg bosutynibu z jedną dawką 150 mg eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu (substrat P-gp), wykazano, że bosutynib nie powodował zwiększenia wartości C_max ani AUC dabigatranu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu. Wyniki tego badania wskazują, że bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu leków będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu leków będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT) OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych (OCT) OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach, ale może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne leki mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna.

Środki ostrożności

Zaburzenia czynności wątroby. Leczenie bosutynibem u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży jest związane z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT). Zwiększona aktywność aminotransferaz zwykle występowała na wczesnym etapie leczenia (u >80% pacjentów, u których nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia, do pierwszego takiego zdarzenia doszło w ciągu pierwszych 3 mies.). U pacjentów otrzymujących bosutynib należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia i raz w miesiącu w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu (biorąc pod uwagę zmniejszenie dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego) i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Zwiększona aktywność aminotransferaz, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny, może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby; takich pacjentów należy poddać odpowiedniemu leczeniu. Leczenie bosutynibem u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów, dlatego w przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy stosować ten lek z zachowaniem ostrożności i wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i wymioty, należy zastosować standardowe leczenie, w tym podanie leku przeciwbiegunkowego lub przeciwwymiotnego i (lub) uzupełnienie płynów. Dodatkowo, w przypadku biegunki i wymiotów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Lek przeciwwymiotny, domperidon, może powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać arytmie typu „torsades de pointes”, należy unikać skojarzonego podawania z domperidonem. Należy go użyć wyłącznie w sytuacji, gdy inne leki są nieskuteczne. W takich sytuacjach wymagana jest indywidualna ocena korzyści i ryzyka dla każdego przypadku, a pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia wydłużenia QTc. Leczenie bosutynibem u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży jest związane z ryzykiem mielosupresji definiowanej jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Należy co tydzień wykonywać pełną morfologię krwi w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresję należy (można) leczyć przez tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i (lub) przerwanie leczenia bosutynibem. Leczenie bosutynibem u dorosłych pacjentów może wiązać się z zatrzymaniem płynów w organizmie, w tym wysiękiem osierdziowym, wysiękiem opłucnowym, obrzękiem płuc i (lub) obrzękami obwodowymi. Leczenie bosutynibem u dzieci i młodzieży może wiązać się z wysiękiem osierdziowym o niskim nasileniu oraz obrzękami obwodowymi. Pacjenci powinni być monitorowani i objęci standardowym leczeniem. Dodatkowo, w przypadku zatrzymania płynów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki, należy zachować szczególną ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Przyjmowanie bosutynibu może być przyczyną predyspozycji pacjentów do zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych. Lek może powodować działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy, w tym niewydolność serca i zdarzenia niedokrwienne serca. Zdarzenia związane z niewydolnością serca występowały częściej u pacjentów wcześniej leczonych niż u pacjentów z nowo rozpoznaną CML oraz częściej u pacjentów w podeszłym wieku lub z czynnikami ryzyka, w tym z niewydolnością serca w wywiadzie. Zdarzenia niedokrwienne serca zgłaszano zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i u pacjentów z nowo rozpoznaną CML, i występowały one częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby wieńcowej, w tym cukrzycą w wywiadzie, wskaźnikiem mc. >30, nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami naczyniowymi. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na niewydolność serca i niedokrwienie serca oraz poddać leczeniu według wskazań klinicznych. Toksyczność sercowo-naczyniową można też opanować poprzez zastosowanie przerw w leczeniu, zmniejszenie dawki i (lub) całkowite odstawienie leku. W automatycznym odczycie EKG stwierdzono wydłużenie QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu. Należy zachować ostrożność podczas podawania bosutynibu pacjentom, u których występowało wydłużenie QTc lub tym, którzy są do tego predysponowani, pacjentom z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, dusznicą bolesną niestabilną lub istotną klinicznie bradykardią, lub pacjentom przyjmującym leki mogące wydłużać QTc (np. leki przeciwarytmiczne i inne substancje mogące wydłużać QTc). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie. Zalecane jest monitorowanie wpływu na odstęp QTc i wykonywanie wyjściowego elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem, oraz w przypadkach wskazanych klinicznie. Przed podaniem bosutynibu, należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie terapii. Leczenie bosutynibem może spowodować istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży z CML. Obserwowano zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości wskaźnika szybkości przesączania kłębuszkowego (eGFR). Istotna jest ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i staranne monitorowanie jej podczas leczenia bosutynibem, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub zagrożonych zaburzeniami czynności nerek, co obejmuje jednoczesne przyjmowanie potencjalnie leków nefrotoksycznych, takich jak diuretyki, ACE, antagoniści receptora angiotensyny i NLPZ. W badaniu obejmującym pacjentów z zaburzeniem czynności nerek ekspozycja na bosutynib wzrastała u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. Wykazano, że u Azjatów występował mniejszy klirens, co skutkowało większą ekspozycją; pacjentów tych należy ściśle monitorować w kierunku działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki. Bosutynib może wywołać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Bosutynib należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiła ciężka reakcja skórna. Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii bosutynibem skorygować istotne klinicznie odwodnienie i wyleczyć duże stężenie kwasu moczowego. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania w kierunku zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia bosutynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku objawów aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. Należy unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania UV lub minimalizować je ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z leczeniem bosutynibem. Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali takie środki, jak odzież ochronna i filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu i inhibitorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie leku bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu i induktorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego oraz innych pokarmów hamujących CYP3A.

