Azithromycin Krka - baza leków

Wskazania

Leczenie następujących zakażeń, u dorosłych i młodzieży o mc. ≥45 kg: ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i zapalenie gardła; ostre bakteryjne zapalenie zatok; ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego; pozaszpitalne zapalenie płuc (PZP); ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich (ABSSSI); zapalenie cewki moczowej i szyjki macicy wywołane przez Chlamydia trachomatis. Leczenie dorosłych pacjentów z ostrym zaostrzeniem przewlekłego zapalenia oskrzeli. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na azytromycynę, erytromycynę, inne antybiotyki makrolidowe lub ketolidowe oraz którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli oraz młodzież i dzieci o mc. ≥45 kg. Ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i zapalenie gardła; ostre bakteryjne zapalenie zatok; ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego; pozaszpitalne zapalenie płuc (u dorosłych leczenie doustne może również następować po leczeniu dożylnym, jeśli jest to klinicznie wskazane w celu ukończenia 7- do 10-dniowego całkowitego cyklu leczenia, patrz ChPL azytromycyny do podawania dożylnego); ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich: 500 mg/dobę przez 3 dni lub 500 mg w dniu 1, następnie 250 mg/dobę w dniach 2-5. Zapalenie cewki moczowej i szyjki macicy wywołane przez Chlamydia trachomatis: 1000 mg jako dawka pojedyncza. Dorośli. Ostre zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli: 500 mg/dobę przez 3 dni lub 500 mg w dniu 1, następnie 250 mg/dobę w dniach 2-5. Należy rozważyć schematy leczenia, dawki i czas trwania leczenia zgodnie z zaleceniami zawartymi w zaktualizowanych wytycznych dotyczących leczenia dla każdego wskazania. Pominięta dawka. Jeśli od pominiętej dawki minęło 12 h lub mniej, pacjentowi należy zalecić jak najszybsze przyjęcie dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 12 h od czasu, w którym dawka jest zwykle przyjmowana, pacjentowi należy zalecić odczekanie do następnej zaplanowanej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ponieważ u osób w podeszłym wieku częściej występują stany proarytmiczne, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z GFR ≥10 ml/min. U pacjentów z GFR <10 ml/min azytromycynę należy podawać z zachowaniem ostrożności. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (stopień A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w klasyfikacji Child-Pugh). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh), u tych pacjentów azytromycynę należy podawać z zachowaniem ostrożności. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu ostrych zaostrzeń przewlekłego zapalenia oskrzeli. Dostępne są inne postacie farmaceutyczne, które mogą być bardziej odpowiednie do leczenia pacjentów niezdolnych do połykania tabletek, a także dzieci i młodzieży o mc. <45 kg. Sposób podania. Tabl. można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego. Podanie bezpośrednio przed posiłkiem może zwiększyć tolerancję żołądkowo-jelitową. Tabl. 500 mg można podzielić na dwie równe połowy, co pozwala na dostosowanie dawki. Całą tabletkę lub połowę tabletki należy przyjmować jako pojedynczą dawkę dobową zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 500 mg azytromycyny (w postaci dwuwodnej). Preparat zawiera sód.

