Midazolam Accord - baza leków

Wskazania

Dorośli. Do wywoływania sedacji płytkiej przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W znieczuleniu: w premedykacji przed indukcją znieczulenia, w indukcji znieczulenia, jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym. W sedacji chorych leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Dzieci. Do wywoływania sedacji płytkiej przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W znieczuleniu: w premedykacji przed indukcją znieczulenia. W sedacji chorych leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na midazolam, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

Dawkowanie

Dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki oraz powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uzyskać poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku oraz innych stosowanych przez niego leków. U dorosłych >60 rż., u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka. Płytka sedacja. W celu uzyskania sedacji płytkiej przed interwencją diagnostyczną lub chirurgiczną midazolam podawany jest dożylnie. Dawka musi być indywidualnie dobrana i w razie potrzeby stopniowo zwiększana – nie powinna być podawana szybko ani w postaci pojedynczego bolusu. Początek działania sedacyjnego leku ujawnia się w różnym czasie po podaniu – zależnie od stanu fizycznego pacjenta oraz szczegółów dawkowania (np. szybkości, z jaką lek podano, wielkości dawki). Jeśli konieczne, można podać kolejne dawki leku zależnie od indywidualnych potrzeb. Lek zaczyna działać po ok. 2 min od wstrzyknięcia. Efekt maksymalny uzyskiwany jest w ciągu około 5-10 min. Dorośli <60 lat, młodzież 12-16 rż. Podanie dożylne (powolne wstrzyknięcie z szybkością ok. 1 mg/30 s): dawka początkowa 2-2,5 mg podawana 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu, w razie potrzeby można podawać kolejne dawki po 1 mg, dawka całkowita 3,5-7,5 mg (zazwyczaj dawka całkowita wynosi ≤5 mg). Dorośli ≥60 lat, pacjenci osłabieni i przewlekle chorzy. Podanie dożylne (powolne wstrzyknięcie z szybkością ok. 1 mg/30 s): dawka początkowa 0,5-1 mg podawana 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu, w razie potrzeby można dodawać kolejne dawki po 0,5-1 mg (ponieważ u tych pacjentów efekt maksymalny może być osiągany wolniej, dodatkowe dawki midazolamu należy podawać bardzo wolno i z zachowaniem ostrożności), dawka całkowita <3,5 mg. Dzieci. Dawkę midazolamu należy zwiększać powoli do uzyskania pożądanego efektu klinicznego. Dawkę początkową należy podawać przez 2-3 min. Z oceną pełnego efektu sedacyjnego przed rozpoczęciem zabiegu lub podaniem kolejnej dawki należy odczekać dodatkowe 2-5 min. Jeśli będzie konieczna głębsza sedacja, należy zwiększać dawkę małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego poziomu sedacji. Niemowlęta i małe dzieci poniżej < 5 rż. mogą wymagać znacznie wyższych dawek (w przeliczeniu na kilogram masy ciała) niż dzieci starsze i młodzież. Dzieci <6 mż. są szczególnie podatne na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego nie zaleca się stosowania midazolamu w sedacji płytkiej w tej grupie wiekowej. Podanie dożylne u dzieci od 6 mies. do 5 lat: dawka początkowa 0,05-0,1 mg/kg mc., dawka całkowita <6 mg (ze stosowaniem większych dawek może wiązać się przedłużona sedacja i ryzyko hipowentylacji). Podanie dożylne u dzieci 6-12 rż.: dawka początkowa 0,025-0,05 mg/kg mc., może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej 0,4 mg/kg mc. (<10 mg, ponieważ ze stosowaniem większych dawek może wiązać się przedłużona sedacja i ryzyko hipowentylacji). Podanie doodbytnicze u pacjentów >6 mż.: dawka całkowita 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze roztworu z ampułki powinno być wykonywane z użyciem plastikowego aplikatora zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu, który ma zostać podany, będzie zbyt mała, można rozcieńczyć go wodą do łącznej objętości 10 ml. Dawkę całkowitą należy podać jednorazowo - należy unikać powtórnego podania doodbytniczego. Nie zaleca się stosowania tej metody u dzieci <6 mż., gdyż dane dotyczące tej populacji są ograniczone. Głębokie podanie domięśniowe u pacjentów 1-15 rż.: 0,05-0,15 mg/kg mc. Zwykle nie jest konieczne stosowanie dawki całkowitej >10 mg. Tę drogę podawania należy stosować w wyjątkowych wypadkach. Preferowane jest podanie doodbytnicze, gdyż podanie domięśniowe jest bolesne. U dzieci o mc. <15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu >1 mg/ml. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia1 mg/ml. Premedykacja przed znieczuleniem. Premedykacja za pomocą midazolamu stosowana zaraz przed zabiegiem wywołuje sedację (uczucie senności i zmniejszenie lęku) oraz zaburzenia pamięci w okresie przedoperacyjnym. Midazolam można też podawać w skojarzeniu z cholinolitykami. W tym wskazaniu midazolam należy podawać dożylnie lub domięśniowo (w postaci wstrzyknięcia w duży mięsień) 20-60 min przed indukcją znieczulenia, przy czym u dzieci preferowaną drogą podawania jest droga doodbytnicza. Po zastosowaniu premedykacji obowiązkowe jest ścisłe i ciągłe monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Dorośli <60 lat z I i II grupy ryzyka wg ASA. Podanie dożylne: 1-2 mg w dawkach powtarzanych. Podanie domięśniowe: 0,07-0,1 mg/kg mc. Dorośli ≥60 lat, pacjenci osłabieni i przewlekle chorzy. Podanie dożylne: dawka początkowa 0,5 mg, jeśli konieczne dawkę można powoli zwiększać. Podanie domięśniowe: 0,025-0,05 mg/kg mc. W przypadku jednoczesnego podawania leków opioidowych, dawkę midazolamu należy zmniejszyć. Zazwyczaj podaje się dawkę 2-3 mg. Dzieci. Noworodki i dzieci do 6 mż. Nie zaleca się stosowania, gdyż dostępne dane na ten temat są ograniczone. Podanie doodbytnicze u pacjentów >6 mż.: dawka całkowita 0,3-0,5 mg/kg mc. podawana 15-30 min przed indukcją znieczulenia. Podanie doodbytnicze roztworu z ampułki powinno być wykonywane z użyciem plastikowego aplikatora zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu, który ma zostać podany, będzie zbyt mała, można rozcieńczyć go wodą do łącznej objętości 10 ml. Głębokie podanie domięśniowe u pacjentów 1-15 rż. 0,08-0,2 mg/kg mc. Ze względu na bolesność głębokiego podania domięśniowego tę drogę należy wykorzystywać jedynie w wyjątkowych wypadkach. Preferowane podanie to podanie doodbytnicze. U dzieci o masie ciała <15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu >1 mg/ml. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/ml. Indukcja znieczulenia. Jeśli midazolam jest stosowany do indukcji znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających, reakcja pacjentów jest osobniczo zmienna. Dawkę należy stopniowo zwiększać do osiągnięcia pożądanego efektu odpowiednio do wieku i stanu klinicznego pacjenta. W wypadku stosowania midazolamu przed lub w skojarzeniu z innymi dożylnymi lub wziewnymi środkami stosowanymi do indukcji znieczulenia dawka początkowa każdego z nich powinna być znacznie zmniejszona, nawet do 25% zazwyczaj stosowanej dawki początkowej. Pożądaną głębokość znieczulenia osiąga się przez stopniowe zwiększanie dawki. Dawka midazolamu stosowana dożylnie do indukcji znieczulenia powinna być podawana powoli, małymi krokami. Nie powinno się jej zwiększać o więcej niż 5 mg podanych przez 20-30 s z zachowaniem 2 minut odstępu między kolejnymi dawkami. Dorośli <60 lat. Podanie dożylne: 0,15-0,2 mg/kg mc. z premedykacją oraz 0,3-0,35 mg/kg mc. bez premedykacji. Jeśli trzeba zakończyć indukcję, można podawać dawki zwiększone o ok. 25% wartości dawki początkowej podanej danemu pacjentowi. Indukcję można też zakończyć stosując wziewne środki znieczulające. W przypadkach opornych do indukcji można zastosować dawkę całkowitą sięgającą 0,6 mg/kg mc., przy czym należy się liczyć z tym, że tak duże dawki przedłużą proces wybudzania. Dorośli ≥60 lat, pacjenci osłabieni i przewlekle chorzy. Podanie dożylne: 0,05-0,15 mg/kg mc. (dawka podawana przez 20-30 s z odczekaniem 2 min na efekt) z premedykacją oraz 0,15-0,3 mg/kg mc. bez premedykacji. U niepoddani premedykacji pacjenci z ciężkimi chorobami układowymi lub osłabionych zwykle wystarczy dawka 0,15-0,25 mg/kg mc. Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym. Dorośli <60 lat. Podanie dożylne: dawki przerywane 0,03-0,1 mg/kg mc. lub infuzja ciągła w dawce 0,03-0,1 mg/kg mc./h z reguły w skojarzeniu z lekami przeciwbólowymi. Dawka i odstęp między dawkami zależy od reakcji osobniczej pacjenta. Dorośli ≥60 lat, pacjenci osłabieni i przewlekle chorzy. Podanie dożylne: niższe dawki niż dawki zalecane dla dorosłych <60 lat. Sedacja na OIOM-ie. Zamierzony poziom sedacji osiągany jest przez stopniowe zwiększanie dawki midazolamu, a następnie podanie albo ciągłej infuzji, albo powtarzanych bolusów – zależnie od potrzeb klinicznych, stanu pacjenta, wieku oraz jednocześnie stosowanych leków. Dorośli. Podanie dożylne: dawka nasycająca 0,03-0,3 mg/kg mc. podawana powoli w dawkach podzielonych. Każda dawka dodawana, o wielkości 1-2,5 mg, powinna być podawana przez 20-30 s z 2 minutową przerwą przed podaniem następnej. U pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią należy zmniejszyć dawkę nasycającą lub pominąć.   Dawka podtrzymująca wynosi 0,03-0,2 mg/kg mc./h. U pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji należy regularnie oceniać. W razie długotrwałej sedacji może rozwinąć się tolerancja wymagająca zwiększenia dawki. Dzieci. Podanie w ciągłej infuzji dożylnej u noworodków urodzonych poniżej lub w 32. tyg. ciąży: 0,03 mg/kg mc./h (0,5 μg/kg mc./min). Podanie w ciągłej infuzji dożylnej u noworodków urodzonych po 32. tyg. ciąży oraz u dzieci do 6 mż.: 0,06 mg/kg mc./h (1 μg/kg mc./min). U wcześniaków, noworodków i dzieci do 6 mż. nie zaleca się stosowania dożylnych dawek nasycających. Zamiast tego infuzję można przez pierwsze kilka godzin prowadzić z większą szybkością, aby osiągnąć stężenie terapeutyczne leku w osoczu. Szybkość infuzji należy dokładnie i często kontrolować, szczególnie po upływie pierwszych 24 h, tak aby podawać możliwie najmniejszą skuteczną dawkę i zmniejszać ryzyko kumulacji leku w organizmie. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i poziomu wysycenia hemoglobiny tlenem. Podanie dożylne u dzieci >6 mż.: u zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie dzieci dawka nasycająca wynosi 0,05-0,2 mg/kg mc. podawana powoli przez co najmniej 2-3 min. Midazolamu nie należy podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Po podaniu dawki nasycającej należy rozpocząć ciągłą infuzję dożylną w dawce podtrzymującej 0,06-0,12 mg/kg mc./h (1-2 μg/kg mc./min). W razie konieczności szybkość infuzji można zwiększyć lub zmniejszyć (zazwyczaj o 25% szybkości początkowej lub kolejnej) bądź podać dodatkowe dawki dożylne midazolamu w celu zwiększenia lub utrzymania pożądanego działania. W przypadku rozpoczynania infuzji midazolamu u hemodynamicznie niewydolnych pacjentów, zwykle stosowana dawka nasycająca powinna być stopniowo zwiększana w niewielkich dawkach, a pacjent monitorowany na wypadek wystąpienia objawów destabilizacji hemodynamicznej, np. niedociśnienia. Chorzy ci są również podatni na wywołaną przez midazolam depresję oddechową i wymagają uważnego monitorowania częstości oddechów oraz stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U wcześniaków, noworodków oraz u dzieci o masie ciała <15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu >1 mg/ml. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/ml. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min) midazolam może powodować bardziej nasiloną i przedłużoną sedację, z możliwością wystąpienia klinicznie istotnej depresji oddechowej i krążeniowej - stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania. U pacjentów z niewydolnością nerek (ClCr <10 ml/min) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednorazowym podaniu dożylnym jest podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałej infuzji dożylnej u pacjentów przebywających na OIOM średni czas działania sedacyjnego u chorych z niewydolnością nerek był znacznie dłuższy, co najprawdopodobniej było spowodowane kumulacją glukuronidu 1’-hydroksymidazolamu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzona czynność wątroby zmniejsza klirens podanego dożylnie midazolamu, wydłużając T_0,5 w końcowej fazie eliminacji, co może powodować nasilenie i wydłużenie klinicznych skutków działania leku. Dawka midazolamu może wymagać zmniejszenia. Należy odpowiednio monitorować parametry życiowe. Sposób podania. Dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. Lek jest zgodny z następującymi roztworami: roztwór NaCl (0,9%), roztwór glukozy (5%), roztwór glukozy (10%), roztwór fruktozy (5%), roztwór Ringera i roztwór Hartmanna. W przypadku wykonywania ciągłej infuzji dożylnej lek należy rozcieńczyć jednym z wymienionych wyżej roztworów do stężenia w zakresie 0,015-0,150 mg/ml.

