Clopizam - baza leków

Wskazania

Schizofrenia oporna na leczenie. Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych środków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania właściwych dawek, przez odpowiedni okres, przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona. Lek jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Uwaga. Ze względu na ryzyko wystąpienia agranulocytozy lek można stosować wyłącznie u pacjentów: u których liczba neutrofili w momencie rozpoczęcia leczenia jest prawidłowa (bezwzględna liczba neutrofili - ANC) i wynosi ≥1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) w populacji ogólnej oraz ≥1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) w przypadku pacjentów z potwierdzoną łagodną neutropenią etniczną (BEN) oraz u których można dokonywać regularnych oznaczeń ANC - patrz "Dawkowanie" i "Środki Ostrożności".

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na klozapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Leczenia klozapiną nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci o przedłużonym uwalnianiu (depot). Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Niekontrolowana padaczka. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Niedrożność porażenna jelit.

Dawkowanie

Doustnie. Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia tętniczego, napadów padaczkowych i uspokojenia polekowego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi. Stosowanie leku można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których wartość ANC ≥1500/mm³ (1,5x10⁹/l) - według standardowych norm. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z klozapiną, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Zamiana leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi na leczenie klozapiną. Zasadniczo nie zaleca się podawania klozapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania klozapiny pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Schizofrenia oporna na leczenie. Rozpoczynanie leczenia. 12,5 mg raz lub 2 razy na dobę w pierwszej dobie leczenia, a następnie 25 mg raz lub 2 razy na dobę w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2-3 tyg. Następnie w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50-100 mg w odstępach 3-4 dni lub, najlepiej, co tydzień. Zakres dawek terapeutycznych. U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200-450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Dawka maksymalna. U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może być konieczne podanie większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg jednorazowo) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy jednak pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów drgawkowych), obserwowanych po dawkach większych niż 450 mg na dobę. Dawka podtrzymująca. Po uzyskaniu optymalnego działania terapeutycznego, u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 mies. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia. Przed planowanym zakończeniem leczenia klozapiną, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1-2 tyg. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia działań związanych z przerwaniem leczenia. Wznowienie leczenia. Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki klozapiny upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić podając dawkę 12,5 mg raz lub 2 razy na dobę w pierwszej dobie. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących klozapinę po raz pierwszy, zwiększanie dawki do uzyskania poziomu terapeutycznego. Jednakże u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej, jednak udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Rozpoczynanie leczenia. Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej 2-krotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tyg. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych. Dawka podtrzymująca to zwykle 25-37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej reakcji na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg co tydzień, zachowując ostrożność. Dawka maksymalna. Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę. Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi: niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy kontrolować ciśnienie tętnicze. Dawka podtrzymująca. Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tyg., możliwe jest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę klozapiny o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg na dobę, podawanej w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych (patrz powyżej). Zakończenie leczenia. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej 1 tyg. (najlepiej 2 tyg.). W przypadku wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy, należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować klozapinę z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Leku nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę. Sposób podania. Należy połknąć tabletkę popijając wodą. Tabletki można podzielić na dwie równe dawki. 

Skład

1 tabl. zawiera 25 mg lub 100 mg klozapiny. Lek zawiera laktozę.

Działanie

Lek przeciwpsychotyczny. Charakteryzuje się słabym działaniem blokującym receptory dopaminowe D₁, D₂, D₃ i D₅, wykazuje silne działanie na receptor D₄ oraz silne działanie α-adrenolityczne, przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe, antyserotoninergiczne oraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanie przeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie innymi lekami. W badaniach farmakologicznych związek nie powoduje katalepsji ani nie hamuje stereotypowych zachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Po podaniu doustnym wchłania się w 90-95%. Podlega umiarkowanemu metabolizmowi pierwszego przejścia; bezwzględna biodostępność wynosi 50-60%. Z białkami osocza wiąże się w 95%. Przed wydaleniem klozapina jest niemal całkowicie metabolizowana, głównie przez CYP1A2, CYP3A4 oraz w pewnym stopniu przez CYP2C19 i CYP2D6. Z głównych metabolitów czynny jest jedynie metabolit demetylowy; jego działanie farmakologiczne przypomina działanie klozapiny, jednak jest ono słabsze i trwa krócej. Około 50% dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% z kałem. Średni T_0,5 w fazie eliminacji wynosi 12 h (zakres 6-26 h).

