Codaxor - baza leków

Wskazania

Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych w przebiegu miażdżycy u osób dorosłych, którzy przyjmują zarówno klopidogrel, jak i kwas acetylosalicylowy. Kontynuacja dotychczasowego leczenia: ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PCI); ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) u pacjentów poddanych zabiegowi PCI (w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent) lub leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego i (lub) fibrynolitycznego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy. Z uwagi na zawartość kwasu acetylosalicylowego, lek przeciwwskazany jest również w następujących przypadkach: Nadwrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz występowanie astmy, zapalenia błony śluzowej nosa i polipów nosa. U pacjentów z występującą wcześniej mastocytozą, u których stosowanie kwasu acetylosalicylowego może wywoływać ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs krążeniowy z uderzeniami gorąca, niedociśnieniem tętniczym, tachykardią i wymiotami). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr <30 ml/min). III trymestr ciąży.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli i osoby w podeszłym wieku: lek należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg+75 mg na dobę. Preparat złożony o ustalonej dawce, stosuje się po rozpoczęciu leczenia przy użyciu podawanego oddzielnie klopidogrelu i ASA i zastępuje poszczególne preparaty klopidogrelu i ASA. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): nie określono jednoznacznie optymalnego czasu trwania leczenia. Dane pochodzące z badań klinicznych potwierdzają zasadność stosowania do 12 mies., a najkorzystniejsze działanie obserwowano po 3 mies. W przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego Codaxor, podawanie jednego z produktów leczniczych o działaniu przeciwpłytkowym może być korzystne dla pacjentów. U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: w przypadku pacjentów leczonych farmakologicznie leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tyg. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tyg. w tej populacji pacjentów. W przypadku zaprzestania stosowania preparatu, podawanie jednego z leków o działaniu przeciwpłytkowym może być korzystne dla pacjentów. Kiedy przewidziany jest zabieg PCI, leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować do 12 miesięcy. Pominięcie dawki: przed upływem 12 h od przewidzianego czasu przyjęcia dawki: pacjent powinien niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem; po upływie 12 h: pacjent powinien przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) nie są zalecane do stosowania w tej populacji. Klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) u tych pacjentów. Klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone, z tego względu należy zachować ostrożność stosując klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) u tych pacjentów. Sposób podania. Lek można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) i 75 mg kwasy acetylosalicylowego. Preparat zawiera laktozę i olej rycynowy uwodorniony.

Działanie

Lek przeciwzakrzepowy, hamujący agregację płytek. Klopidogrel: jest prolekiem, a jeden z jego czynnych metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Czynny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie ADP z jego receptorem płytkowym P2Y₁₂ i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP. Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od 1. dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił 40 - 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia. Klopidogrel jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Wchłania się około 50% dawki leku. Wiąże się z białkami osocza w 98%, a główny metabolit w 94%. Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Metabolizm leku odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą esterazy, hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi on 85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P-450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową. Metabolit tiolowy szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację. Proces regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Ok. 50% leku jest wydalane z moczem, a ok. 46% z kałem. T_0,5 klopidogrelu wynosi ok. 6 h, natomiast T_0,5 głównego krążącego metabolitu wynosi 8 h. Kwas acetylosalicylowy: hamuje agregację płytek krwi przez nieodwracalne zahamowanie cyklooksygenazy prostaglandyn, a w wyniku tego hamowanie powstawania tromboksanu A₂, indukującego agregację płytek i skurcz naczyń krwionośnych. Działanie to utrzymuje się przez cały okres życia płytki krwi. Kwas acetylosalicylowy po wchłonięciu jest szybko metabolizowany do kwasu salicylowego. Kwas salicylowy w małych stężeniach wiąże się z białkami osocza w około 90%. Ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i płynów ustrojowych (w tym do OUN, mleka matki i tkanek płodu). Jest wydalany przez nerki. T_0,5 kwasu salicylowego wynosi 2 h.