Skład

1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 1 mg lub 5 mg midazolamu.

Działanie

Lek o działaniu nasennym i uspokajającym, pochodna benzodiazepiny. Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do neuroprzekaźnika się zwiększa. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Midazolam wykazuje szybkie i krótkotrwałe działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Midazolam zaburza funkcje psychomotoryczne po podaniu pojedynczym i (lub) wielokrotnym, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym pojawia się krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności podanego leku). Charakteryzuje się szybkim początkiem działania. Szybki metabolizm i redystrybucja są głównymi przyczynami krótkiego czasu działania midazolamu. Midazolam szybko i całkowicie wchłania się po podaniu domięśniowym i doodbytniczym. C_max w osoczu osiąga w ciągu 30 min. Biodostępność wynosi >90% po podaniu domięśniowym i ok. 50% po podaniu doodbytniczym. Wiąże się z białkami osocza w 96-98%, w większości z albuminami. Wolno i w małych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Powoli przenika przez barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka ludzkiego. Jest niemal całkowicie katabolizowany w procesach biotransformacji. Ok. 30-60% dawki jest metabolizowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest 1'-hydroksymidazolam (α-hydroksymidazolam). Stężenie 1'-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Choć 1^'-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. U zdrowych osób T_0,5 wynosi 1,5-2,5 h. Eliminowany jest głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym 1'-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku ulega eliminacji z moczem w postaci niezmienionej. U dorosłych >60 rż. T_0,5 może być wydłużony nawet do 4 h. U dzieci szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, lecz biodostępność jest niższa (5-18%). T_0,5 po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku 3-10 lat (1-1,5 h) niż u dorosłych. T_0,5 u noworodków waha się od 6-12 h. U otyłych pacjentów lub pacjentów z zastoinową niewydolnością serca T_0,5 jest dłuższy niż u pacjentów pozostałych. T_0,5 u pacjentów z marskością wątroby może być wydłużony, a klirens mniejszy niż u zdrowych ochotników. U pacjentów w stanie krytycznym T_0,5 może być wydłużony nawet 6-krotnie.

