Cymevene - baza leków

Wskazania

Dorośli i młodzież w wieku >12 lat: leczenie choroby cytomegalowirusowej (wywołanej wirusem CMV) u pacjentów z obniżoną odpornością oraz zapobieganie chorobie CMV wg schematu leczenia wyprzedzającego u pacjentów z immunosupresją spowodowaną lekami (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu). Preparat jest również wskazany do stosowania od urodzenia w zapobieganiu chorobie CMV wg schematu profilaktyki uniwersalnej u pacjentów z immunosupresją spowodowaną lekami (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na gancyklowir, walgancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią.

Dawkowanie

Dożylnie. Leczenie choroby CMV u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat z prawidłową czynnością nerek. Leczenie początkowe: 5 mg/kg mc. podawane w 1-godzinnej infuzji dożylnej, co 12 h przez 14-21 dni. Leczenie podtrzymujące (u pacjentów z obniżoną odpornością, narażonych na ryzyko nawrotu): 5 mg/kg mc. podawane w 1-godzinnej infuzji dożylnej, raz na dobę przez 7 dni w tygodniu, lub 6 mg/kg mc. raz na dobę przez 5 dni w tygodniu; czas trwania leczenia podtrzymującego należy określić indywidualnie, zgodnie z lokalnymi wytycznymi terapeutycznymi. Leczenie progresji choroby: u każdego pacjenta z progresją choroby wywołanej przez wirusa cytomegalii, podczas leczenia podtrzymującego lub z powodu odstawienia leczenia gancyklowirem, można ponownie rozpocząć leczenie według schematu leczenia początkowego. Zapobieganie chorobie CMV u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat z prawidłową czynnością nerek wg schematu leczenia wyprzedzającego. Leczenie początkowe: 5 mg/kg mc. podawane w 1-godzinnej infuzji dożylnej, co 12 h przez 7-14 dni. Leczenie podtrzymujące: 5 mg/kg mc. podawane w 1-godzinnej infuzji dożylnej, raz na dobę przez 7 dni w tygodniu, lub 6 mg/kg mc. raz na dobę przez 5 dni w tygodniu; czas trwania leczenia podtrzymującego należy określić indywidualnie, zgodnie z lokalnymi wytycznymi terapeutycznymi. Zapobieganie chorobie CMV wg schematu profilaktyki uniwersalnej. Dorośli i młodzież w wieku >16 lat: 5 mg/kg mc. podawane w 1-godzinnej infuzji dożylnej, raz na dobę przez 7 dni w tygodniu, lub 6 mg/kg mc. raz na dobę przez 5 dni w tygodniu; czas trwania leczenia podtrzymującego należy określić indywidualnie, zgodnie z lokalnymi wytycznymi terapeutycznymi. Dzieci i młodzież w wieku od urodzenia do ≤16 lat. Zalecana dawka gancyklowiru podawana raz na dobę w infuzji dożylnej w ciągu 1 h zależy od powierzchni ciała (BSA) obliczanej wg wzoru Mostellera i klirensu kreatyniny obliczanego ze wzoru Schwartza (CCr) równaniami podanymi w ChPL. Dawka dla dzieci i młodzieży (mg) = 3 x BSA x CCr. Jeśli CCr obliczony wg wzoru Schwartza przekracza 150 ml/min/1,73m², wówczas w równaniu należy przyjąć maksymalną wartość 150 ml/min/1,73m². Zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, wzrostu i masy ciała oraz odpowiednie dostosowywanie dawki. Czas trwania profilaktyki uniwersalnej zależy od ryzyka choroby CMV i powinien być ustalany indywidualnie. Szczególne grupy pacjentów. Nie przeprowadzono badań nad skutecznością czy bezpieczeństwem stosowania gancyklowiru u pacjentów w podeszłym wieku. Ponieważ czynność nerek pogarsza się z wiekiem, gancyklowir należy stosować u pacjentów w podeszłym wieku ze szczególnym uwzględnieniem stanu czynności nerek. Dzieci i młodzież (w wieku od urodzenia do ≤16 lat) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujący profilaktyczną dawkę gancyklowiru obliczaną za pomocą algorytmu 3 x BSA x CCr nie wymagają dalszej modyfikacji dawkowania, ponieważ ta dawka została już dostosowania do klirensu kreatyniny. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wieku ≥12 lat, leczonych dawką podaną w mg/kg mc., ustalaną w zależności od masy ciała w ramach terapii wyprzedzającej i leczenia choroby CMV, dawkę gancyklowiru podaną w mg/kg mc. należy dostosować odpowiednio do CCr - CCr >70 ml/min: dawka początkowa 5,0 mg/kg mc. co 12 h, dawka podtrzymująca: 5,0 mg/kg mc. na dobę; CCr 50-69 ml/min: dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. co 12 h, dawka podtrzymująca 2,5 mg/kg mc. na dobę; CCr 25-49 ml/min: dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. na dobę, dawka podtrzymująca 1,25 mg/kg mc. na dobę; CCr 10-24 ml/min: dawka początkowa 1,25 mg/kg mc. na dobę, dawka podtrzymująca 0,625 mg/kg mc. na dobę; CCr <10 ml/min: dawka początkowa 1,25 mg/kg mc. 3 x w tyg. po hemodializie, dawka podtrzymująca 0,625 mg/kg mc. 3 x w tyg. po hemodializie. Ze względu na zalecane modyfikowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy kontrolować stężenie kreatyniny we krwi lub szacunkowe wartości klirensu kreatyniny. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli w czasie leczenia gancyklowirem wystąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podanie krwiotwórczych czynników wzrostu lub przerwanie leczenia. Sposób podania. Ze względu na potencjalne teratogenne i rakotwórcze działanie gancyklowiru u ludzi, konieczne jest zachowanie ostrożności w czasie przygotowania i stosowania leku. Gancyklowir musi być podawany w infuzji dożylnej w ciągu 1 h w stężeniu nie większym niż 10 mg/ml. Leku nie należy podawać w szybkiej infuzji dożylnej ani w szybkim wstrzyknięciu (bolusie), ponieważ wynikające z takiego sposobu podawania nadmierne stężenia w osoczu mogą zwiększać toksyczność gancyklowiru. Leku nie należy podawać we wstrzyknięciu domięśniowym lub podskórnym, ponieważ ze względu na wysokie pH (ok. 11) roztworu gancyklowiru, może to powodować silne podrażnienie tkanek. Nie należy podawać dawek większych niż zalecane, zwiększać częstości podawania kolejnych dawek ani szybkości infuzji. Lek jest proszkiem do sporządzania roztworu do infuzji. Po rekonstytucji jest bezbarwnym lub lekko żółtawym roztworem, praktycznie niezawierającym widocznych cząstek. Infuzja dożylna powinna być podawana do żyły z odpowiednim przepływem krwi, najlepiej przez plastikowy cewnik.