Interakcje

Leki związane z ryzykiem krwawienia. Ryzyko krwawienia zwiększa się z powodu potencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków związanych z ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika (INR) u pacjentów leczonych długookresowo warfaryną, jednoczesne podawanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę. Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Możliwe jest istnienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym (ASA) a heparyną, prowadzącej do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego jednoczesne ich stosowanie wymaga zachowania ostrożności. Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA. Ponieważ nie określono jednoznacznie bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) z innymi lekami trombolitycznymi, należy zachować ostrożność w takich przypadkach. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym inhibitorów COX-2. Dane doświadczalne sugerują możliwość hamowania przez ibuprofen wpływu małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego podawania obu leków. Z uwagi jednak na ograniczone dane oraz wspomnianych badań oraz wątpliwości związane z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a kliniczne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne. Jednoczesne podawanie metamizolu z ASA może spowodować osłabienie działania antyagregacyjnego ASA na płytki krwi. Z tego względu, u pacjentów stosujących małe dawki ASA ze względów kardioprotekcyjnych należy zachować ostrożność podczas podawania metamizolu. SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel. Inne sposoby leczenia stosowane jednocześnie z klopidogrelem. Klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19. Klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19. Do leków, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zaliczane są na przykład omeprazol, ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz. Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem lub w odstępie 12 h pomiędzy podaniem obu leków prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu z klopidogrelem. W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub farmakodynamicznych (PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu. Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze odpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H₂ lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. U pacjentów z HIV leczonych przeciwretrowirusowymi terapiami wzmocnionymi występuje wysokie ryzyko zdarzeń naczyniowych. U pacjentów zakażonych HIV, stosujących leczenie przeciwretrowirusowe ART wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, wykazano znacznie zmniejszone zahamowanie agregacji płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, zgłaszano spontaniczne przypadki pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych ART wzmocnioną rytonawirem, którzy doświadczyli zdarzeń ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego udrożnieniu lub doznali zdarzeń zakrzepowych w ramach schematu leczenia dawką nasycającą klopidogrelu. Średnie hamowanie aktywności płytek krwi może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART). Inne leki. Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu. Farmakokinetyka digoksyny lub teofiliny nie zmieniała się podczas jednoczesnego podawania klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Leki będące substratami CYP2C8: wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel). Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na C_max po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu. Inne sposoby leczenia stosowane jednocześnie z ASA. Opisywano występowanie interakcji ASA z następującymi lekami: leki zwiększające wydalanie z moczem kwasu moczowego (benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon). Należy zachować ostrożność, ponieważ ASA może hamować działanie leków zwiększających wydalanie z moczem kwasu moczowego przez konkurencyjny wpływ na eliminację kwasu moczowego. Ze względu na obecność w leku ASA, należy zachować ostrożność stosując metotreksat w dawkach przekraczających 20 mg na tydzień z klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym (ASA), ponieważ może on hamować klirens nerkowy metotreksatu, prowadząc do działania toksycznego na szpik kostny. Jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z NLPZ może zwiększać ryzyko niewydolności nerek. Jednoczesne stosowanie salicylanów i kwasu walproinowego może prowadzić do zmniejszonego wiązania kwasu walproinowego z białkami oraz zahamowania jego metabolizmu skutkującego zwiększonym stężeniem frakcji wolnej oraz całkowitej kwasu walproinowego w surowicy. Zaleca się, aby pacjenci nie przyjmowali salicylanów przez okres sześciu tygodni od otrzymania szczepionki przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca. Obserwowano przypadki występowania Zespołu Reye'a w następstwie zastosowania salicylanów podczas zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania salicylanów z acetazolamidem, z uwagi na podwyższone ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej. U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok. Opisywano również następujące interakcje lekó z większymi dawkami ASA (o działaniu przeciwzapalnym): inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), fenytoina, leki β-adrenolityczne, diuretyki oraz doustne leki hipoglikemizujące. Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i możliwości wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA i alkoholu szczególnie, gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. Inne interakcje klopidogrelu i ASA. W badaniach klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w dawkach podtrzymujących mniejszych lub równych 325 mg uczestniczyło ponad 30 000 pacjentów, którym podawano jednocześnie wiele innych leków, nie stwierdzając znaczących klinicznie niepożądanych interakcji, włączając leki moczopędne, β-adrenolityczne, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulina), leki przeciwpadaczkowe i antagonistów GPIIb/IIIa. Poza informacjami dotyczącymi opisanych powyżej interakcji z określonymi lekami, nie prowadzono badań interakcji klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) z innymi lekami często stosowanymi u pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi miażdżycy naczyń krwionośnych. Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y₁₂, jednoczesne podawanie agonistów opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest znane. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Środki ostrożności

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne. Podczas stosowania leku istnieje ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. Dlatego, jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące krwawienie, należy niezwłocznie wykonać oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania. Ponieważ lek zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwpłytkowym, klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA), należy stosować go ostrożnie u pacjentów z ryzykiem większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów otrzymujących leczenie innymi NLPZ, w tym inhibitorami COX-2, heparyną, inhibitorami glikoproteiny IIb/IIIa, selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI), silnymi induktorami CYP2C19, lekami trombolitycznymi lub innymi lekami związanymi z ryzykiem krwawienia, takimi jak pentoksyfilina. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego leku. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, należy rozważyć potrzebę stosowania dwóch substancji czynnych o działaniu przeciwpłytkowym i ocenić możliwość użycia leku zawierającego tylko jedną substancję czynną o działaniu przeciwpłytkowym. W przypadku konieczności czasowego przerwania leczenia przeciwpłytkowego, należy zaprzestać stosowania klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) wydłużają czas krwawienia i powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych). Należy również poinformować pacjentów, że podczas stosowania klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj i że należy poinformować lekarza o każdym nietypowym krwawieniu (miejsce lub czas trwania krwawienia). Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP). Bardzo rzadko po podaniu klopidogrelu zgłaszano przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), niekiedy po krótkim okresie stosowania. Charakteryzuje się ona występowaniem małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, której towarzyszyć mogą zmiany neurologiczne, zaburzenia czynności nerek lub gorączka. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą. Hemofilia nabyta. Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) z krwawieniem lub bez krwawienia, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać. Przebyty niedawno atak przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar. Jednoczesne stosowanie ASA i klopidogrelu zwiększało częstość występowania dużych krwawień u pacjentów, którzy przebyli niedawno atak przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar i byli obarczeni wysokim ryzykiem nawrotu zdarzeń niedokrwiennych. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując razem obie substancje czynne poza sytuacjami, w których potwierdzono korzyści kliniczne płynące z ich skojarzenia. Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19). Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19, klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19. Stosowanie leków, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19. Substraty CYP2C8. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i lekami będącymi substratami CYP2C8. Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn. Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak: klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie alergicznych reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn. Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak: wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak trombocytopenia lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny. Środki ostrożności wymagane w związku z ASA. U pacjentów z astmą lub chorobami alergicznymi w wywiadzie, ponieważ występuje u nich zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości. U pacjentów z dną moczanową, ponieważ małe dawki ASA zwiększają stężenie kwasu moczowego. U dzieci w wieku poniżej 18 lat istnieje prawdopodobny związek między ASA i zespołem Reye’a. Zespół Reye’a jest bardzo rzadką chorobą, która może prowadzić do zgonu. U pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), ze względu na ryzyko hemolizy, ten lek musi być podawany pod ścisłą kontrolą lekarza. Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu i ASA z alkoholem, szczególnie, jeśli pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. Reakcje polekowe z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) były zgłaszane u pacjentów przyjmujących NLPZ, takie jak ASA. Niektóre z tych zdarzeń były śmiertelne lub zagrażające życiu. DRESS objawia się zazwyczaj, chociaż nie tylko, gorączką, wysypką, limfadenopatią i (lub) obrzękiem twarzy. Inne objawy kliniczne mogą obejmować zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni. Czasem objawy DRESS mogą przypominać ostrą infekcję wirusową. Często występuje eozynofilia. Ponieważ zaburzenie to jest zmienne w swoich objawach, może obejmować inne, niewymienione tutaj układy narządów. Ważne jest, aby pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub limfadenopatia, mogą wystąpić nawet bez wyraźnej wysypki. W przypadku wystąpienia takich objawów przedmiotowych lub podmiotowych, należy przerwać stosowanie ASA i natychmiast ocenić stan pacjenta. Przewód pokarmowy. Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzano owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie do żołądka lub dwunastnicy, bądź objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu, ponieważ mogą być one związane z owrzodzeniem żołądka, potencjalnie zagrażającym krwawieniem. Występować mogą działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, jak ból żołądka, zgaga, nudności, wymioty, oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego. Objawy dotyczące przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu, takie jak niestrawność, występują często i mogą pojawić się w dowolnym okresie leczenia. Lekarze powinni być wyczuleni na pojawienie się objawów owrzodzeń i krwawień w obrębie przewodu pokarmowego, nawet, jeżeli wcześniej nie występowały objawy dotyczące przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego oraz postępowaniu, jakie należy wdrożyć w razie ich wystąpienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok. Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.

Ciąża i laktacja

Nie należy stosować klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) podczas pierwszych 2 trymestrów ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia klopidogrelem z ASA. Ze względu na zawartość ASA lek jest przeciwwskazany w III trymestrze ciąży. Od początku 6. miesiąca ciąży, wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn powodować mogą następujące działania u płodu: toksyczny wpływ na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym); zaburzenie czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek i małowodzia; u matki i noworodka, pod koniec ciąży: możliwość wydłużenia czasu krwawienia, działanie przeciwagregacyjne, nawet po bardzo niewielkich dawkach; hamowanie aktywności skurczowej macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania preparatu. Klopidogrel nie wpływał na płodność zwierząt w badaniach doświadczalnych, jednak nie wiadomo, czy zawarta w preparacie dawka ASA wpływa na płodność.

Działania niepożądane

Często: krwiak, krwawienia z nosa, krwotok z przewodu pokarmowego, biegunka, bóle brzucha, niestrawność, powstawanie podbiegnięć krwawych, krwawienie w miejscu wkłucia. Niezbyt często: małopłytkowość, leukopenia, eozynofilia, krwawienie wewnątrzczaszkowe (zgłaszano przypadki śmiertelne, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku), bóle głowy, parestezje, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe), owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcie z oddawaniem gazów, wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica), krwiomocz, wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi. Rzadko: neutropenia, w tym ciężka neutropenia; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, krwotok pozaotrzewnowy, ginekomastia. Bardzo rzadko: zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A, granulocytopenia, niedokrwistość, omamy, stan dezorientacji, zaburzenia smaku, utrata smaku, niedociśnienie tętnicze, eozynofilowe zapalenie płuc, krwawienia w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe, zapalenie kłębuszkowe nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Częstość nieznana ASA: niewydolność szpiku kostnego, cytopenia dwuliniowa, niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, Zespół Kounisa (alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych /alergiczny zawał mięśnia sercowego) związany z reakcją nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy, wstrząs anafilaktyczny, nasilenie objawów alergicznych alergii pokarmowej, hipoglikemia, dna moczanowa, utrata słuchu lub szumy uszne, ciężki krwotok, krwotok z rany operacyjnej, zapalenie naczyń (w tym plamica Schonleina-Henocha), krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, niekardiogenny obrzęk płuc w przypadku przewlekłego stosowania oraz w związku z reakcją nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy, krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy prowadzący do zgonu, zapalenie trzustki, zaburzenia dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego (zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku, perforacja, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej dwunastnicy; wrzód i (lub) perforacje żołądka i (lub) dwunastnicy), zaburzenia dotyczące dolnego odcinka przewodu pokarmowego (wrzody jelita cienkiego [czczego i krętego] oraz grubego [okrężnicy i odbytnicy], zapalenie jelita grubego oraz perforacje jelit), objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego takie jak ból żołądka; te działania dotyczące przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem ASA mogą lub nie, wiązać się z występowaniem krwotoku oraz mogą występować u pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy w dowolnej dawce oraz u pacjentów z objawami lub bez objawów ostrzegawczych lub występującymi wcześniej ciężkimi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego; zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące lub limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ostre zapalenie trzustki jako reakcja nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy, ostra niewydolność wątroby, uszkodzenie wątroby, głównie komórek wątrobowych, zapalenie wątroby, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby, pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości indukowany lekami, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), wysypka rumieniowa lub złuszczająca, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski, wysypka, niewydolność nerek, ostre zaburzenia czynności nerek (szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, dekompensacją serca, zespołem nerczycowym, lub po równoczesnym stosowaniu diuretyków), gorączka, obrzęk. Częstość nieznana klopidogrel: Zespół Kounisa (alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych /alergiczny zawał mięśnia sercowego) związany z reakcją nadwrażliwości na klopidogrel, choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne, reakcje krzyżowe nadwrażliwości na lek wśród tienopirydyn (takich jak tyklopidyna, prasugrel), autoimmunologiczny zespół insulinowy, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem HLA DRA4 (występującym częściej w populacji japońskiej). W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema preparatami (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel + dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p<0,0001).

Pozostałe informacje

Klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.