Ciąża i laktacja

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Bosutynibu nie zaleca się stosować w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania bosutynibu w okresie ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę w trakcie leczenia bosutynibem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy bosutynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badanie z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie bosutynibu [14C] u samic szczurów wykazało przenikanie radioaktywności pochodzącej od bosutynibu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia bosutynibem oraz przez co najmniej 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki i unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania bosutynibu. Dodatkowo, należy poinstruować pacjentki, że wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez uniemożliwienie całkowitego wchłonięcia. Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że bosutynib może potencjalnie zaburzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi. Mężczyznom leczonym bosutynibem zaleca się konserwację nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności w wyniku leczenia bosutynibem.

Działania niepożądane

Bardzo często: zapalenie nosogardzieli, zakażenie dróg oddechowych (obejmuje: zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych), małopłytkowość (obejmuje: zmniejszenie liczby płytek krwi, małopłytkowość), niedokrwistość (obejmuje: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych), neutropenia (obejmuje: neutropenię, zmniejszenie liczby neutrofili), zmniejszone łaknienie, zawroty głowy, ból głowy, kaszel, duszność, płyn w jamie opłucnej, biegunka, nudności, ból brzucha (obejmuje: uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, bolesność uciskową brzucha, ból żołądka i jelit), wymioty, wysypka (obejmuje: wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę ze świądem), bóle stawów, bóle pleców, zmęczenie (obejmuje: astenię, zmęczenie, złe samopoczucie), gorączka, obrzęk (obejmuje: obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęki obwodowe, obrzęk okołooczodołowy, opuchliznę okołooczodołową, opuchliznę obwodową, opuchliznę, opuchliznę powiek), zwiększona aktywność AlAT (obejmuje: nieprawidłową aktywność AlAT, zwiększoną aktywność AlAT), zwiększona aktywność AspAT, zwiększona aktywność lipazy (obejmuje: hiperlipazemię, zwiększoną aktywność lipazy), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Często: grypa (obejmuje: grypę H1N1, grypę), zapalenie płuc (obejmuje: atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, martwicze zapalenie płuc, paciorkowcowe zapalenie płuc), zapalenie oskrzeli, leukopenia (obejmuje: leukopenię, zmniejszenie liczby krwinek białych), nadwrażliwość na lek, hipofosfatemia (obejmuje: zmniejszenie stężenia fosforu we krwi, hipofosfatemię), odwodnienie, hiperkaliemia (obejmuje: zwiększenie stężenia potasu we krwi, hiperkaliemię), zaburzenia smaku, szumy uszne pochodzenia błędnikowego, płyn w jamie osierdzia, niewydolność serca (obejmuje: niewydolność serca, ostrą niewydolność serca, przewlekłą niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, zespół sercowo-nerkowy, zmniejszoną frakcję wyrzutową, niewydolność lewokomorową), niedokrwienie serca (obejmuje: ostry zespół wieńcowy, ostry zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, niestabilną dławicę piersiową, miażdżycę tętnicy wieńcowej, chorobę wieńcową, niedrożność tętnicy wieńcowej, zwężenie tętnicy wieńcowej, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zwiększenie