Prof. Sebastian Giebel: Na studiach w Śląskiej Akademii Medycznej (dyplom 1996) byłem członkiem koła naukowego przy Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach, a tuż po stażu podyplomowym rozpocząłem tam pracę. Czyli od początku zainteresowania zawodowe i karierę związałem z hematologią i przeszczepianiem komórek krwiotwórczych. W czasie studiów tę dziedzinę medycyny uznałem za najbliższą moim zainteresowaniom, a zarazem rozwojową - taką, która pozwoli mi się realizować jako klinicyście i naukowcowi. Pierwsze lata pracy potwierdziły trafność wyboru. Zostałem zaangażowany w szereg projektów naukowych, w tym - realizowanych w ramach Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych, co sprawiało mi ogromną satysfakcję i dawało możliwość szybkiego zdobywania doświadczeń.
W 2002 r. mój szef i mentor prof. Jerzy Hołowiecki zaproponował mi staż we Włoszech, finansowany przez Fundację Jana Pawła II. Z perspektywy mojej kariery międzynarodowej było to wydarzenie przełomowe, a zarazem ekscytujące. Stypendyści Fundacji są lokowani w manierystycznym pałacu Collegio Borromeo, założonym w 1561 r., który do dziś gości studentów różnych wydziałów uniwersytetu w Pawii, jednego z najstarszych w Europie - łącznie ok. 100 osób. Lista jego słynnych studentów, także noblistów, jest długa. Pobyt tam był dla mnie niezwykłym doświadczeniem od strony kulturalnej, językowej i towarzyskiej - niektóre przyjaźnie trwają do dziś. Przede wszystkim jednak, miałem niemal nieograniczoną możliwość prowadzenia badań naukowych i zdobywania doświadczeń klinicznych. Pracowałem w Klinice Onkohematologii Dziecięcej prowadzonej przez prof. Franca Locatellego, jednego z najwybitniejszych włoskich hematologów. Poznawałem różne techniki transplantacji szpiku od dawców alternatywnych, zaś owocem badań naukowych była rozprawa doktorska (obrona 2003 r.). We Włoszech powstały trzy moje prace. Jedną z nich (na temat wpływu niezgodności ligandów dla receptorów KIR komórek NK na wyniki transplantacji szpiku od dawców niespokrewnionych) opublikowałem w prestiżowym czasopiśmie[1]. Do dzisiaj jest najczęściej cytowaną spośród moich prac (ponad 340 razy).
HEMATOONKOLOGIA.PL: Czy kontynuował pan ten temat?
S.G.: Tamte badania miały charakter retrospektywny. Analizowałem dane z dokumentacji medycznej kilku ośrodków włoskich, polskich i amerykańskich. Po powrocie do kraju kontynuowałem je w formie prospektywnej, z wykorzystaniem różnych technik laboratoryjnych. Ich owocem były kolejne publikacje i rozprawa habilitacyjna (habilitacja 2008 r.).
HEMATOONKOLOGIA.PL: Ważnym wątkiem pana kariery jest udział w pracach Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG) i Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (PLRG). Prof. Jerzy Hołowiecki nazywa pana ich Chairmanem i „zwornikiem”.
S.G.: Jak już wspomniałem, do udziału w pracach PALG Pan Profesor zaprosił mnie na początku mojej pracy w Katowicach. Był to dla mnie zaszczyt. Szybko uświadomiłem sobie, jak ogromne możliwości daje tego rodzaju współpraca wieloośrodkowa. PALG skupia przedstawicieli niemal wszystkich ośrodków hematologicznych w Polsce, co pozwala na koordynację standardów leczenia pacjentów z białaczkami oraz na zbieranie danych, przeprowadzanie analiz retrospektywnych i planowanie prospektywnych badań klinicznych. Nie byłoby to możliwe w ramach pojedynczych ośrodków, ponieważ te choroby są stosunkowo rzadkie, co uniemożliwia zgromadzenie odpowiednio dużej liczby danych. Kooperacja jest więc kluczowa - wartościowa dla środowiska jako całości, a także dla indywidualnych karier naukowych. Analogiczną rolę w odniesieniu do chorych na chłoniaki odgrywa PLRG. W latach 2012 i 2014, powierzono mi przewodniczenie obu grupom badawczym. Było to dla mnie wyróżnienie, zarazem wyraz zaufania środowiska hematologów. Kierowanie pracami PALG i PLRG jest więc z jednej strony źródłem satysfakcji, z drugiej wiąże się z ogromną odpowiedzialnością i nakładem pracy.