Interakcje

Midazolam metabolizowany jest przez CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, co w konsekwencji wymaga odpowiedniego dostosowania dawki leku. Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Jest to spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny uwarunkowany hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu dochodzi w obecności inhibitorów CYP3A4 do nasilenia działania i wydłużenia czasu utrzymywania się działania leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy jednak się spodziewać, że interakcje te będą słabiej wyrażone dla drogi doodbytniczej niż doustnej, ponieważ w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym efekt modulacji CYP3A4 nie powinien znacząco się różnić od obserwowanego po dożylnym stosowaniu midazolamu. W przypadku jednoczesnego podawania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 efekt kliniczny może być silniej wyrażony i utrzymywać się dłużej, co umożliwia zastosowanie mniejszej dawki. Podawanie w infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np. w ramach intensywnej terapii, może prowadzić do długotrwałego efektu nasennego, przedłużenia okresu wybudzania i depresji oddechowej, w związku z czym może być konieczne dostosowanie dawki. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas jednoczesnego stosowania midazolamu oraz inhibitora CYP3A4. Efekt kliniczny midazolamu może być słabiej wyrażony i utrzymywać się krócej w przypadku jednoczesnego podania z induktorami CYP3A; konieczne może być zastosowanie większej dawki. Należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania i również kilka dni zanim ustąpi. W przeciwieństwie do kilkudniowego podawania leku indukującego CYP3A4, po krótkotrwałym stosowaniu tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji z midazolamem. Jednak, w przypadku silnie działających leków indukujących CYP3A4 nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 nawet po krótkotrwałym stosowaniu. Midazolam nie zmienia farmakokinetyki innych leków. Leki hamujące aktywność CYP3A. Ketokonazol i worykonazol zwiększają stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu odpowiednio pięciokrotnie oraz trzy-czterokrotnie, a T_0,5 w końcowej fazie eliminacji około trzykrotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A - ketokonazolem należy przeprowadzać na OIOM lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym w przypadku itrakonazolu 2,4-krotnym wydłużeniem T_0,5 w końcowej fazie eliminacji oraz w przypadku flukonazolu 1,5-krotnym. Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Po podaniu doustnym midazolamu i ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, ekspozycja na midazolam zwiększa się znacząco w porównaniu do powyżej podanych; Midazolam Accord nie jest przeznaczony do stosowania doustnego. Erytromycyna powodowała od 1,6 do 2-krotnego wzrostu stężenia midazolamu i.v. w osoczu z jednoczesnym od 1,5 do 1,8-krotnym wydłużeniem jego T_0,5 w końcowej fazie eliminacji. Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5 do 2-krotnym wydłużeniem T_0,5 w końcowej fazie eliminacji. Telitromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego doustnie midazolamu 6 razy. Chociaż brak informacji dotyczących stosowania roksytromycyna z podawanym dożylnie midazolamem, to jej nieznaczny wpływ na T_0,5 w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podawaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylnie podany propofol zwiększa 1,6-krotnie wartość AUC i T_0,5 dożylnie podanego midazolamu. Podawanie midazolamu jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV może powodować duży wzrost jego stężenia. Po podaniu midazolamu jednocześnie z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie T_0,5 w końcowej fazie eliminacji. W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odpowiadać opisanemu powyżej, dotyczącemu ketokonazolu. Boceprewir i telaprewir (inhibitor proteazy HCV) zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4-krotnie wydłuża jego T_0,5. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie istotnie wyższe w przypadku, gdy jest on podawany doustnie. Dlatego inhibitorów proteazy nie należy podawać jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie. Pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększa stężenie w osoczu midazolamu i.v. o ok. 25% i wydłuża T_0,5 w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża T_0,5 w fazie eliminacji o 41%. Cymetydyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu w stanie stacjonarnym o 26%. Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu - w obecności fentanylu wartość AUC i T_0,5 midazolamu i.v. zwiększa się1,5-krotnie. Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotnie wydłuża T_0,5 w końcowej fazie eliminacji. Inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb). Po jednoczesnym podaniu idelalizybu doustna ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4-krotnie. Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) w sposób zależny od dawki zwiększają stężenie midazolamu w osoczu  2,5-3,5-krotnie i wydłużają końcowy T_0,5 1,5-2-krotnie. W przypadku wielu leków, w tym leków roślinnych zaobserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2-krotna zmiana AUC) (ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, propiweryna); oczekuje się, że te słabe interakcje ulegną dalszemu osłabieniu po podaniu dożylnym. Fluwoksamina nieznacznie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie (28%), podwajając T_0,5. Chlorzoksazon zmniejsza stosunek generowanego przez CYP3A metabolitu1-hydroksymidazolamu (α-hydroksymidazolam) do midazolamu ze względu na jego działanie hamujące CYP3A. Leki indukujące aktywność CYP3A. Ryfampicyna, w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu i.v. o ok. 60%, T_0,5 w końcowej fazie eliminacji skrócił się o 50-60%. Ryfampicyna powoduje zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową jest niemal całkowicie zniesiony. Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%) i 4-hydroksymidazolamu (-23%). Ryfampicyna powoduje zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodują zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie T_0,5 w końcowej fazie eliminacji o ok. 60%. Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamid powoduje u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu podawanego doustnie - wartość AUC midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości. Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o ok. 30% - stwierdza się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (α-hydroksymidazolamu) do stężenia midazolamu podawanego doustnie, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powoduje zmniejszenie ekspozycji na midazolam podawany doustnie średnio o 32% (u niektórych osób do 80%). Ziele dziurawca zwyczajnego powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem T_0,5 w końcowej fazie eliminacji o 15-17%. Działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnic się w zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego. Wyciąg z korzenia jeżówki purpurowej (Echinacea purpurea) zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu podawanego dożylnie o 20% (AUC), a jego T_0,5 o ok. 42%. Kwercetyna (zawarta w miłorzębie japońskim - Gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają o ok. 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Jednoczesne stosowanie midazolamu oraz innych leków uspokajająco-nasennych i leków wywołujących depresję OUN, w tym alkoholu, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do wzmożonego efektu sedacyjnego i depresji krążeniowo-oddechowej, mi.in pochodne opiatów (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsi antagoniści receptora histaminowego H₁ oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym. Alkohol może znacznie wzmagać działanie sedacyjne midazolamu. W razie podawania midazolamu należy wystrzegać się spożywania alkoholu. Midazolam powoduje obniżenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) wziewnych środków znieczulających. Niezgodności farmaceutyczne. Leku nie wolno rozcieńczać w 6% dekstranie (z 0,9% roztworem NaCl) w glukozie. Leku nie wolno mieszać z roztworami do wstrzykiwań o odczynie zasadowym. Midazolam wytrąca się w roztworach zawierających wodorowęglany. Leku nie wolno mieszać z innymi roztworami z wyjątkiem wymienionych: roztwór NaCl (0,9%), roztwór glukozy (5%), roztwór glukozy (10%), roztwór fruktozy (5%), roztwór Ringera i roztwór Hartmanna.