stężenia troponiny), nadciśnienie tętnicze (obejmuje: podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego, nadciśnienie samoistne, nadciśnienie tętnicze, przełom nadciśnieniowy), nadciśnienie płucne (obejmuje: tętnicze nadciśnienie płucne, podwyższone tętnicze ciśnienie płucne, nadciśnienie płucne), zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego (obejmuje: krwawienie z odbytu, krwawienie z żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z jelit, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego), ostre zapalenie trzustki (obejmuje: zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki), nieprawidłowa czynność wątroby (obejmuje: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłową czynność wątroby, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, podwyższone wartości parametrów czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz), objawy hepatotoksyczności (obejmuje: zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, hepatotoksyczność, zaburzenia czynności wątroby), świąd, trądzik, pokrzywka, nadwrażliwość na światło (obejmuje: nadwrażliwość na światło, polimorficzną osutkę świetlną), bóle mięśni, ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, ból w klatce piersiowej (obejmuje: dyskomfort w klatce piersiowej, ból w klatce piersiowej), ból, zwiększona aktywność amylazy (obejmuje: zwiększoną aktywność amylazy, hiperamylazemię),  zwiększona aktywność fosokinazy kreatynowej we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (obejmuje zwiększone stężenie bilirubiny związanej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny niezwiązanej, hiperbilirubinemię), zwiększona aktywność GGTP, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (obejmuje: wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, zespół wydłużonego QT). Niezbyt często: zespół rozpadu guza, gorączka neutropeniczna, granulocytopenia, wstrząs anafilaktyczny, zapalenie osierdzia, niewydolność oddechowa, ostry obrzęk płuc (obejmuje: ostry obrzęk płuc, obrzęk płuc), uszkodzenie wątroby (obejmuje: polekowe uszkodzenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, uszkodzenie wątroby), osutki polekowe, złuszczająca się wysypka, rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka. Dzieci i młodzież. W wieloośrodkowym, międzynarodowym, jednoramiennym, otwartym badaniu BCHILD fazy I/II łącznie 55 dzieci i młodzieży w wieku ≥1 roku otrzymało co najmniej 1 dawkę bosutynibu. Mediana czasu leczenia wynosiła 13,5 mies. (zakres: od 0,2 do 60,9 mies.). U pacjentów tych występowała nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP, albo CML Ph+ w fazie CP i w fazie AP z opornością lub nietolerancją. U 54 (98,2%) dzieci i młodzieży zgłoszono co najmniej 1 działanie niepożądane o dowolnym stopniu toksyczności. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (82%), ból brzucha (65%), wymioty (56%), nudności (51%), wysypka (36%), zmęczenie (35%), małopłytkowość (35%), ból głowy (33%), gorączka (33%), zwiększenie aktywności AlAT (29%) i zmniejszenie apetytu (24%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były: małopłytkowość (18%), zwiększenie aktywności AlAT (15%) i biegunka (13%).

Pozostałe informacje

Bosutynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, jeśli u pacjenta przyjmującego bosutynib występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne działania niepożądane mogące mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powinien on powstrzymać się od wykonywania tych czynności, do czasu ustąpienia działań niepożądanych.