Decyzja została oparta na wynikach badań fazy 3 PERSIST-1 (NCT01773187) i PERSIST-2 (NCT02055781), a także na wynikach badania drugiej fazy PAC203. Pacjenci włączeni do badania PERSIST-2 otrzymywali pakrytynib dwa razy dziennie w dawce 200 mg. Spośród tych pacjentów u 29% stwierdzono zmniejszenie objętości śledziony o co najmniej 30% w porównaniu z 3% pacjentów w ramieniu kontrolnym, którzy otrzymali najlepszą dostępną terapię (best available treatment, BAT) pod postacią ruksolitynibu (Jakafi). Ponadto 23% pacjentów doświadczyło zmniejszenia nasilenia objawów w subiektywnej ocenie o co najmniej 50% w porównaniu z 13% pacjentów otrzymujących BAT.
Według CTI BioPharma Corp, producenta pakrytynibu, jest to pierwsze leczenie, które konkretnie odpowiada na potrzeby pacjentów z cytopenią w przebiegu mielofibrozy.
Dzisiejsza aprobata Vonjo ustanawia nowy standard opieki nad pacjentami z mielofibrozą cierpiącymi z powodu cytopenii – stwierdził w komunikacie prasowym dr John Mascarenhas, profesor hematologii i onkologii medycznej w Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine w Mount Sinai w Nowym Jorku. – Wykazano, że zwłóknienie szpiku z ciężką małopłytkowością, definiowaną jako liczba płytek krwi poniżej 50×109/l, prowadzi do słabych wyników przeżycia w połączeniu z wyniszczającymi objawami. Ograniczone opcje leczenia sprawiły, że ta choroba jest obszarem pilnej niezaspokojonej potrzeby medycznej. Cieszę się, że dostępna jest nowa, skuteczna i bezpieczna opcja leczenia dla tych pacjentów.
W ramach przyspieszonego zatwierdzenia firma CTI BioPharma została zobowiązana do opublikowania potwierdzających wyników badania fazy 3 PACIFICA (NCT03165734), które ma zostać zakończone w połowie 2025 roku. Wniosek o zatwierdzenie pakrytynibu otrzymał wcześniej status priorytetowej oceny z datą wejścia w życie 30 listopada 2021 r. Termin Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) został jednak przedłużony o 3 miesiące – do 28 lutego 2022 r., aby zapewnić dodatkowy czas na pełną ocenę przedłożonego wniosku.
Do badania PERSIST-1 włączono łącznie 327 pacjentów z pierwotną mielofibrozą, wtórnym zwłóknieniem szpiku po czerwienicy prawdziwej lub zwłóknieniem szpiku po samoistnej małopłytkowości. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej pakrytynib w dawce dobowej 400 mg lub BAT wybraną przez lekarza (z wyłączeniem ruksolitynibu). W ramieniu kontrolnym 55,7% pacjentów otrzymywało hydroksymocznik, a 25,5% podlegało obserwacji według strategii watch and wait. Kryteria włączenia do badania nie określały liczby płytek krwi, jednak 32% pacjentów miało poziom płytek poniżej 100 000/μl, a 16% – poniżej 50 000/μl. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie objętości śledziony o 35% lub więcej.
Mediana czasu trwania leczenia w ramieniu badawczym wyniosła 16,2 miesiąca, natomiast w ramieniu kontrolnym – 5,9 miesiąca. 79% pacjentów, którzy pierwotnie otrzymali BAT, przeszło w późniejszym etapie na pakrytynib. Po 24 tygodniach obserwacji 19,1% pacjentów, którzy otrzymywali pakrytynib, doświadczyło co najmniej 35% zmniejszenia objętości śledziony w porównaniu z 4,7% pacjentów, którym podano BAT (p=0,0003).
Do badania PERSIST-2 włączono 311 pacjentów z mielofibrozą, u których liczba płytek krwi wynosiła poniżej 100 000/μl. Osoby z populacji ITT zostały losowo przydzielone w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej pakrytynib w dawce 400 mg raz na dobę (n=75), pakrytynib w dawce 200 mg dwa razy na dobę (n=74) lub BAT (n=72). 48% (n=149) uczestników otrzymywało wcześniej ruksolitynib.
Analiza bezpieczeństwa wykazała, że u 31% pacjentów, którzy otrzymywali pakrytynib raz na dobę, wystąpiła małopłytkowość 3. lub 4. stopnia w porównaniu z 32% pacjentów, którzy otrzymywali dawkę podzieloną i 18% tych, którzy otrzymywali BAT. Niedokrwistość 3. lub 4. stopnia wystąpiła odpowiednio u 27%, 22% i 14% pacjentów.
W lutym 2016 r. FDA zawiesiła to badanie kliniczne oraz inne badania poświęcone ocenie leku ze względu na doniesienia o zgonach pacjentów związanych z krwotokiem śródczaszkowym, niewydolnością serca i zatrzymaniem akcji serca. W odpowiedzi na tę decyzję firma farmaceutyczna dostarczyła agencji końcowe raporty z badań klinicznych zarówno PERSIST-1 jak i PERSIST-2; rozpoczęto również badanie PAC203. W styczniu 2017 r. FDA uchyliła decyzję o wstrzymaniu badań klinicznych z pakrytynibem.
Badanie PAC203 oceniało bezpieczeństwo i skuteczność pakrytynibu u pacjentów z pierwotną mielofibrozą, którzy otrzymywali wcześniej ruksolitynib. Uczestnicy otrzymywali lek w dawce 100 mg raz na dobę, 100 mg dwa razy na dobę lub 200 mg dwa razy na dobę. Wyniki wykazały, że dawkowanie pakrytynibu 200 mg dwa razy na dobę przyniosło największe korzyści w tej populacji. Pacjenci z ciężką małopłytkowością doświadczyli odpowiedzi pod postacią redukcji objętości śledziony. Pakrytynib wykazywał korzystną tolerancję, nawet gdy był podawany w wyższych dawkach, bez różnicy w częstości występowania poważnych objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego lub krwawienia w porównaniu z innymi badanymi dawkami.
W Stanach Zjednoczonych jest około 21 000 pacjentów z mielofibrozą, z których dwie trzecie ma cytopenię (małopłytkowość lub niedokrwistość), zwykle wynikającą z toksyczności innych zatwierdzonych terapii. Ciężka małopłytkowość, definiowana jako liczba płytek krwi poniżej 50×109/l, występuje w jednej trzeciej populacji pacjentów z włóknieniem szpiku i ma szczególnie złe rokowanie. Po decyzji dotyczącej preparatu Vonjo cieszymy się, że możemy teraz zaoferować nową terapię, która jest zatwierdzona dla pacjentów z cytopenią w przebiegu mielofibrozy – stwierdził w komunikacie prasowym dr n. med. Adam R. Craig, prezes i dyrektor generalny CTI BioPharma. Craig dodał, że firma planuje dostarczyć pacjentom pakrytynib w ciągu 10 dni od zatwierdzenia.
Na podstawie: FDA Approves Pacritinib for Intermediate- or High-Risk Myelofibrosis With Severe Thrombocytopenia