Doświadczenie w ramach kooperacji wieloośrodkowej na polskim gruncie zaowocowało aktywnością na arenie międzynarodowej - w Europejskiej Grupie ds. Przeszczepiania Krwi i Szpiku (EBMT), gdzie ok. 2005 r. zaangażowałem się jako członek grupy roboczej ds. ostrych białaczek, a w 2010 r. objąłem funkcję jej sekretarza. Prowadzimy szereg badań z wykorzystaniem europejskiego rejestru przeszczepiania szpiku. Pozwalają one na bieżącą ocenę wyników leczenia, ale też na identyfikację czynników prognostycznych, co ostatecznie przyczynia się do lepszego definiowania wskazań do transplantacji oraz do optymalizacji samej procedury. Niezależnie od pełnienia funkcji sekretarza, w ramach EBMT kieruję sekcją ds. ostrych białaczek limfoblastycznych, które zawsze były w centrum moich zainteresowań klinicznych i naukowych.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Wspomagał pan pionierskie zabiegi chirurga prof. Adama Maciejewskiego - przeszczepu twarzy i krtani. Czy kunszt chirurgów przyćmił pana zainteresowanie hematologią?
S.G.: W Instytucie Onkologii w Gliwicach należę do zespołu wykonującego te niezwykle rzadkie zabiegi. W zespole prof. Maciejewskiego decydują oczywiście wizja, entuzjazm i kompetencje chirurgów. Pomoc transplantologa jest tu jednak niezbędna. Transplantacja twarzy jest bardzo trudna od strony immunologicznej, twarz obejmuje różne tkanki, m.in. skórę – jedną z najbardziej immunogennych tkanek organizmu, dlatego leczenie mające zapobiec odrzucaniu przeszczepu było krytyczne. Pierwszy zabieg był ponadto obarczony dużym ryzykiem infekcji, ponieważ biorca przez długi czas przebywał w warunkach niejałowych i jego tkanki były zakażone bakteriami i grzybami opornymi na większość antybiotyków. Bezpieczne przeprowadzenie operacji w dużej mierze zależało więc od terapii przeciwinfekcyjnej, za którą ja i koledzy z mojego zespołu byliśmy odpowiedzialni.
Chciałbym w przyszłości przyczynić się do rozwoju tej działki transplantologii poprzez wykorzystanie komórek mezenchymalnych zrębu, których infuzja może zmniejszyć zapotrzebowanie na stosowanie leków immunosupresyjnych. Na obecnym etapie nie jesteśmy jednak jeszcze gotowi do wprowadzenia tej procedury.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jakie są pana doświadczenia z ważeniem zysku i ryzyka przeszczepu szpiku?
S.G.: Wskazania do transplantacji komórek krwiotwórczych są ustalane indywidualnie. Kwalifikując chorych, zawsze musimy wziąć pod uwagę ryzyko zagrażających życiu powikłań wynikających z wykonania procedury, a także komplikacji, które mogą długofalowo wpływać na jakość życia. Nie powinno ono być większe niż potencjalne korzyści, tj. zwiększenie szansy na wyleczenie. To temat bardzo rozległy. Jest wiele chorób i ich podtypów, wiele rozmaitych sytuacji klinicznych i wiele dylematów odnośnie kwalifikowania bądź nie do transplantacji komórek krwiotwórczych. Ale mimo rozwoju różnych innych metod leczenia, w szczególności tzw. terapii celowanych, liczba transplantacji szpiku w Polsce i na świecie systematycznie rośnie. Stałemu doskonaleniu podlegają techniki przeszczepiania, dzięki czemu możemy takie leczenie oferować pacjentom starszym i obarczonym schorzeniami współistniejącymi. Śmiertelność wynikająca z powikłań ogólnie zmniejsza się.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jak badania naukowe wspierają podejmowanie takich decyzji?