Działanie

Antybiotyk makrolidowy z grupy azalidów. Mechanizm działania azytromycyny polega na zahamowaniu syntezy białka bakteryjnego poprzez wiązanie z podjednostką 50 S rybosomu i w ten sposób zahamowanie translokacji peptydów. Skuteczność zależy głównie od stosunku między AUC (pole pod krzywą) i MIC (minimalne stężenie hamujące) organizmu wywołującego. Oporność na azytromycynę może opierać się na następujących mechanizmach: wypływ: oporność może być spowodowana wzrostem liczby pomp efluksowych w błonie cytoplazmatycznej. Dotyczy to tylko makrolidów 14- i 15-pierścieniowych (tzw. fenotyp M); zmiana struktury docelowej: powinowactwo do rybosomalnych miejsc wiązania jest obniżone przez metylację 23S rRNA, powodując oporność na makrolidy (M), linkozamidy (L) i streptograminy z grupy B (SB) (tzw. fenotyp MLSB). Metylazy warunkujące oporność są kodowane przez geny erm. Powinowactwo do rybosomalnych miejsc wiązania jest również obniżone przez mutacje w docelowej strukturze 23S rRNA lub przez mutacje w białkach dużej podjednostki rybosomalnej; enzymatyczna inaktywacja makrolidów ma jedynie niewielkie znaczenie kliniczne. W przypadku fenotypu M obserwuje się całkowitą oporność krzyżową między azytromycyną, klarytromycyną, erytromycyną i roksytromycyną. Fenotyp MLSB wykazuje dodatkową oporność krzyżową z klindamycyną i streptograminą B. W przypadku 16-pierścieniowego makrolidu spiramycyny występuje częściowa oporność krzyżowa. Ze względu na niską przepuszczalność błony zewnętrznej większość gatunków Gram-ujemnych jest z natury oporna na makrolidy. Gatunki zazwyczaj wrażliwe na azytromycynę: Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe: Streptococcus pyogenes; Gram-ujemne mikroorganizmy tlenowe: Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis; Mikroorganizmy beztlenowe: Peptostreptococcus spp.; Inne mikroorganizmy: Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Mycoplasma pneumoniae. Gatunki, dla których nabyta oporność może stanowić problem: Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe: Staphylococcus aureus (co najmniej jeden region wykazuje oporność powyżej 50% na metycylinooporne Staphylococcus aureus), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (szczepy Streptococcus pneumoniae wrażliwe na penicylinę są bardziej podatne na azytromycynę niż szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę), Paciorkowce zieleniejące; Mikroorganizmy beztlenowe: Fusobacterium spp., Prevotella spp. Drobnoustroje oporne z natury: Gram-ujemne mikroorganizmy tlenowe: Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa; Mikroorganizmy beztlenowe: Bacteroides spp. Biodostępność azytromycyny po podaniu doustnym wynosi około 37%. C_max osiągane jest po 2-3 h. Azytromycyna przenika do ognisk zakażenia w tkankach, osiągając w nich wielokrotnie większe stężenia niż we krwi. Jest wydalana głównie z żółcią, głównie w postaci niezmienionej oraz w postaci metabolitów. Ponad 50% wydalania z kałem i 12% wydalania z moczem ma postać niezmienionego związku. Końcowy T_0,5 oszacowano na ok. 68 h.

Interakcje

Chociaż azytromycyna jest słabym inhibitorem CYP450 i nie wchodzi w znaczące interakcje z substratami CYP450, nie można całkowicie wykluczyć hamowania CYP3A4. Z tego powodu zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Azytromycyna jest inhibitorem transportera glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie azytromycyny z substratami P-gp, takimi jak digoksyna i kolchicyna, może zwiększać ich ekspozycję. W przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym zaleca się ostrożność i monitorowanie kliniczne i (lub) terapeutyczne oraz dostosowanie dawki w zależności od potrzeb. W tym kontekście należy uwzględnić stosunkowo długi okres półtrwania azytromycyny. Azytromycynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna i prokainamid) i III (np. dofetylid, amiodaron i sotalol), leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd), leki przeciwdepresyjne (np. citalopram), fluorochinolony (np. moksyfloksacyna i lewofloksacyna), cyzapryd, chlorochina i hydroksychlorochina. Podczas stosowania z atorwastatyną należy zachować ostrożność, ponieważ po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących azytromycynę jednocześnie ze statynami. Podczas leczenia azytromycyną (i po jego zakończeniu) z cyklosporyną należy prowadzić odpowiednie monitorowanie kliniczne i terapeutyczne; w razie potrzeby należy dostosować dawkę cyklosporyny. Konieczne jest monitorowanie kliniczne podczas leczenia kolchicyną i azytromycyną i po jego zakończeniu. Należy zachować ostrożność, ponieważ dane po wprowadzeniu do obrotu sugerują zwiększone ryzyko krwotoków u pacjentów otrzymujących azytromycynę jednocześnie z dabigatranem. Konieczne jest monitorowanie kliniczne i ewentualnie monitorowanie stężenia digoksyny podczas leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu. Brak zmian czasu protrombinowego w badaniu klinicznym interakcji leków, ale zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu dotyczące nasilonego działania przeciwzakrzepowego doustnych leków przeciwzakrzepowych typu kumaryny po jednoczesnym podaniu z azytromycyną. Podczas leczenia azytromycyną z warfaryną i po jego zakończeniu należy rozważyć częstsze monitorowanie czasu protrombinowego. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na azytromycynę lub podawane jednocześnie leki w badaniach klinicznych oceniających potencjalne interakcje azytromycyny z doustnymi lekami zobojętniającymi (wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu), karbamazepiną, cetyryzyną, cymetydyną, efawirenzem, flukonazolem, metyloprednizolonem, midazolamem, ryfabutyną, sildenafilem, teofiliną, triazolamem, trimetoprymem/sulfametoksazolem i zydowudyną.