Środki ostrożności

Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Istnieją doniesienia o poważnych zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego, takich jak depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania zbyt dużych dawek. Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w wypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego. Niemowlęta <6 mż. są szczególnie podatne na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, do których zalicza się: dorosłych >60 rż., pacjentów przewlekle chorych lub wyniszczonych, pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię), pacjentów z zaburzoną czynnością serca oraz dzieci, szczególnie te niestabilne krążeniowo. Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania niższych dawek i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych. Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję OUN i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z nużliwością mięśni. Tolerancja. Donoszono o zmniejszeniu skuteczności midazolamu, kiedy lek ten stosowany był do długotrwałej sedacji w warunkach OIOM. Uzależnienie. Nie wolno zapominać, że kiedy midazolam jest stosowany do długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na OIOM, u pacjentów tych może dochodzić do rozwoju uzależnienia. Ryzyko rozwoju uzależnienia rośnie z dawką i czasem stosowania leku – jest ono również większe u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu i (lub) leków. Objawy odstawienia. Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. Z tego powodu nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, bóle mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w przypadku nagłego odstawienia leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć. Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki; ryzyko wystąpienia niepamięci następczej wzrasta przy zastosowaniu wyższych dawek. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem w przypadku pacjentów ambulatoryjnych, u których planuje się wypis zaraz po zakończeniu zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne. Istnieją doniesienia o reakcjach paradoksalnych po midazolamie, takich jak niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, urojenia, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy. Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w wypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania leku. Wpływ na eliminację midazolamu. Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4, w związku z czym może zajść konieczność odpowiedniego dostosowania dawki midazolamu. Eliminacja midazolamu może też być opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków. Bezdech senny. Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Wcześniaki i noworodki. Ze względu na zwiększone ryzyko bezdechu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas sedacji niezaintubowanych wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie niewykazujących już cech wcześniactwa. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania leku. Noworodki charakteryzują się zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynnością narządów i są podatne na zbyt silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, w związku z czym w tej populacji pacjentów powinno się unikać szybkiego podawania dożylnego. Niemowlęta <6 mż. W tej populacji pacjentów midazolam może być stosowany do sedacji wyłącznie w warunkach OIOM-u. Pacjenci <6 mż. są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. Jednoczesne stosowanie alkoholu/substancji wpływających depresyjnie na OUN. Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i (lub) substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym nasilać sedację (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotną depresję oddechową. Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie. U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu lub leków powinno się unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin. Kryteria wypisania pacjenta do domu. Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet dopiero, gdy tak zadecyduje lekarz prowadzący, i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Substancje pomocnicze. Lek zawiera <1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn. uznaje się go za „wolny od sodu”.

Ciąża i laktacja

Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające, aby była możliwa ocena bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, jednak podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano działanie fetotoksyczne. Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związane ze stosowaniem benzodiazepin w I trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w III trymestrze ciąży, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie do cięcia cesarskiego prowadzi do działań niepożądanych u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki urodzone przez matki, które długotrwale otrzymywały benzodiazepiny pod koniec ciąży mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym. Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w przypadku wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. W razie stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania powinno się uwzględniać zagrożenia dla noworodka. Midazolam w niewielkich ilościach przenika do mleka kobiecego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecać przerwanie karmienia piersią w okresie 24 h po przyjęciu midazolamu.

Działania niepożądane

Częstość nieznana: nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny, stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido, uzależnienie fizyczne od leku oraz zespół odstawienia, nadużywanie, reakcje paradoksalne (w tym niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, nietypowe sny, omamy, psychozy, nieodpowiednie zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie) - zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe) - zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku, hiperaktywność - zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, niezborność, niepamięć następcza (może utrzymywać się do czasu zakończenia zabiegu, w kilku przypadkach obserwowano przedłużającą się niepamięć), drgawki u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie, drgawki związane z odstawieniem leku, zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa - zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica, depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka, nudności, wymioty, zaparcia i suchość w jamie ustnej, wysypka, pokrzywka, świąd, zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia, upadki, złamania, akty przemocy - zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku. Ryzyko upadków i złamań kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie inne środki uspokajające (w tym napoje alkoholowe) i u pacjentów w podeszłym wieku. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zastosowanie midazolamu – nawet w dawkach terapeutycznych – może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu dożylnym midazolamu, po jego odstawieniu, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki z odstawienia. Zgłaszano przypadki nadużywania leku. Opisywano poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Zagrażające życiu incydenty z większym prawdopodobieństwem występują u dorosłych >60 rż. oraz u pacjentów z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli lek wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w zbyt dużej dawce.

Pozostałe informacje

Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Przed zastosowaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, do czasu całkowitego ustąpienia objawów działania leku. Decyzję o tym, kiedy czynności te można ponownie podjąć, powinien podjąć lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentów i w drodze do domu towarzyszyła druga osoba.