S.G.: Są to często badania oparte na danych rejestrowych tysięcy czy dziesiątków tysięcy chorych po transplantacji szpiku. Dysponując nimi, jesteśmy w stanie identyfikować czynniki ryzyka, które wpływają na częstość występowania powikłań, a także określać, u których chorych szansa na doprowadzenie do wyleczenia jest największa. Czynniki ryzyka się zmieniają. Przykładem jest określenie znaczenia minimalnej choroby resztkowej. Jeszcze niedawno u chorych na ostre białaczki, w tym na ostrą białaczkę limfoblastyczną, odpowiedź na leczenie ocenialiśmy wyłącznie wg tzw. kryteriów morfologicznych. Ocena obrazu mikroskopowego szpiku pozwalała na wykrycie choroby na poziomie jednej komórki na 20 – co nadal nie wykluczało obecności bardzo dużej liczby komórek białaczkowych, pomimo stwierdzenia stanu całkowitej remisji. Przy określaniu wskazań do transplantacji komórek krwiotwórczych dysponowaliśmy tzw. klinicznymi czynnikami ryzyka, takimi jak leukocytoza przed rozpoczęciem leczenia oraz szybkość uzyskania remisji. Obecne techniki pozwalają wykrywać jedną komórkę białaczkową spośród 10 czy 100 tys. komórek szpiku. W jednym z badań PALG wykazaliśmy, że wczesna redukcja liczby komórek białaczkowych do poziomu poniżej 1:1000, czyli poniżej 0,1% jest najistotniejszym czynnikiem prognostycznym. Badanie minimalnej choroby resztkowej pozwala precyzyjniej kwalifikować chorych do transplantacji komórek krwiotwórczych lub uznać ich rokowanie za wystarczająco dobre nawet bez tej procedury.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jednym z kierunków terapeutycznych w onkologii najintensywniej się rozwijających jest immunoterapia. Co z tego wynika dla transplantologa szpiku?
S.G.: Przeszczepienie komórek krwiotwórczych jest formą immunoterapii. Wszystkie komórki układu odpornościowego biorcy wymienia się na komórki pochodzące od dawcy, których zadaniem jest m.in. eliminacja w organizmie biorcy resztkowych komórek białaczkowych, o ile przetrwają po przeszczepieniu. Wiemy, że taki mechanizm istnieje, niestety nie umiemy go jeszcze dobrze kontrolować, przewidzieć, u którego chorego wystąpi reakcja „przeszczep-przeciwko-białaczce”. Równolegle rozwijają się nowe formy immunoterapii. Wierzę, że w ciągu 10 lat przyjmą się one w hematologii i w onkologii. Technika, o której mówię, to CART – komórki z chimerycznymi receptorami rozpoznającymi antygen. W skrócie działa to tak: limfocyty - komórki odpornościowe, które powinny rozpoznawać nowotwór, z jakiegoś powodu nabierają wobec niego tolerancji i pozwalają na rozwój guza. Poddaje się je modyfikacji genetycznej, wszczepiając im gen odpowiedzialny za produkcję białka, będącego receptorem dla antygenów, czyli cząsteczek komórek nowotworowych. Wprowadzone z powrotem do organizmu biorcy, rozpoznają komórki nowotworowe i niszczą je. W niektórych chorobach ten efekt jest spektakularny: udaje się uzyskać remisję czy wyleczenie. W innych dowody na skuteczność tej metody są słabsze.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jaką rolę w pracy transplantologa odgrywają coraz lepsze leki?