Skład

1 fiolka zawiera 500 mg gancyklowiru w postaci soli sodowej (1 fiolka zawiera ok. 43 mg, tj. 2 mEq sodu).

Działanie

Lek przeciwwirusowy - syntetyczny analog 2'-deoksyguanozyny, hamujący replikację wirusów herpes. Wrażliwe na jego działanie są ludzkie wirusy: wirus cytomegalii (CMV), wirus opryszczki zwykłej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), wirus Epsteina-Barra (EBV), Varicella zoster (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest fosforylowany do trifosforanu. Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w mechanizmie kompetycyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa przy współudziale polimerazy DNA oraz wbudowywania trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa. Zaledwie 1-2% leku wiąże się z białkami osocza. Gancyklowir przenika do płynu rdzeniowo-mózgowego, gdzie obserwowano stężenia leku wynoszące 24-67% odpowiednich stężeń we krwi. Gancyklowir nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu. Jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki, w procesie przesączania kłębuszkowego oraz aktywnego wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek wynosi 2,73+/-1,29 do 3,98+/-1,78 h.

Interakcje

Równoczesne podawanie probenecydu i doustnie stosowanego gancyklowiru prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru, a tym samym do istotnego statystycznie wzrostu ekspozycji na lek. Działanie takie jest również spodziewane w przypadku równoczesnego dożylnego stosowania gancyklowiru i probenecydu. Pacjentów otrzymujących równocześnie probenecyd i gancyklowir, należy dokładnie kontrolować w kierunku toksyczności gancyklowiru. Równoczesne stosowanie gancyklowiru i dydanozyny powodowało zwiększenie stężenia dydanozyny w osoczu. Po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny od 38% do 67%. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia gancyklowiru. Pacjentów należy dokładnie kontrolować w kierunku toksycznego działania dydanozyny. Izoenzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w farmakokinetyce gancyklowiru; interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami proteazy oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy są mało prawdopodobne. Zgłaszano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów przyjmujących równocześnie imipenem z cylastatyną oraz gancyklowir; nie należy stosować tych leków równocześnie, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Zarówno zydowudyna, jak i gancyklowir mają potencjał do wywoływania neutropenii i niedokrwistości. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Niektórzy pacjenci mogą nie tolerować jednoczesnej terapii pełnymi dawkami. Działanie toksyczne może się nasilić, jeśli gancyklowir jest podawany równocześnie z lekami o działaniu powodującym zahamowanie czynności szpiku lub których stosowanie ma związek z zaburzeniami czynności nerek. Dotyczy to leków przeciwzakaźnych (takich jak dapson, pentamidyna, flucytozyna, amfoterycyna B, połączenie trimetoprymu i sulfametoksazolu), leków o działaniu immunosupresyjnym (np. cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu), leków przeciwnowotworowych (winkrystyna, winblastyna, doksorubicyna oraz hydroksymocznik), jak również nukleozydów (w tym zydowudyny, stawudyny i dydanozyny) i analogów nukleotydów (w tym tenofowiru, adefowiru). Dlatego takie leki można stosować równocześnie z gancyklowirem jedynie wówczas, jeśli spodziewana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Środki ostrożności

Ze względu na podobieństwo budowy chemicznej gancyklowiru oraz acyklowiru i pencyklowiru istnieje możliwość reakcji nadwrażliwości krzyżowej na te leki. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom ze stwierdzoną nadwrażliwością na acyklowir lub pencyklowir (lub ich proleki, odpowiednio walacyklowir lub famcyklowir). Przed rozpoczęciem leczenia gancyklowirem należy poinformować pacjentów o możliwych zagrożeniach dla płodu. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, karcynogenne oraz zaburzał płodność. Uważa się, że gancyklowir może powodować przemijające lub trwałe zahamowanie spermatogenezy. Należy wziąć pod uwagę, że gancyklowir jest potencjalnie teratogenny i karcynogenny u ludzi i może powodować wady wrodzone lub nowotwory. W związku z tym kobiety w wieku rozrodczym należy pouczyć o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyzn należy pouczyć o konieczności stosowania antykoncepcji mechanicznej w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia, chyba że nie jest możliwe, aby partnerka zaszła w ciążę. Stosowanie gancyklowiru wymaga szczególnej ostrożności, szczególnie u dzieci i młodzieży, ze względu na możliwość odległego działania karcynogennego i toksycznego wpływu na reprodukcję. Należy w każdym przypadku dokładnie rozważyć korzyści z leczenia i powinny one wyraźnie przeważać nad ryzykiem. Należy zapoznać się z wytycznymi terapeutycznymi.  Mielosupresja. Należy zachować ostrożność podczas stosowania gancyklowiru u pacjentów z występującym wcześniej niedoborem krwinek lub polekowym niedoborem krwinek w wywiadzie oraz u pacjentów poddawanych radioterapii. U pacjentów stosujących gancyklowir obserwowano ciężką leukopenię, neutropenię, niedokrwistość, małopłytkowość, pancytopenię i niewydolność szpiku. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów wynosi <500 komórek/μl lub liczba płytek krwi wynosi <25000 komórek/μl lub stężenie hemoglobiny wynosi <8 g/dl. Zaleca się kontrolowanie pełnej morfologii krwi w tym płytek krwi podczas leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u noworodków i niemowląt uzasadniona może być bardziej dokładna kontrola parametrów hematologicznych. Zaleca się, aby w ciągu pierwszych 14 dni podawania leku oznaczanie liczby białych krwinek (najlepiej jako test różnicowania) przeprowadzano co drugi dzień; u pacjentów z małą wyjściową liczbą neutrofili (<1000 neutrofili/μl), pacjentów, u których wystąpiła leukopenia podczas poprzedniego leczenia innymi lekami o działaniu mielotoksycznym, oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek kontrolę należy wykonywać codziennie. U pacjentów z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością lub małopłytkowością zaleca się rozważenie zastosowania krwiotwórczych czynników wzrostu lub przerwanie leczenia gancyklowirem. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek są w grupie podwyższonego ryzyka toksyczności (szczególnie toksyczności hematologicznej); w tej grupie pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki. Nie należy stosować gancyklowiru równocześnie w połączeniu z imipenem i cylastatyną, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych). Pacjentów, u których gancyklowir jest stosowany równocześnie z dydanozyną, lekami hamującymi czynność szpiku lub zaburzającymi czynność nerek, należy dokładnie kontrolować w kierunku dodatkowych działań toksycznych. Substancje pomocnicze. Lek zawiera 43 mg sodu w jednej fiolce 500 mg, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Ciąża i laktacja