Interakcje

Klozapiny nie wolno stosować jednocześnie z innymi lekami hamującymi czynność szpiku kostnego, np: karbamazepina, chloramfenikol, sulfonamidy (np. kotrymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pirazolonu (np. fenylobutazon), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo działające leki przeciwpsychotyczne w postaci depot podawane we wstrzyknięciu. Postaci depot, w razie konieczności, np. w przypadku neutropenii, nie można szybko usunąć z organizmu). Nie należy spożywać alkoholu jednocześnie z klozapiną, ze względu na możliwe nasilenie działania uspokajającego. Klozapina może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się szczególną ostrożność, jeśli leczenie klozapiną rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania czynności serca i (lub) oddychania - zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowani; zgłoszenia wskazują, że depresja oddechowa i zapaść są bardziej prawdopodobne na początku leczenia skojarzonego lub jeśli klozapina zostaje pacjentom z ustalonym dawkowaniem benzodiazepin. Nie jest jasne, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez modyfikację dawkowania. Ze względu na możliwość działania addytywnego konieczna jest ostrożność podczas jednoczesnego podawania substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego. Pacjentów stosujących klozapinę z lekami przeciwcholinergicznymi należy obserwować pod kątem działań niepożądanych (np. zaparć), zwłaszcza jeśli leki przeciwcholinergiczne stosowane są w celu ograniczenia nadmiernego wydzielania śliny. Klozapina może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciwnadciśnieniowych ze względu na działanie antagonistyczne względem układu współczulnego. Zaleca się ostrożność podczas stosowania klozapiny z lekami przeciwnadciśnieniowymi; należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia niedociśnienia, zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki. Ze względu na właściwości α-adrenolityczne, klozapina może osłabiać działanie zwiększające ciśnienie tętnicze noradrenaliny lub innych środków o właściwościach α-adrenomimetycznych oraz znosić działanie presyjne adrenaliny. Zaleca się ostrożność podczas stosowania klozapiny z innymi środkami działającymi na OUN (inhibitory MAO, leki o działaniu hamującym na OUN, w tym opioidy i benzodiazepiny) - należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego i odradzić im prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Klozapina może spowodować zwiększenie osoczowego stężenia leków wiążących się w dużym stopniu z białkami (np. warfaryna i digoksyna) ze względu na wyparcie ich z miejsc wiązania z białkami osocza - pacjentów należy monitorować celem wykrycia działań niepożądanych związanych z tymi lekami, a dawkę leku wiążącego się z białkami należy w razie konieczności zmodyfikować. Dodanie fenytoiny do schematu leczenia klozapiną może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny w osoczu - w razie konieczności podania fenytoiny, pacjent powinien być ściśle monitorowany celem wykrycia zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych. Jednoczesne stosowanie litu i innych środków działających na OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jednoczesne podawanie substancji hamujących aktywność niektórych izoenzymów cytochromu P450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP1A2, takich jak kofeina, perazyna, cyprofloksacyna oraz selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny - fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednak istnieją doniesienia o ich występowaniu. Hormonalne środki antykoncepcyjne (w tym skojarzenie estrogenu i progesteronu lub sam progesteron) należą do inhibitorów CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Dlatego też rozpoczynanie lub przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może wymagać dostosowania dawki klozapiny, indywidualnie dla każdej pacjentki. Ponieważ stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może być konieczna modyfikacja dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. W razie nagłego przerwania palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. Ostrożność jest wymagana po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania leków hamujących CYP1A2 lub CYP3A4 ponieważ może nastąpić zmniejszenie stężenia klozapiny. Efekt zahamowania CYP2C19 może być minimalny. Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających aktywność enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co zmniejsza skuteczność leku. Substancje pobudzające enzymy cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną to np. karbamazepina (nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należy wziąć pod uwagę prawdopodobne zmniejszenie skuteczności klozapiny. Dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, pochodnymi fenotiazyny i lekami przeciwarytmicznymi klasy 1c, o których wiadomo, że wiążą się z CYP2D6. Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych klozapiny. Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów drgawkowych, w tym napadów u pacjentów bez padaczki w wywiadzie oraz pojedyncze przypadki majaczenia, jeśli klozapinę podawano z kwasem walproinowym. Jednoczesne leczenie klozapiną i kwasem walproinowym może zwiększać ryzyko neutropenii oraz zapalenia mięśnia sercowego wywołanego klozapiną. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie klozapiny z kwasem walproinowym, konieczne jest prowadzenie dokładnej obserwacji. Należy ostrożnie stosować klozapinę z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub powodują zaburzenia elektrolitowe.

