Irinotecan Eugia - baza leków

Wskazania

Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w leczeniu zaawansowanego stadium choroby; w monoterapii u pacjentów, u których leczenie ustalonym schematem z 5-fluorouracylem zakończyło się niepowodzeniem. W skojarzeniu z cetuksymabem do leczenia pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, z ekspresją receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), bez mutacji genu KRAS, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia raka z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu. W skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W skojarzeniu z kapecytabiną oraz bewacyzumabem lub bez niego w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na irynotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit. Stężenie bilirubiny ponad 3 razy większe niż GGN. Ciężka niewydolność szpiku kostnego. Stan czynnościowy pacjenta wg klasyfikacji WHO >2. Jednoczesne stosowanie produktów zawierających ziele dziurawca. Karmienie piersią. Dodatkowe przeciwwskazania do stosowania cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny znajdują się w ChPL tych leków.

Dawkowanie

Dożylnie. Dorośli. W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych): zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² pc. w infuzji dożylnej trwającej 30-90 min co 3 tyg. Leczenie skojarzone (u pacjentów wcześniej nieleczonych): bezpieczeństwo stosowania i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) oceniano w następującym schemacie leczenia: irynotekan z 5FU/FA w schemacie co 2 tyg. Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m² pc. raz na 2 tyg. w infuzji dożylnej trwającej 30-90 min, po której podaje się w infuzji kwas folinowy oraz 5-fluorouracyl. Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego cetuksymabu znajdują się w jego ChPL. Zazwyczaj stosuje się tę samą dawkę irynotekanu, co w ostatnich cyklach wcześniejszego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż po upływie 1 h od zakończenia infuzji cetuksymabu. Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego bewacyzumabu znajdują się w jego ChPL. Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanej kapecytabiny znajdują w jej ChPL. Dostosowanie dawkowania: irynotekan należy podawać po odpowiednim zmniejszeniu nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0. lub 1. wg skali toksyczności NCI-CTC oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem. Na początku kolejnego kursu leczenia dawkę irynotekanu i, jeśli to wskazane, 5FU należy zmniejszyć, zależnie od najcięższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tyg. w celu ustąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Następujące działania niepożądane wymagają zmniejszenia o 15 do 20% dawki irynotekanu i (lub) 5FU: toksyczność hematologiczna (neutropenia stopień 4., gorączka neutropeniczna (neutropenia stopień 3.-4. i gorączka stopień 2.-4.), trombocytopenia i leukopenia (stopień 4)); toksyczność niehematologiczna (stopień 3.-4.). Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem, zawartych w ChPL dla tego leku. Jeśli leczenie skojarzone z kapecytabiną stosowane jest u pacjentów w wieku ≥65 lat, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² pc., podawanej 2 razy na dobę, zgodnie z danymi zawartymi w ChPL tego leku. Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki w leczeniu skojarzonym, zamieszczonymi w ChPL kapecytabiny. Czas trwania leczenia: leczenie irynotekanem należy kontynuować aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby lub nietolerowanego nasilenia działań toksycznych. Szczególne grupy pacjentów. Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych z udziałem osób w podeszłym wieku. Częstość zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku jest większa, dlatego należy ostrożnie ustalać dla nich dawkę produktu leczniczego i poddawać szczególnie uważnej kontroli. Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (brak badań).  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. W monoterapii: u pacjentów w stanie czynnościowym ≤2 parametrem określającym dawkę początkową irynotekanu powinno być stężenie bilirubiny we krwi (do 3 x >GGN). U takich pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym >50% klirens irynotekanu jest zmniejszony, a w związku z tym ryzyko toksyczności hematologicznej jest zwiększone. Z tego względu u tych pacjentów należy co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny do 1,5 x >GGN zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² pc. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 x >GGN zalecane dawkowanie irynotekanu wynosi 200 mg/m² pc. Pacjenci ze stężeniem bilirubiny przekraczającym 3 x GGN nie powinni być leczeni irynotekanem. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność irynotekanu u dzieci nie zostały jeszcze ustalone (brak danych). Sposób podania. Lek w postaci roztworu do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej.

Skład

1 ml konc. do sporz. roztworu do inf. zawiera 20 mg chlorowodorku trójwodnego irynotekanu, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. 1 fiolka 2 ml zawiera 40 mg chlorowodorku trójwodnego irynotekanu (40 mg/2 ml). 1 fiolka 5 ml zawiera 100 mg chlorowodorku trójwodnego irynotekanu (100 mg/5 ml). 1 fiolka 15 ml zawiera 300 mg chlorowodorku trójwodnego irynotekanu (300 mg/15 ml). 1 fiolka 25 ml zawiera 500 mg chlorowodorku trójwodnego irynotekanu (500 mg/25 ml). Koncentrat zawiera sorbitol.