Nie określono bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u kobiet w ciąży. Jednak gancyklowir szybko przenika przez łożysko. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał toksyczny wpływ na reprodukcję oraz działanie teratogenne. Leku nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że potrzeba kliniczna leczenia kobiety przeważa nad potencjalnym zagrożeniem działania teratogennego na płód. Nie wiadomo, czy gancyklowir przenika do mleka matki, nie można jednak wykluczyć możliwości przenikania gancyklowiru do mleka matki i wywoływania ciężkich objawów niepożądanych u karmionych piersią niemowląt. Dane dotyczące zwierząt wskazują, że gancyklowir jest wydzielany do mleka karmiących szczurów. Dlatego karmienie piersią musi zostać przerwane podczas leczenia gancyklowirem. W związku z potencjalnym działaniem toksycznym na reprodukcję oraz działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym należy pouczyć o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyzn należy pouczyć o konieczności stosowania antykoncepcji mechanicznej w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia, chyba że nie jest możliwe, aby partnerka zaszła w ciążę. Małe badanie kliniczne z udziałem biorców przeszczepów nerki, którzy otrzymywali lek Valcyte w profilaktyce CMV przez okres do 200 dni wykazało wpływ walgancyklowiru/gancyklowiru na spermatogenezę, polegający na zmniejszeniu konsystencji spermy i ruchliwości plemników mierzonych po zakończeniu leczenia. Działanie to wydaje się odwracalne; po ok. 6  mies. od zakończenia przyjmowania leku Valcyte średnia konsystencja spermy i ruchliwość plemników powróciły do poziomu porównywalnego z wartościami obserwowanymi u nieleczonych osób z grupy kontrolnej. W badaniach na zwierzętach gancyklowir zaburzał płodność u samców i samic myszy oraz wykazywał hamowanie spermatogenezy i wywoływał atrofię jąder u myszy, szczurów i psów po zastosowaniu dawek uważanych za istotne klinicznie. Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych, uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir może powodować czasowe lub stałe zahamowanie spermatogenezy u ludzi.

Działania niepożądane

Najcięższe i najczęściej występujące działania niepożądane gancyklowiru to reakcje hematologiczne. Bardzo często: zakażenia wywołane przez Candida, w tym kandydoza jamy ustnej, zakażenia górnych dróg oddechowych, neutropenia, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, ból głowy, kaszel, duszność, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie skóry, gorączka, zmęczenie. Często: posocznica, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie układu moczowego, małopłytkowość (ciężka małopłytkowość może być związana z krwawieniem potencjalnie zagrażającym życiu), leukopenia, pancytopenia, nadwrażliwość, zmniejszenie masy ciała, depresja, lęk, stan splątania, bezsenność, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, napady drgawkowe, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia, odwarstwienie siatkówki, męty w ciele szklistym, ból oka, zapalenie spojówek, obrzęk plamki żółtej, ból ucha, niedociśnienie, niestrawność, wzdęcie z oddawaniem gazów, ból w górnej części brzucha, zaparcie, owrzodzenie jamy ustnej, utrudnione połykanie, wzdęcie brzucha, zapalenie trzustki, zaburzenie czynności wątroby, zwiększenie aktywności ALP, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, pocenie nocne, świąd, wysypka, łysienie, ból pleców, ból mięśni, ból stawów, skurcze mięśni, zaburzenia czynności nerek, zmniejszenie klirensu kreatyniny, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból, dreszcze, złe samopoczucie, osłabienie. Niezbyt często: niewydolność szpiku kostnego, pobudzenie, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia myślenia, omamy, drżenie, głuchota, arytmia, pokrzywka, suchość skóry, krwiomocz, niewydolność nerek, bezpłodność u mężczyzn, ból w klatce piersiowej. Rzadko: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, granulocytopenia, reakcja anafilaktyczna. Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru; można się spodziewać, że działania niepożądane związane z przyjmowaniem walgancyklowiru będą również występować po podaniu gancyklowiru. U pacjentów chorych na AIDS leczonych gancyklowirem z powodu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki zgłaszano odwarstwienie siatkówki. Profil bezpieczeństwa leku u dzieci i młodzieży jest podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych; jednak niektóre działania niepożądane, takie jak gorączka i ból brzucha, które mogą być charakterystyczne dla populacji pediatrycznej i występują częściej u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych; neutropenia również występuje częściej u dzieci i młodzieży, nie występuje jednak korelacja pomiędzy neutropenią a działaniami niepożądanymi związanymi z zakażeniem u dzieci i młodzieży. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące noworodków i niemowląt z HIV/AIDS lub z objawami wrodzonego zakażenia CMV, leczonych walgancyklowirem lub gancyklowirem, jednak profil bezpieczeństwa stosowania wydaje się być zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa walgancyklowiru/gancyklowiru.

Pozostałe informacje

Lek może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.