Środki ostrożności

Lek należy wydawać pacjentom pod ścisłą kontrolą medyczną, zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Agranulocytoza. Klozapina może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania liczby neutrofili (ANC). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Podawanie leku należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina oraz: u pacjentów, u których na początku leczenia liczba neutrofili jest prawidłowa (całkowita liczba neutrofili, ANC) i wynosi ≥1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) w populacji ogólnej oraz ≥1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) u pacjentów z potwierdzoną łagodną neutropenią etniczną (BEN) oraz u pacjentów, u których można dokonywać regularnych pomiarów ANC we krwi, co tydzień w pierwszych 18 tyg. leczenia, a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tyg. Po upływie 12 mies., jeśli w ciągu 1. roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać raz na 12 tyg. Po upływie 24 mies., jeśli w ciągu ostatnich 2 lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na lek na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi. Jeśli wartość ANC będzie wynosić <1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) w jakimkolwiek momencie leczenia klozapiną, konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania leku. Pacjenci, u których leczenie klozapiną przerwano z powodu zmniejszenia wartości ANC, nie powinni ponownie przyjmować leku. Podczas każdej wizyty lekarskiej konieczne jest przypomnienie pacjentowi przyjmującemu klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia początkowych objawów infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarzom przepisującym klozapinę zaleca się przechowywanie wszystkich wyników morfologii krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować lek wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci ci powinni być skonsultowani przez hematologa. Leczenie klozapiną należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie (BEN). Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem. Patrz: „Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN)”. Monitorowanie całkowitej liczy neutrofili (ANC). W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia klozapiną należy wykonać morfologię krwi z rozmazem, aby upewnić się, że lek zostanie zastosowany wyłącznie u pacjentów z ANC  ≥1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l). Po rozpoczęciu leczenia klozapiną, należy dokonać rutynowej kontroli całkowitej liczby neutrofili, a następnie kontrolować te wartości w odstępach tygodniowych przez pierwsze 18 tyg., a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tyg. (do zakończenia 1. roku leczenia). Po upływie 12 mies., jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać co 12 tyg. Po upływie 24 mies., jeśli w ciągu ostatnich 2 lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Monitorowanie należy prowadzić w opisany sposób przez cały okres leczenia oraz przez 4 tyg. po całkowitym jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników (patrz: „Małe wartości ANC”). Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła, innych objawów grypopodobnych, owrzodzenia jamy ustnej lub gardła albo innych objawów zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. W razie wystąpienia objawów infekcji, należy natychmiast wykonać morfologię krwi z rozmazem (ANC). U pacjentów w podeszłym wieku oraz po dołączeniu kwasu walproinowego do klozapiny, zwłaszcza w początkowym okresie, należy rozważyć wykonanie dodatkowych oznaczeń ANC. Małe wartości ANC. Jeśli podczas leczenia klozapiną ANC zmniejszy się do wartości pomiędzy 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) a 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l), pacjent powinien zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej 2 razy w tyg., aż do chwili ustabilizowania się wartości ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 1000-1500/mm³ (1,0-1,5 x 10⁹/l). Po ustabilizowaniu się wartości ANC lub ustąpieniu zmniejszenia tych wartości, kontrolowanie należy wykonywać co miesiąc przez cały okres leczenia. Jeśli podczas leczenia preparatem ANC zmniejszy się do wartości <1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l), podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie wykonywać morfologię krwi z rozmazem, a pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych wykonując badanie krwi przez 2 kolejne dni. Podawanie klozapiny należy jednak przerwać po uzyskaniu pierwszych wyników. Po zaprzestaniu podawania klozapiny konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych. Nie podawać ponownie klozapiny. Jeśli po zaprzestaniu podawania klozapiny obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości ANC <1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog. Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN). U pacjentów z potwierdzoną BEN skorygowany próg ANC konieczny do rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia klozapiną wynosi ≥1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l). Jeśli wartość ANC wynosi między 500 a 999/mm³ (0,5–0,9 x 10⁹/l), kontrole należy przeprowadzać 2 razy w tyg. aż do stabilizacji lub zwiększenia wartości wyników, a następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do wartości prawidłowych. Klozapinę należy natychmiast odstawić, jeśli wartość ANC zmniejszy się <500/mm³ (0,5 x 10⁹/l); badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, obserwacja w celu wykrycia objawów zakażenia; nie podawać leku ponownie. Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych. Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru neutrofili (patrz wyżej), nie należy ponownie podawać klozapiny. Lekarzom przepisującym klozapinę zaleca się przechowywanie wszystkich wyników badań krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Jeśli nastąpi całkowite przerwanie leczenia, pacjentów należy kontrolować co tydzień przez 4 tyg. Przerwanie leczenia z innych przyczyn. Pacjenci, którzy przyjmowali klozapinę >2 lata, w wywiadzie brak neutropenii, czas trwania przerwy nieistotny: wznowienie cotygodniowego kontrolowania nie jest konieczne, należy prowadzić kontrole jak przed przerwaniem leczenia, niezależnie od czasu trwania przerwy w leczeniu (tj. kontrolować raz w roku); w razie całkowitego przerwania leczenia, u tych pacjentów nie trzeba wykonywać kontroli co tydzień przez 4 tyg. Pacjenci, u których wcześniej wystąpiła neutropenia lub pacjenci krócej leczeni (>18 tyg. - 2 lata), czas trwania przerwy od 3 dni do <4 tyg.: kontrolować wartość ANC co tydzień przez 6 tyg., następnie jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, należy