Środki ostrożności

Azytromycyna może sprzyjać rozwojowi oporności ze względu na związane z nią długotrwałe i zmniejszające się stężenie w osoczu i tkankach po zakończeniu leczenia. Leczenie azytromycyną należy rozpoczynać wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, biorąc pod uwagę lokalną częstość występowania oporności, i w przypadku, gdy preferowane schematy leczenia nie są wskazane. Zgłaszano rzadkie ciężkie reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (rzadko zakończone zgonem), ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisywania leku należy poinformować pacjentów o objawach oraz ściśle monitorować pod kątem występowania reakcji skórnych. Niektóre z tych reakcji na azytromycynę powodowały nawrót objawów i wymagały dłuższego czasu obserwacji i leczenia. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy przerwać stosowanie azytromycyny i rozpocząć odpowiednie leczenie. Lekarze powinni mieć świadomość, że objawy alergii mogą wystąpić ponownie po przerwaniu leczenia objawowego. Podczas leczenia innymi makrolidami, w tym azytromycyną, obserwowano wydłużenie repolaryzacji serca i odstępu QT, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia arytmii serca i zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes. Ponieważ poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym zaburzeń typu torsade de pointes), które mogą prowadzić do zatrzymania akcji serca, azytromycynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z trwającymi stanami proarytmicznymi (zwłaszcza u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku), takich jak pacjenci: z wrodzonym lub udokumentowanym wydłużeniem odstępu QT; aktualnie otrzymujący leczenie innymi substancjami czynnymi; o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT; z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, szczególnie w przypadku hipokaliemii i hipomagnezemii; z klinicznie istotną bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca; pacjenci w podeszłym wieku: pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na związane z lekiem działania na odstęp QT. Ponieważ wątroba jest główną drogą eliminacji azytromycyny, azytromycynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z istotną chorobą wątroby. Zgłaszano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, potencjalnie prowadzącego do zagrażającej życiu niewydolności wątroby. Zgłaszano również występowanie zapalenia wątroby, żółtaczki cholestatycznej, martwicy wątroby i niewydolności wątroby, z których niektóre zakończyły się zgonem. U niektórych pacjentów mogła występować wcześniejsza choroba wątroby lub mogli oni przyjmować inne leki hepatotoksyczne. Pacjentom należy zalecić przerwanie stosowania azytromycyny i skontaktowanie się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy dysfunkcji wątroby, takie jak szybko rozwijająca się astenia powiązana z żółtaczką, ciemne zabarwienie moczu, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobowa. W takich przypadkach należy niezwłocznie przeprowadzić testy/badania czynności wątroby. Podczas stosowania azytromycyny zgłaszano występowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridioides difficile (CDAD) i rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, których nasilenie może być różne, od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. U pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po podawaniu azytromycyny, należy wziąć pod uwagę CDAD i rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Należy rozważyć przerwanie leczenia azytromycyną i zastosowanie środków wspomagających wraz z podaniem specyficznego leczenia C. difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę. Zakażenie przenoszone drogą płciową. Istnieje duże prawdopodobieństwo, że Neisseria gonorrhoeae jest oporna na makrolidy, w tym azytromycynę; nie zaleca się stosowania azytromycyny w leczeniu niepowikłanej rzeżączki i zapalenia narządów miednicy mniejszej, chyba że wyniki badań laboratoryjnych potwierdziły wrażliwość drobnoustroju na azytromycynę. W przypadku braku leczenia lub leczenia nieoptymalnego choroba ta może prowadzić do późnych powikłań, takich jak niepłodność i ciąża pozamaciczna. W przypadku rozważania zastosowania azytromycyny w pojedynczej dawce w leczeniu zapalenia cewki moczowej i szyjki macicy wywołanego przez N. gonorrhoeae lub C. trachomatis należy wykluczyć współistniejące zakażenie układu moczowo-płciowego przez Mycoplasma genitalium ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia oporności tego drobnoustroju. Ponadto, należy wykluczyć współistniejące zakażenie wywołane przez Treponema pallidum, ponieważ objawy rozwijającej się kiły mogą być maskowane, co opóźnia diagnozę. W przypadku wszystkich pacjentów z zakażeniami układu moczowo-płciowego przenoszonymi drogą płciową należy rozpocząć odpowiednią terapię przeciwbakteryjną i mikrobiologiczne badania kontrolne. U pacjentów leczonych azytromycyną zgłaszano zaostrzenie objawów miastenii i wystąpienie nowego zespołu miastenicznego. Stosowanie azytromycyny może prowadzić do przerostu drobnoustrojów niewrażliwych. W przypadku wystąpienia nadkażenia konieczne może być przerwanie leczenia lub podjęcie innych odpowiednich środków. U pacjentów przyjmujących pochodne sporyszu ergotyzm był przyspieszony przez jednoczesne podawanie niektórych antybiotyków makrolidowych. Brak danych dotyczących możliwości wystąpienia interakcji między sporyszem a azytromycyną. Jednak ze względu na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu nie można podawać jednocześnie azytromycyny i pochodnych sporyszu. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

