Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) przyjął pozytywną rekomendację dotyczącą stosowania momelotynibu w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością, z pierwotnym włóknieniem szpiku, włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami kinazy janusowej (JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.
Opinia komitetu CHMP jest jednym z ostatnich kroków poprzedzających wydanie przez Komisję Europejską decyzji o dopuszczeniu leku do obrotu. Jeśli momelotynib zostanie zatwierdzony, będzie jedynym lekiem w Unii Europejskiej (UE) dopuszczonym do stosowania specyficznie u nowo zdiagnozowanych, jak i wcześniej chorych na mielofibrozę z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością.
„Dopuszczenie momelotynibu do obrotu w Unii Europejskiej może przyczynić się do zaspokojenia istotnej potrzeby medycznej pacjentów z mielofibrozą, u których stwierdzono umiarkowaną do ciężkiej postać anemii. Wielu pacjentów cierpiących na włóknienie szpiku z czasem może wymagać nawet transfuzji z powodu niedokrwistości. Rekomendacja CHMP to istotny krok na drodze do poprawy losu tej grupy pacjentów w Unii Europejskiej” – powiedział Krzysztof Kępiński, Dyrektor Relacji Zewnętrznych w firmie GSK.
Podstawą do wydania pozytywnej rekomendacji CHMP były dane z głównego badania klinicznego MOMENTUM oraz subpopulacji dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością (hemoglobina <10 g/dl) z badania III fazy SIMPLIFY-11, 2. Badanie MOMENTUM zostało zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności momelotynibu w porównaniu z danazolem w leczeniu i ograniczaniu kluczowych objawów mielofibrozy w populacji pacjentów z objawami choroby oraz niedokrwistością, wcześniej leczonych inhibitorem JAK. Badanie SIMPLIFY-1 zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania momelotynibu w porównaniu z ruksolitynibem u pacjentów z mielofibrozą, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii inhibitorem JAK.
W obu badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka, małopłytkowość, nudności, ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie, osłabienie, ból brzucha i kaszel1, 2.
Jeżeli momelotynib zostanie zatwierdzony w UE, będzie dostępny pod proponowaną nazwą handlową Omjjara. Rekomendację CHMP poprzedziło dopuszczenie do obrotu we wrześniu 2023 r. momelotynibu pod marką Ojjaara przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w leczeniu mielofibrozy pośredniego lub wysokiego ryzyka, w tym pierwotnego lub wtórnego włóknienia szpiku (poprzedzonego czerwienicą prawdziwą i poprzedzonego nadpłytkowością samoistną), u dorosłych pacjentów z niedokrwistością. Momelotynib nie został zatwierdzony na żadnym innym rynku.
Informacje o momelotynibie
Momelotynib ma zróżnicowany mechanizm działania, obejmujący zdolność hamowania trzech kluczowych szlaków sygnałowych: kinazy janusowej JAK1, JAK2 i receptora aktywiny A typu 1 (ACVR1)1, 3, 4, 5. Hamowanie JAK1 i JAK2 może złagodzić objawy ogólne i powiększenie śledziony1, 3, 5. Dodatkowo hamowanie ACVR1 prowadzi do obniżenia poziomu krążącej hepcydyny, czego efektem jest zwiększenie dostępności żelaza i wytwarzania krwinek czerwonych1, 3, 4, 5.
Informacje o mielofibrozie
Mielofibroza (włóknienie szpiku) to rzadki nowotwór szpiku kostnego o przewlekłym przebiegu. W przebiegu mielofibrozy szpik kostny jest stopniowo zastępowany włóknistą tkanką bliznowatą, co ogranicza jego zdolność do produkcji komórek krwi. W efekcie włóknienia szpiku krwiotworzenie przenosi się m.in. do śledziony, która znacznie się powiększa, co z kolei powoduje szereg dolegliwości, tj. ból brzucha, uczucie pełności, nudności, biegunkę, obrzęki kończyn dolnych.
Poza powiększeniem śledziony (splenomegalia) charakterystycznymi objawami choroby są postępująca niedokrwistość i wyniszczające objawy ogólnoustrojowe, takie jak zmęczenie, nocne poty i ból kości, które można przypisać nieskutecznej hematopoezie i nadmiernej produkcji cytokin prozapalnych6. W chwili rozpoznania około 40% pacjentów ma umiarkowaną lub ciężką postać anemii i szacuje się, że u większości pacjentów niedokrwistość rozwinie się w trakcie choroby7, 8, 9, 10. Pacjenci z włóknieniem szpiku i niedokrwistością wymagają dodatkowego leczenia wspomagającego, w tym transfuzji koncentratu krwinek czerwonych, a ponad 30% z nich zmuszona jest przerwać leczenie z powodu niedokrwistości11. Pacjenci wymagający transfuzji mają złe rokowanie i krótsze czasy przeżycia3, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19.
O kluczowych badaniach klinicznych
MOMENTUM było globalnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą, porównującym bezpieczeństwo i skuteczność zastosowania momelotynibu oraz danazolu u pacjentów z włóknieniem szpiku, przebiegającym z objawami i niedokrwistością, którzy wcześniej byli leczeni inhibitorem JAK. W badaniu MOMENTUM osiągnięto wszystkie pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe. Wykazano statystycznie istotną różnicę w odpowiedzi na leczenie w postaci redukcji objawów ogólnych, zmniejszenia wielkości śledziony i uzyskania niezależności od transfuzji u pacjentów otrzymujących momelotynib w porównaniu z grupą otrzymującą danazol20. Wyniki 24-tygodniowego randomizowanego okresu leczenia przedstawiono na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2022 r., a także opublikowano w czasopiśmie „The Lancet”21, 22. Dane pochodzące z 48 tygodni obserwacji zaprezentowano na 64. dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologii (ASH) w grudniu 2022 r., które następnie opublikowano w „The Lancet”23, 24.
SIMPLIFY-1 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano bezpieczeństwo i skuteczność momelotynibu z ruksolitynibem u pacjentów z mielofibrozą, którzy nie byli wcześniej poddani leczeniu inhibitorem JAK. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności SIMPLIFY-1 oparto na podgrupie pacjentów z niedokrwistością na początku badania. Skuteczność momelotynibu w leczeniu pacjentów z mielofibrozą w badaniu SIMPLIFY-1 opierała się na odpowiedzi w zakresie zmniejszenia objętości śledziony o 35% lub więcej.
GSK w onkologii
GSK dąży do poprawy i wydłużenia przeżycia pacjentów poprzez opracowanie nowoczesnych leków. Firma obecnie skupia się na rozwoju przełomowych osiągnięć w immunoonkologii i terapiach ukierunkowanych na komórki nowotworowe, a także na rozwoju terapii stosowanych w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego, nowotworów ginekologicznych i innych guzów litych.
Informacje o firmie GSK:
GSK to globalna firma biofarmaceutyczna, której celem jest połączenie nauki, technologii i umiejętności, aby razem pokonywać choroby. Więcej informacji o firmie znajduje się na stronie: https://pl.gsk.com/pl-pl/strona-glowna/.
1 Verstovsek S, et al. MOMENTUM: momelotinib vs danazol in patients with myelofibrosis previously treated with JAKi who are symptomatic and anemic. Future Oncol. 2021;17(12):1449-1458.
2 Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano JV, et al. SIMPLIFY-1: A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naïve Patients With Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2017;35(34):3844-3850.
3 Chifotides, HT, Bose, P, Verstovsek, S. Momelotinib: an emerging treatment for myelofibrosis patients with anemia. J Hematol Oncol. 2022;15(7):1-18.
4 Asshoff M, et al. Momelotinib inhibits ACVR1/ALK2, decreases hepcidin production, and ameliorates anemia of chronic disease in rodents. Blood. 2017;129(13):1823-1830.