monitorować parametry nie rzadziej niż 4 tyg. Pacjenci, u których wcześniej wystąpiła neutropenia lub pacjenci krócej leczeni (>18 tyg. - 2 lata), czas trwania przerwy ≥4 tyg.: kontrolować wartość ANC co tydzień przez 18 tyg., następnie co miesiąc i ponownie ustalić dawkę, stopniowo ją zwiększając. W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych należy wykonywać kontrole co tydzień przez 4 tyg. Eozynofilia. W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania klozapiny, jeśli liczba eozynofili wynosi >3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l). Leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się <1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l). Małopłytkowość. W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia klozapiną, jeśli liczba płytek krwi wynosi <50 000/mm³ (50 x 10⁹/l). Zaburzenia sercowo-naczyniowe. Obserwowano niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych, a także w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki w związku ze zbyt szybkim jej zwiększaniem; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Z tego względu, leczenie klozapiną należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach. Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, ale nie tylko w pierwszych 2 mies. leczenia. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii, w tym przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 mies. leczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy nie zwłocznie przerwać leczenie klozapiną, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. Jeśli u pacjentów podczas leczenia klozapiną zostanie rozpoznana kardiomiopatia, istnieje możliwość, że rozwinie się u nich niedomykalność zastawki dwudzielnej. Zgłaszano niedomykalność zastawki dwudzielnej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w echokardiografii dwuwymiarowej (2DEcho). Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować tego leku. Zawał mięśnia sercowego. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca, w tym przypadki zakończone zgonem. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny. Wydłużenie odstępu QT. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępu QT w rodzinie. Należy zachować ostrożność, przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc. Zdarzenia niepożądane w obrębie naczyń mózgowych. W badaniach obserwowano średnio 3-krotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych w populacji pacjentów z otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe środki przeciwpsychotyczne. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru. Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej. Stosowanie klozapiny może być związane z występowaniem choroby zakrzepowo-zatorowej i dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i w trakcie leczenia klozapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne. Napady padaczkowe. Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia klozapiną, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć i w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe. Należy wówczas unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego, a w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. Działanie przeciwcholinergiczne. Klozapina ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną ogólnoustrojowych działań niepożądanych. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczne klozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, wklinowania kałowego, porażennej niedrożności jelita, zapalenia wyrostka robaczkowego, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita. W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza leki o właściwościach przeciwcholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia. Gorączka. Podczas leczenia klozapiną u pacjentów może wystąpić przemijająca podwyższona temperatura ciała, >38st.C, a największą częstość tego działania niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem wartości ANC. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego potwierdzi się, należy natychmiast przerwać stosowanie klozapiny i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Upadki. Klozapina może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji, złamania i inne urazy. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia przeciwpsychotycznego i powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych przeciwpsychotycznie. Wpływ na metabolizm. Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak klozapina, było związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Hiperglikemia. Zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związku nie został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne. Dyslipidemia. Obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów. Zwiększenie masy ciała. Obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kontrolę masy ciała pacjentów. Objawy z odbicia, działania po przerwaniu leczenia. W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka. Zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować klozapinę, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia klozapiną wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub) jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (>3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie klozapiną należy przerwać. Leczenie można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia klozapiną konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. Pacjenci ≥60 lat. Zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami. Podczas leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci ≥60 lat, zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania. Pacjenci ci mogą być również szczególnie wrażliwi na przeciwcholinergiczne działania klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia. Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Klozapina nie jest zatwierdzony we wskazaniu leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania. Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR). W związku ze stosowaniem klozapiny zgłaszano przypadki wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), która może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Należy poinformować pacjentów o objawach zespołu DRESS i uważnie ich monitorować. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o występowaniu tej reakcji, należy natychmiast odstawić klozapinę i rozważyć alternatywne leczenie (odpowiednio dobrane). Jeśli u pacjenta wystąpił zespół DRESS związany ze stosowaniem klozapiny, nie wolno w żadnym momencie ponownie rozpoczynać leczenia klozapiną u tego pacjenta. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża i laktacja