Ciąża i laktacja

Azytromycynę należy stosować w czasie ciąży tylko, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Przeprowadzono badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję w dawkach do umiarkowanie toksycznych dla matki. W tych badaniach nie znaleziono dowodów na działanie teratogenne. Nie ma jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Istnieje duża ilość danych z badań obserwacyjnych dotyczących ekspozycji na azytromycynę w czasie ciąży (>7000 ciąż z ekspozycją na azytromycynę). Większość z tych badań nie sugeruje zwiększonego ryzyka wystąpienia niekorzystnych skutków dla płodu, takich jak poważne wady wrodzone lub wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego. Dowody epidemiologiczne dotyczące ryzyka poronienia po ekspozycji na azytromycynę we wczesnej ciąży nie są jednoznaczne. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na reprodukcję. Azytromycyna w znacznym stopniu przenika do mleka ludzkiego. Nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych azytromycyny u niemowląt karmionych piersią, podczas gdy działania takie jak biegunka, zakażenie grzybicze błon śluzowych, a także nadwrażliwość mogą wystąpić u noworodków/niemowląt karmionych piersią, nawet w dawkach subterapeutycznych. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać leczenie azytromycyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach odnotowano obniżony wskaźnik ciąż po podaniu azytromycyny.

Działania niepożądane

Bardzo często: biegunka. Często: zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie liczby eozynofilów, zwiększenie liczby bazofilów, zwiększenie liczby monocytów, zwiększenie liczby neutrofili, ból głowy, wymioty, ból brzucha, nudności, zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi. Niezbyt często: zakażenie Candida, zapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie bakteryjne, zakażenie pochwy, zapalenie gardła, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie błony śluzowej nosa, kandydoza jamy ustnej, leukopenia, neutropenia, eozynofilia, zwiększenie liczby płytek, zmniejszenie hematokrytu, obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość, zmniejszenie apetytu, nerwowość, bezsenność, zawroty głowy, zaburzenia smaku, parestezje, senność, zaburzenia widzenia, zaburzenia ucha, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, kołatanie serca, uderzenia gorąca, duszność, zaburzenia oddechowe, krwawienie z nosa, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, niestrawność, dysfagia, rozdęcie brzucha, suchość błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nadmierne wydzielanie śliny, odbijanie się, wzdęcia, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka, świąd, pokrzywka, zapalenie skóry, suchość skóry, nadpotliwość, choroba zwyrodnieniowa stawów, ból mięśni, ból pleców, ból szyi, dysuria, ból nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, krwawienie międzymiesiączkowe, zaburzenia jąder, obrzęk, astenia, złe samopoczucie, zmęczenie, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból, obrzęk obwodowy, nieprawidłowe stężenie potasu we krwi, zwiększenie stężenia chlorków we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia wodorowęglanów we krwi, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, powikłania pozabiegowe. Rzadko: pobudzenie, nieprawidłowa czynność wątroby, żółtaczka cholestatyczna, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), reakcja nadwrażliwości na światło. Częstość nieznana: małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna, reakcja anafilaktyczna, lęk, majaczenie, omamy, agresja, miastenia, drgawki, utrata węchu, utrata smaku, niedoczulica, nadmierna aktywność psychoruchowa, zaburzenia węchu, omdlenie, głuchota, niedosłuch, szumy uszne pochodzenia błędnikowego, zaburzenia typu torsades de pointes, zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, niedociśnienie tętnicze, zapalenie trzustki, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, przebarwienia języka, niewydolność wątroby, piorunujące zapalenie wątroby, martwica wątroby, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, artralgia, ostre uszkodzenie nerek, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek.

Pozostałe informacje

Lek wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących azytromycynę zgłaszano zawroty głowy, senność i drgawki, a u niektórych pacjentów występowały zaburzenia widzenia i (lub) słuchu. Należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.