5 Oh S, et al. ACVR1/JAK1/JAK2 inhibitor momelotinib reverses transfusion dependency and suppresses hepcidin in myelofibrosis phase 2 trial. Blood Adv. 2020;4(18):4282-4291.
6 Atallah E, Verstovsek S. Emerging drugs for myelofibrosis. Expert Opin Emerg Drugs. 2012 Dec;17(4):555-70. doi: 10.1517/14728214.2012.748748. PMID: 23186315; PMCID: PMC5009610.
7 Lasho TL, Jimma T, et al. One thousand patients with primary myelofibrosis: the mayo clinic experience. Mayo Clin Proc. 2012;87(1):25-33. doi:10.1016/j.mayocp.2011.11.001.
8 Bose P, et al. Curr Hematol Malign Rep. 2018;13:164-172. doi: https://doi.org/10.3109/10428194.2013.813500.
9 Scherber, R.M., Mesa, R. Management of challenging myelofibrosis after JAK inhibitor failure and/or progression. Blood Rev. 2020;42:100716. https://doi.org/10.1016/j.blre.2020.100716.
10 Bassiony S, Harrison CN, McLornan DP. Evaluating the Safety, Efficacy, and Therapeutic Potential of Momelotinib in the Treatment of Intermediate/High-Risk Myelofibrosis: Evidence to Date. Ther Clin Risk Manag. 2020;16:889-901. Published 2020 Sep 25. doi:10.2147/TCRM.S258704
11 Kuykendall AT, Shah S, Talati C, et al. Between a rux and a hard place: evaluating salvage treatment and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinib discontinuation. Ann Hematol. 2018;97(3):435-441.
12 Tefferi A, et al. Use of the Functional Assessment of Cancer Therapy - anemia in persons with myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis and anemia. Clin Ther. 2014;36(4):560-566. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2014.02.016.
13 Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2021;96(1):145-162. https://doi.org/10.1002/ajh.26050.
14 Rumi E, et al. The Genetic Basis of Primary Myelofibrosis and Its Clinical Relevance. Int J Mol Sci. 2020;21(23):8885. https://doi.org/10.3390/ijms21238885.
15 How J, Hobbs GS. A Practical Guide for Using Myelofibrosis Prognostic Models in the Clinic. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(9):1271-1278. https://doi.org/10.6004/jnccn.2020.7557.
16 QxMD. DIPSS prognosis in myelofibrosis. Accessed September 12, 2022. https://qxmd.com/calculate/calculator_187/dipss-prognosis-in-myelofibrosis.
17 QxMD. DIPSS plus score for prognosis of myelofibrosis. Accessed September 12, 2022.
18 Nicolosi M, et al. Sex and degree of severity influence the prognostic impact of anemia in primary myelofibrosis: analysis based on 1109 consecutive patients. Leukemia. 2018;32(5):1254-1258. https://doi.org/10.1038/s41375-018-0028-x.
19 Elena C, et al. Red blood cell transfusion-dependency implies a poor survival in primary myelofibrosis irrespective of IPSS and DIPSS. Haematologica. 2011;96(1):167-170. https://doi.org/10.3324/haematol.2010.031831.
20 Verstovsek S, et al. MOMENTUM: momelotinib vs danazol in patients with myelofibrosis previously treated with JAKi who are symptomatic and anemic. Future Oncol. 2021;17(12):1449-1458.
21 Mesa R, et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology; June 2022. Abstract 7002
22 Verstovsek S, et al. Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis (MOMENTUM): results from an international, doubleblind, randomised, controlled, phase 3 study. The Lancet. 2023;401(10373):269-28
23 Gerds AT, et al. Presented at: American Society of Hematology; December 2022. Abstract 627.
24 Gerds AT, et al. Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis previously treated with a JAK inhibitor (MOMENTUM): an updated analysis of an international, double-blind, randomised phase 3 study. The Lancet Haematology. 2023;10(9):E735-E746. https://doi.org/10.1016/S2352- 3026(23)00174-6.