Działanie

Lek przeciwnowotworowy, wybiórczo hamujący aktywność topoizomerazy I DNA. Półsyntetyczna pochodna kamptotecyny. W większości tkanek irynotekan jest
metabolizowany przez karboksyesterazę do SN-38, który w porównaniu z irynotekanem wykazuje większą aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz większą cytotoksyczność w stosunku do linii komórek nowotworowych mysich i ludzkich. Hamowanie aktywności topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje uszkodzenia pojedynczej nici DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA i odpowiadają za działanie cytotoksyczne. Działanie cytotoksyczne zależało od czasu i było wybiórcze wobec fazy S. W warunkach in vitro irynotekan i SN-38 nie były rozpoznawane w istotnym stopniu przez glikoproteinę P MDR i wykazywały działanie cytotoksyczne na linie komórkowe oporne na doksorubicynę i winblastynę. Ponadto irynotekan wykazuje in vivo szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej w modelach doświadczalnych guzów u myszy (gruczolakorak przewodu trzustkowego P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) oraz ksenotransplantach ludzkich (gruczolakorak jelita grubego Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny w nowotworach wykazujących ekspresję glikoproteiny P MDR (białaczka P388 oporna na winkrystynę i doksorubicynę). Oprócz aktywności przeciwnowotworowej, najbardziej istotnym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinesterazy. Pod koniec infuzji w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. średnie C_max irynotekanu i SN-38 w osoczu wynosiły odpowiednio 7,7 μg/mL i 56 ng/mL, a średnia AUC - odpowiednio 34 μg h/mL i 451 ng h/mL. W przypadku SN-38 na ogół obserwuje się dużą międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych. W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio ok. 65% i 95%. Badania rozkładu masy i badania metabolizmu z użyciem irynotekanu znakowanego 14C wykazały, że ponad 50% podanej dożylnie dawki wydalane jest w postaci niezmienionej, z czego 33% z kałem głównie przez żółć, a 22% w moczu. W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów, u których stosowano 30-min. wlew dożylny 100-750 mg/m² co 3 tyg., irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji. Średni klirens osocza wynosił 15 L/h/m². Średni T_0,5 w osoczu pierwszej fazy modelu trójfazowego wynosił 12 min, drugiej fazy 2,5 h, a T_0,5 fazy końcowej 14,2 h. SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji ze średnim T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 13,8 h. Klirens irynotekanu jest zmniejszony o ok. 40% u pacjentów z bilirubinemią 1,5-3 razy x GGN. U tych pacjentów dawka 200 mg/m² pc. irynotekanu prowadzi do ekspozycji na lek w osoczu porównywalnej z obserwowaną przy 350 mg/m² pc. u pacjentów z nowotworem i prawidłowymi parametrami wątroby.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane. Ziele dziurawca: zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu. W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano jednocześnie irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. oraz ziele dziurawca (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, obserwowano zmniejszenie o 42% stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. Dlatego nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z preparatami dziurawca. Żywe atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): ryzyko uogólnionej reakcji na szczepionki, potencjalnie śmiertelnej. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem i przez 6 mies. po przerwaniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona. Jednoczesne stosowanie niezalecane. Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu, dlatego należy tego unikać. Leki silnie indukujące CYP3A4 i (lub) UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid): ryzyko zmniejszonej ekspozycji na irynotekan, glukuronid SN-38 i SN-38 oraz zmniejszone działanie farmakodynamiczne. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie leków przeciwdrgawkowych indukujących CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, glukuronid SN-38 i SN-38 oraz do zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Działanie takich leków przeciwdrgawkowych było odzwierciedlone w zmniejszeniu AUC SN-38 i SN-38G o ≥50%. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w zmniejszaniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity. Dodatkowo z fenytoiną: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez leki cytotoksyczne. Silne inhibitory CYP3A4: (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): w badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC APC o 87% i zwiększenie AUC SN-38 o 109% w porównaniu monoterapią irynotekanem. Inhibitory UGT1A1: (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu; należy wziąć to pod uwagę, jeśli nieuniknione jest takie stosowanie. Inne inhibitory CYP3A4: (np. kryzotynib, idelalizyb): ryzyko nasilenia toksyczności irynotekanu z powodu zmniejszenia metabolizmu irynotekanu w wyniku jednoczesnego stosowania kryzotynibu lub idelalizybu. Zalecana ostrożność. Antagoniści witaminy K: zwiększone ryzyko krwotoków i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku stosowania antagonistów witaminy K, wymagana jest zwiększona częstotliwość monitorowania INR. Jednoczesne stosowanie do rozważenia. Leki immunosupresyjne: (np. cyklosporyna, takrolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: nie można wykluczyć interakcji irynotekanu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowomięśniowe. Irynotekan wykazuje aktywność antycholinoesterazy; leki o takich właściwościach mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej, wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie. Inne połączenia. Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie skojarzonym nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu. Wyniki badania dotyczącego interakcji lekowych wykazały brak znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne. Nie ma dowodów na to, że cetuksymab ma wpływ na profil bezpieczeństwa stosowania irynotekanu lub odwrotnie. Działania niepożądane irynotekanu, np. mielosupresja, mogą być nasilane przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych.