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. U noworodków, matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne (w tym klozapinę) w III trymestrze ciąży, istnieje ryzyko rozwoju objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia, które mogą mieć różne nasilenie i czas trwania. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechowej i zaburzeń odżywiania u tych noworodków. Należy ściśle monitorować stan noworodka. W wyniku zamiany terapii innym lekiem przeciwpsychotycznym na leczenie klozapiną może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji. Klozapina przenika do mleka - kobiety przyjmujące klozapinę nie powinny karmić piersią. Ograniczone dostępne dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi nie są spójne. U samców i samic szczurów klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg, co odpowiada dawce 6,4 mg/kg lub ok. 3-krotności maksymalnej dawki możliwej do podania u ludzi nie wpływała na ich płodność.

Działania niepożądane

Bardzo często: senność/uspokojenie, nieukładowe zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny. Często: leukopenia/zmniejszenie liczby leukocytów/neutropenia, eozynofilia, leukocytoza, zwiększenie masy ciała, dyzartria, napady padaczkowe/drgawki/drgawki miokloniczne, objawy pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy, niewyraźne widzenie, zmiany w EKG, omdlenie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze, nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu/ regulacji temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia. Niezbyt często: agranulocytoza, dystymia, złośliwy zespół neuroleptyczny, upadki (związane z wywołanymi przyjmowaniem klozapiny drgawkami, sennością, niedociśnieniem ortostatycznym, niestabilnością ruchową i zaburzeniami równowagi). Rzadko: niedokrwistość, cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy, otyłość, pobudzenie, niepokój ruchowy, splątanie, majaczenie, zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy, zakrzepica z zatorowością, aspirowanie pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych (które może być śmiertelne), zespół bezdechu sennego, dysfagia, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej. Bardzo rzadko: małopłytkowość, nadpłytkowość, śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsywne, kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca, depresja oddechowa/ zatrzymanie czynności oddechowej, niedrożność jelit porażenna niedrożność jelita/wklinowanie kałowe, powiększenie ślinianek przyusznych, piorunująca martwica wątroby, odczyny skórne, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, priapizm, nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie. Częstość nieznana: nowotwór hematologiczny, posocznica, obrzęk naczynioruchowy, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy, zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu), zmiany w EEG (w tym występowanie zespołów iglica-fala), pleurototonus, zespół niespokojnych nóg, zawał mięśnia sercowego (który może być zakończony zgonem), zapalenie mięśnia sercowego (które może być zakończone zgonem), ból w klatce piersiowej/dławica piersiowa, migotanie przedsionków, kołatanie serca, niewydolność zastawki dwudzielnej w przebiegu kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną, niedociśnienie, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, wysięk opłucnowy, upośledzenie niedrożności nosa, ostre rozdęcie okrężnicy (które może być zakończone zgonem), zawał/niedokrwienie jelita (które może być zakończone zgonem), martwica jelit (która może być zakończona zgonem), owrzodzenie jelit (które może być zakończone zgonem), perforacja jelit (która może być zakończona zgonem), biegunka, uczucie dyskomfortu w żołądku/ zgaga/ niestrawność, zapalenie okrężnicy, zapalenie wyrostka robaczkowego, w tym pęknięcie wyrostka robaczkowego (które może być zakończone zgonem), stłuszczenie wątroby, martwica wątroby, hepatotoksyczność, zwłóknienie wątroby, marskość wątroby, zaburzenia czynności wątroby (w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jak uszkodzenie wątroby - uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby (która może zakończyć się zgonem lub przeszczepem wątroby), zaburzenia pigmentacji, rabdomioliza, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni, toczeń rumieniowaty układowy, niewydolność nerek, moczenie nocne, noworodkowy zespół odstawienia leku, wytrysk wsteczny, zapalenie błon surowiczych. Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym (torsades de pointes), chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem leku. Badania epidemiologiczne wykazały, że istnieje zależność między klozapiną a nowotworami hematologicznymi, zależna od skumulowanej dawki i czasu stosowania. U niewielu pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia klozapiną. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia takie widuje się u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w pierwszych 2 mies. po rozpoczęciu leczenia klozapiną. Kardiomiopatia występowała w późniejszym okresie leczenia. Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne oraz wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nieotrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę.

Pozostałe informacje

Ze względu na działanie uspokajające i obniżające próg drgawkowy klozapiny, pacjent powinien unikać wykonywania takich czynności, jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia.