Projekt realizowany jest w ramach grantu Program TEAM – przyznawanego przez Fundację na rzecz rozwoju Nauki Polskiej dla zespołów wybitnych naukowców pracujących w najbardziej innowacyjnych obszarach.
Chłoniaki rozlane z dużych komórek B (DLBCL) to agresywne nowotwory wywodzące się z komórek układu odpornościowego i pierwotnie lokalizujące się zwykle w węzłach chłonnych. Nowotwory te charakteryzują się znacznym zróżnicowaniem przebiegu klinicznego. Przy użyciu dostępnych współcześnie metod potrafimy wyleczyć tylko około połowy chorych. W ostatnich latach nasze zrozumienie genetycznych podstaw tego nowotworu uległo znacznemu poszerzeniu. Zróżnicowanie kliniczne tych nowotworów znajduje swoje potwierdzenie w ogromnej złożoności zaburzeń genetycznych i mutacji leżących u ich podstaw. Mimo genetycznej złożoności i różnorodności mutacji w DLBCL, działanie zmutowanych onkogenów, niezależnie od ich rodzaju, zależy od efektywnego procesu „przepisywania” najpierw na matrycowy RNA (mRNA), a następnie na białko. Wysoka ekspresja tych zmutowanych genów determinuje zatem biologiczną charakterystykę komórek nowotworowych.
Do najczęściej występujących mutacji w chłoniakach DLBCL należą te dotyczące kinazy PIM1 – występują one nawet u 25% chorych. Kinazy PIM stanowią grupę 3 białek, regulujących fundamentalne dla komórki nowotworowej procesy biologiczne – metabolizm, syntezę białek, podziały i śmierć komórek. Z tego względu kinazy te budzą duże zainteresowanie jako potencjalny cel dla nowych leków przeciwnowotworowych. W naszych wcześniejszych badaniach wykazaliśmy, iż wyłączenie ich aktywności hamuje podziały, zmniejsza migrację, a ponadto zwiększa immunogenność komórek nowotworowych oraz indukuje śmierć komórek chłoniaka Hodgkina i przewlekłej białaczki limfocytowej. Znaczenie ekspresji kinaz PIM, ich biologiczne funkcje oraz konsekwencje inhibicji w chłoniaku DLBCL pozostają jednak słabo scharakteryzowane. Celem projektu jest zbadanie znaczenia mutacji w białkach PIM, potencjału terapeutycznego nowoopracowanego inhibitora tych onkogennych białek oraz mechanizmów toksyczności wyłączenia kinaz PIM w chłoniakach DLBCL.
foto: Polacy z werwą
W naszych wstępnych badaniach wykazaliśmy, że zahamowanie kinaz PIM prowadzi do zahamowania wzrostu komórek DLBCL in vitro i w modelach zwierzęcych. Scharakteryzowaliśmy wstępnie biochemiczne podstawy toksyczności inhibitora PIM i wykazaliśmy, iż prowadzi on do zmniejszenia syntezy mRNA w komórkach, obniżając produkcję innych białek onkogennych. Te obserwacje wskazują, iż kinazy PIM mogą działać jak uniwersalny „wzmacniacz” ekspresji białek, które odpowiadają za transformację i charakterystykę komórek nowotworowych. Ten aspekt aktywności kinaz PIM nie był wcześniej odnotowany, a może on mieć kluczowe znaczenia dla wielokierunkowego działania inhibitorów PIM. Farmakologiczne zablokowanie kinaz PIM może zatem zablokować rozregulowany proces transkrypcji w tym nowotworze i stanowić uniwersalną strategię terapeutyczną, niezależną od genetycznych mutacji leżących u podstaw tego typu chłoniaka. Badania, które zamierzamy przeprowadzić w ramach projektu scharakteryzują mechanizm, w jakim kinazy PIM regulują proces transkrypcji i w jaki sposób ich blokada prowadzi do zmniejszenia jego natężenia. Wyjaśnienie tych kwestii będzie stanowić fundament do rozpoczęcia badań klinicznych nad stosowaniem inhibitorów kinaz PIM u chorych z DLBCL.
Nowe, niekanoniczne funkcje kinaz PIM w nowotworach układu chłonnego
Prof. dr hab. Przemysław Juszczyński
Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa
Temat zwalczania nowotworów na poziomie komórek, molekuł i białek został poruszony w audycji „Ludzie nauki”, w której Krzysztof Michalski rozmawiał z Profesorem Juszczyńskim nie tylko o Kinazach PIM, ale także o planach na przyszłość i potrzebie niesienia edukacji w zakresie molekularnym, biologii nowotworów dla lekarzy klinicystów, którzy pełnią swoją służbę przy łóżkach pacjentów onkologicznych.
Audycja sponsorowana przez Fundację na rzecz Nauki Polskiej.