Środki ostrożności

Stosowanie irynotekanu należy ograniczyć do oddziałów wyspecjalizowanych w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej. Lek powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza z odpowiednimi kwalifikacjami do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, irynotekan należy przepisywać wyłącznie w następujących przypadkach, po dokonaniu oceny spodziewanych korzyści wobec możliwego ryzyka: dla pacjentów obarczonych ryzykiem, zwłaszcza znajdujących się w stanie czynnościowym w stopniu 2. wg klasyfikacji WHO; w rzadkich przypadkach, gdy pacjenci nie są w stanie stosować się do zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z piciem dużych ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki). W takich przypadkach zaleca się umieszczenie pacjentów w szpitalu i objęcie ścisłą obserwacją. Irynotekan w monoterapii jest zwykle stosowany w schemacie dawkowania raz na 3 tyg. Jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią, można rozważyć schemat podawania raz na tydzień. Pacjentów należy poinformować o ryzyku opóźnionej biegunki, występującej po upływie >24 h od podania irynotekanu lub w dowolnym czasie przed kolejnym cyklem leczenia. W przypadku monoterapii pierwszy płynny stolec występował średnio (mediana) 5. dnia po wlewie irynotekanu. Pacjenci powinni szybko poinformować lekarza prowadzącego o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów po wcześniejszej radioterapii okolic brzucha lub miednicy, pacjentów ze zwiększoną leukocytozą przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów w stanie czynnościowym ≥2 wg klasyfikacji WHO oraz u kobiet. Nieleczona odpowiednio biegunka może zagrażać życiu pacjenta, zwłaszcza w przypadku występującej jednocześnie neutropenii. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających elektrolity oraz natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leki przeciwbiegunkowe przepisywane są przez oddział szpitalny, w którym podaje się pacjentowi irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki móc natychmiast rozpocząć jej leczenie. W razie wystąpienia biegunki pacjent musi również poinformować o tym lekarza lub oddział szpitalny, w którym podano irynotekan. Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg co 2 h). Leczenie to należy kontynuować przez 12 h po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. Ze względu na ryzyko porażennej niedrożności jelit loperamidu nie wolno w żadnym wypadku podawać w takich dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 h. Jeśli oprócz biegunki u pacjenta występuje również ciężka neutropenia (liczba neutrofilów <500/mm³), poza leczeniem przeciwbiegunkowym należy podawać zapobiegawczo antybiotyk o szerokim zakresie działania. Oprócz stosowania antybiotyku leczenie biegunki powinno się odbywać w warunkach szpitalnych w następujących przypadkach: biegunka przebiega z gorączką; biegunka ma ciężki przebieg (konieczne jest dożylne nawodnienie pacjenta); biegunka utrzymuje się >48 h po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia loperamidem w dużych dawkach. Loperamidu nie należy stosować zapobiegawczo, nawet u pacjentów, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich cykli leczenia. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, w kolejnych cyklach leczenia zaleca się zmniejszenie dawki. Hematologia. W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. wg NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy/jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dL, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dL. Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe pełne badanie krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku neutropenii i znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temp. >38st.C i liczba neutrofilów ≤1000 komórek/mm³) należy natychmiast leczyć w warunkach szpitalnych, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia. U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażenia i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologiczne krwi. Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem terapii należy wykonać badanie czynności wątroby. Ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu, a tym samym zwiększenie ryzyka hematotoksyczności w tej populacji, należy prowadzić cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi u pacjentów ze stężeniem bilirubiny 1,5-3 x GGN. Dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny >3 x GGN. Ponieważ często zgłaszano nudności i wymioty, przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zapobiegawcze podanie leku przeciwwymiotnego. Pacjenci, u których wystąpią wymioty i opóźniona biegunka powinni być natychmiast hospitalizowani w celu leczenia. W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz różne inne objawy, takie jak pocenie się, kurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (250 µg podskórnie), jeśli nie ma ku temu przeciwwskazań. Objawy te można zaobserwować podczas lub wkrótce po wlewie irynotekanu, uważa się, że są one związane z aktywnością antycholinoesterazową macierzystego związku irynotekanu i oczekuje się, że będą występować częściej po większych dawkach irynotekanu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny z kolejnymi dawkami irynotekanu. Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Choroba ta może zakończyć się zgonem pacjenta. Do ewentualnych czynników ryzyka należą: stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia i stosowanie czynników stymulujących wzrost kolonii. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować przed i w trakcie leczenia irynotekanem, czy nie występują u nich objawy oddechowe. Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia leku zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu. Ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza czynności wątroby), należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki irynotekanu. Pacjentów z niedrożnością jelit nie wolno leczyć irynotekanem przed ustąpieniem niedrożności. Zaburzenia czynności nerek. Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność  podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali wysoką dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia >25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tyg. przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem) - u tych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki. Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka powinni być ściśle monitorowani i należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka. Rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub sepsą. Antykoncepcja. Ze względu na możliwość genotoksyczności pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 mies. po podaniu ostatniej dawki irynotekanu. Ze względu na możliwość wystąpienia genotoksyczności należy doradzić pacjentom płci męskiej mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 mies. po podaniu ostatniej dawki irynotekanu. Karmienie piersią. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia irynotekanem. Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnym inhibitorem (np. ketokonazolem) lub induktorem (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, apalutamidem) CYP3A4 może zmienić metabolizm irynotekanu i należy tego unikać. Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1. Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1, tacy jak pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu. Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość sorbitolu, pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie podawać tego leku, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Niemowlęta i małe dzieci (w wieku <2 lat) mogą jeszcze nie zostać zdiagnozowane z HFI. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą mieć działanie zagrażające życiu u osób z HFI i nie powinny być podawane w tej populacji, chyba że istnieje przeważająca potrzeba kliniczna i nie ma dostępnych alternatyw. Przed podaniem tego leku od każdego pacjenta należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów HFI. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