S.G.: Transplantacja nie jest metodą samodzielną, musi być poprzedzona chemioterapią bądź tzw. terapią celowaną mającą ograniczyć masę nowotworu w celu zwiększenia szansy na powodzenie przeszczepienia. Im mniejsza masa nowotworu w chwili wykonywania u pacjenta transplantacji, tym większa szansa na jego całkowite usunięcie. Leczenie celowane jest ukierunkowane na blokowanie szlaków molekularnych związanych z chorobą. Od lat wykorzystuje się inhibitory kinazy tyrozynowej (pierwszy był imatynib), które blokują białko, będące typowym produktem zmian genetycznych w komórkach przewlekłej białaczki szpikowej. Leki te pozwalają na uzyskanie remisji, nawet wieloletnich. Czy jest to równoznaczne z wyleczeniem, tego do końca nie wiemy. Wydaje się, że przynajmniej u części chorych - tak. Wiele leków wykorzystujących ten mechanizm jest w różnych fazach badań klinicznych - wiąże się z nimi ogromne nadzieje. W odniesieniu do wielu z nich wykazano dużą aktywność nawet w sytuacji oporności na inne formy terapii, ale wciąż nie wiemy, czy pozwolą one na wyleczenie chorych, czy tylko na czasowe opanowanie choroby i wydłużanie życia.
Drugą grupą leków są przeciwciała monoklonalne cząsteczki rozpoznające antygeny na komórkach nowotworowych, które bądź bezpośrednio je niszczą, bądź angażują do tego układ odpornościowy. Jednym z pierwszych przeciwciał stosowanych praktyce klinicznej był rytuksymab. Rozpoznaje on cząsteczkę charakterystyczną dla limfocytów stanowiących masę wielu podtypów chłoniaka. Wykazano, że dodanie przeciwciał do tradycyjnej chemioterapii wydłuża życie chorych, zwiększa szanse na ich wyleczenie.
Nową grupą leków są przeciwciała bispecyficzne: rozpoznają cząsteczki na komórkach nowotworowych i jednocześnie na limofcytach T. Angażują tym samym limfocyty w niszczenie komórek nowotworowych. W zaawansowanej fazie badań klinicznych jest blinatumomab, stosowany w ostrej białaczce limfoblastycznej. Jest to połaczenie receptora dla CD3 (cząsteczki limfocytów T) oraz CD19 (cząsteczki występującej na komórkach białaczkowych).
HEMATOONKOLOGIA: Jaka jest przyszłość przeszczepiania komórek krwiotwórczych?
S.G.: Ta metoda będzie się rozwijała – dzięki długiemu z nią doświadczeniu jest coraz skuteczniejsza i bezpieczniejsza. Ostatnio głośnym tematem stały się transplantacje od dawców haploidentycznych, zgodnych tylko w połowie w zakresie HLA, niegdyś uważane za niezwykle ryzykowne procedury eksperymentalne. W ostatnich latach, w Baltimore w Stanach Zjednoczonych, opracowano nowe techniki, które istotnie zwiększyły ich bezpieczeństwo. Niektóre doniesienia wskazują na to, że wyniki transplantacji od dawców haploidentycznych są obecnie porównywalne z wynikami transplantacji od dawców niespokrewnionych, a nawet od zgodnego w zakresie HLA rodzeństwa. Zaletą dawcy haploidentycznego jest to, że ma go prawie każdy: są to dzieci i rodzice, większość rodzeństwa i część dalszej rodziny. Dzięki temu nie tracimy czasu na poszukiwanie dawcy niespokrewnionego – dawcę haploidentycznego mamy „pod ręką”. Jeżeli potwierdzi się, że wyniki tego rodzaju przeszczepień będą porównywalne z wynikami tradycyjnych przeszczepów od dawców zgodnych w zakresie HLA, to myślę, że ta metoda ma szanse się spopularyzować.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jak w Chinach?
S.G.: Chiny były jednym z pierwszych krajów, gdzie rozpoczęto prace nad transplantacjami haploidentycznymi. Aktualnie robi się ich tam wyjątkowo dużo. Ze względu na ograniczoną liczbę dzieci w rodzinie szansa na znalezienie zgodnego rodzeństwa w Chinach jest minimalna, a chiński rejestr niespokrewnionych dawców w przeliczeniu na populację jest skromny. Odwrotna sytuacja występuje w Japonii. Jest to populacja względnie homogenna pod względem cech decydujących o doborze genetycznym, a rejestr dawców niespokrewnionych jest duży. Łatwo jest więc o znalezienie zgodnego w zakresie HLA dawcy niespokrewnionego, a transplantacje tego typu dominują.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jakie są pana plany?
S.G.: W odniesieniu do ośrodka w Gliwicach staram się zwiększać w kolejnych latach liczbę wykonywanych procedur transplantacyjnych oraz rozszerzać zakres swiadczeń o inne metody leczenia. Jest to możliwe dzięki zaangażowaniu mojego zespołu, składającego się z niezwykle kompenetnych i pełnych entuzjazmu specjalistów. Już teraz (dane POLTRANSPLANT) wykonujemy najwięcej przeszczepień autologicznych i allogenicznych od dawców rodzinnych w Polsce. Systematycznie zwiększa się też liczba transplantacji od dawców niespokrewnionych. Chciałbym też rozwijać nowsze techniki transplantacji, m.in. wspomniane przeszczepienia od dawców haploidentycznych, zapoczątkowane w ubiegłym roku. Jednocześnie od 2014 r. testujemy oryginalną metodę przeszczepiania komórek krwiotwórczych bezpośrednio do szpiku. Tradycyjnie te komórki są przeszczepiane do krwi, skąd wtórnie zasiedlają szpik. U wybranych chorych wstrzykujemy je do kości biodrowych. Przyjęliśmy hipotezę, że pozwoli to zmniejszyć ryzyko powikłań immunologicznych po przeszczepie, głównie choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi”. Sądzimy też, że podanie doszpikowe może zwiększyć efekt przeciwbiałaczkowy przeszczepienia, ponieważ komórki od dawcy od razu będą mogły zetknąć się z ewentualnymi resztkami choroby zlokalizowanej właśnie w szpiku. Za wcześnie jeszcze na wnioski z tych doświadczeń.
HEMATONKOLOGIA.PL: Czy te procedury są unikatowe?
S.G.: We Włoszech podobną techniką próbowano robić przeszczepienia krwi pępowinowej, ale przy nieco innych założeniach. Zgodnie z moją wiedzą to, co robimy, nie ma odpowiednika. Innym oryginalnym obszarem naszej działalności badawczej jest próba zwiększania wydajności poboru komórek krwiotwórczych w transplantacjach autologicznych. By zapewnić regenerację szpiku po przeszczepieniu, niezbędna jest odpowiednia liczba komórek. Pobór odbywa się metodą separacji z krwi po uprzedniej stymulacji szpiku za pomocą cytokin lub cytokin w skojarzeniu ze specjalnie dobraną chemioterapią. Nie u wszystkich chorych to się udaje, a przez to nie u wszystkich możliwe jest wykonanie autotransplantacji. Opracowany przez nas protokół chemioterapii wydaje się wyjątkowo skutecznie zwiększać pobór komórek.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Protokół chemioterapii?
S.G.: Opracowaliśmy wyjątkowo skuteczny protokół obejmujący stosowanie arabinozydu cytozyny w skojarzeniu z G-CSF. W dużych analizach obejmujących kilkuset chorych ryzyko, że nie uda się zebrać odpowiedniej liczby komórek, spadło do ok. 2 - 3%, podczas gdy metody opisywane w literaturze wiążą się z ryzykiem okołodwudziestoprocentowym. To przykłady innowacyjnych procedur, nad którymi pracujemy. Jest ich znacznie więcej.
W części naukowej mojej działalności w Instytucie w Gliwicach, bardziej doświadczalnej, prowadzę wraz z kolegami biologami dwa projekty ukierunkowane na badanie funkcji grasicy u chorych po transplantacji komórek krwiotwórczych. Badamy wpływ chemioterapii i radioterapii na funkcjonowanie tego narządu, odpowiedzialnego za dojrzewanie układu odpornościowego po przeszczepieniu szpiku. Inny projekt dotyczy badania mikrośrodowiska szpiku jako miejsca powstawania m.in. komórek krwiotwórczych. To badanie pozwoli nam być może na doskonalenie technik transplantacyjnych. Myślę też o pracach na temat wykorzystania komórek mezenchymalnych we wspomaganiu transplantacji w leczeniu niektórych chorób spoza kręgu hematologii, takich jak zapalenie stawów czy twardzina układowa.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jaki jest wspólny mianownik hematologii i tych chorób?
S.G.: Komórki mezenchymalne wywołują działanie immunosupresyjne: tłumią układ odpornościowy, a w przypadku transplantacji szpiku np. niepożądane reakcje „przeszczep przeciwko gospodarzowi”. A w kręgu chorób reumatycznych, chorób z autoagresji, powinny wyciszać reakcje własnego układu odpornościowego przeciwko tkankom organizmu. Być może skojarzenie transplantacji autologicznej z podaniem komórek mezenchymalnych pozwoli na skuteczne leczenie niektórych chorób reumatycznych, dla których nie ma obecnie innych opcji terapeutycznych.
HEMATOONKOLOGI.PL: Wracając do planów...
S.G.: To działalność w polskich grupach PALG i PLRG. Szereg projektów jest w toku badań wieloośrodkowych. Planujemy organizowanie badań klinicznych, które pozwolą na dalszą optymalizację leczenia chorych na białaczki i chłoniaki. Z punktu widzenia środowiska hematologicznego zorganizowanie i przeprowadzenie ich jest szalenie ważne, a zarazem trudne.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Robi pan wiele rzeczy pionierskich, ma pan żyłkę odkrywcy.
S.G.: Tak jest.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Mogłabym prosić o rozwinięcie tej myśli?
S.G.: Właściwie cały czas mówimy o wdrażaniu nowych metod w ramach transplantacji szpiku i leczenia chorych na białaczki i chłoniaki. Ponadto o udziale w zabiegach, których nigdy dotąd nie wykonywano na świecie – o ratunkowych transplantacjach twarzy czy krtani. Trudno coś dodać.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Ja bym dodała wyjątkowy, jak na barki jednego człowieka, ciężar odpowiedzialności za prace prężnych grup badawczych w Polsce i na świecie.
S.G.: Projektów będących w trakcie realizacji łącznie w tych grupach jest ok. 100 i w pewnym stopniu w każdy z nich jestem zaangażowany. Trzeba jednak podkreślić, że jest to praca zespołowa. Bez inicjatywy, kreatywności i zdolności członków PALG i PLRG realizacja żadnego programu nie byłaby możliwa. Moja rola polega czasem głównie na wyzwalaniu entuzjazmu, bo w znakomitej więszości są to prace, za które jedynym wynagrodzeniem jest satysfakcja naukowa.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Czy zatem znajduje Pan jeszcze trochę czasu na życie prywatne?
S.G.: Staram się. Uwielbiam podróże, zarówno w gronie rodzinnym, jak i z kolegami - w ramach wycieczek motocyklowych. Jeden tydzień w roku rezerwuję zawsze na przejażdżkę po alpejskich przełęczach. Z ostatniego wypadu wróciłem właśnie przedwczoraj...
[1] Survival advantage with KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Blood. 2003; 102: 814–818.