Ciąża i laktacja

Dane dotyczące stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży są ograniczone. Wykazano, że irynotekan ma działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt. Nie należy stosować irynotekanu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem do momentu wykluczenia ciąży. Należy unikać ciąży, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan. Dostępne dane są ograniczone, ale sugerują, że irynotekan i jego metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią w okresie leczenia irynotekanem. Ze względu na możliwość występowania genotoksyczności pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 mies. po podaniu ostatniej dawki irynotekanu. Ze względu na możliwość występowania genotoksyczności należy doradzić pacjentom płci męskiej mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 mies. po podaniu ostatniej dawki irynotekanu. U zwierząt wykazano niekorzystny wpływ irynotekanu na płodność potomstwa. Przed rozpoczęciem przyjmowania irynotekanu można rozważyć udzielenie pacjentom porady w zakresie zachowania gamet.

Działania niepożądane

Monoterapia. Bardzo często: neutropenia, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, zespół cholinergiczny, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, łysienie (odwracalne), zapalenie błony śluzowej, gorączka, astenia. Często: zakażenie, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, zaparcia, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT), zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej. Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, w których irynotekan był podawany w schemacie tygodniowym: ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększona aktywność GGTP, wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic dolnych kończyn, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć). Po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość nieznana: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy (jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie, Clostridium difficile), posocznica, zakażenia grzybicze (np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, aspergiloza oskrzelowo-płucna, drożdżak układowy), zakażenia wirusowe (np. półpasiec, grypa, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, zapalenie okrężnicy wywołane przez wirus cytomegalii), obwodowa małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi, odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów), hipowolemia, reakcje nadwrażliwości, reakcje anafilaktyczne, przemijające zaburzenia mowy (w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu), parestezje, mimowolne skurcze mięśni, nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji), zapaść krążeniowa*, śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc (występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność), duszność, czkawka, niedrożność jelit (zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego), okrężnica olbrzymia, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego (w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem), zapalenie kątnicy, niedokrwienne zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zwiększona aktywność enzymów trzustki (przebiegająca z objawami i bez objawów), perforacja jelit, stłuszczeniowe zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, reakcje skórne, skurcze, zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek (u pacjentów zakażonych i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny w przewodzie pokarmowym*), niewydolność nerek*, reakcje w miejscu wlewu, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, hipokaliemia, hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (tj. AspAT i AlAT), w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby były bardzo rzadko zgłaszane. *u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub sepsą, obserwowano rzadkie przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia.

Pozostałe informacje

Lek wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w ciągu 24 h od podania irynotekanu oraz doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w razie wystąpienia tych objawów.