Prof. Anna Dmoszyńska: Nie chciałabym być uważana za specjalistę od jednej choroby – ale tak – szpiczak. Lecz przed nim przez wiele lat zajmowałam się mechanizmami krzepnięcia krwi, badając zaburzenia hemostazy w różnych chorobach. Z tą tematyką związane były moje rozprawy: doktorska i habilitacja. Moje podejście do pacjenta i jego choroby jest z gruntu holistyczne, na czym zaważyła moja pierwsza specjalizacja - choroby wewnętrzne. Jednak obecnie dogłębne poznanie patogenezy i patomechanizmów chorób na poziomie genetycznym i molekularnym jest niezbędne nie tylko do przewidzenia rozwoju i ewolucji choroby, ale także wybrania stosownej terapii, która coraz częściej staje się leczeniem spersonalizowanym, czyli najbardziej odpowiednim dla danego pacjenta.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Czyli chronologicznie, na początku lat 70., polem Pani poszukiwań były mechanizmy skaz krwotocznych w ostrych białaczkach.
Prof. A. Dmoszyńska: Za przyczynę skazy w białaczkach uważano wówczas małopłytkowość jako następstwo infiltracji szpiku przez komórki białaczkowe, ale okazało się, że skaza krwotoczna może pojawić się z innych przyczyn, np. jako koagulopatia ze zużycia w następstwie śródnaczyniowego wykrzepiania i zwiększonej fibrynolizy, jak w ostrej białaczce promielocytowej. W naszej klinice na początku lat 70. ubiegłego wieku jako pierwsi w Polsce i jedni z pierwszych w Europie zastosowaliśmy heparynę do zahamowania wykrzepiania środnaczyniowego u chorego na ostrą białaczkę promielocytową z uogólnioną masywną skazą krwotoczną. Nigdy wcześniej nie stosowaliśmy heparyny w leczeniu dramatycznej skazy krwotocznej, pojawiały się dopiero pojedyncze informacje o mechanizmie rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego. Heparyna i leczenie przeciwbiałaczkowe doprowadziły do całkowitego wyzdrowienia pacjenta, który żył potem ponad 20 lat, a zmarł z powodu alkoholizmu i marskości wątroby.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Hemostazą zajmowała się Pani w ramach stypendiów we Francji.
Prof. A. Dmoszyńska: Miałam dużo szczęścia, bo w trudnych latach 60.-70. miałam zaszczyt poznać wybitne postacie polskiej szkoły hematologii, znane w Europie, a nawet na świecie, specjalistów z zakresu koagulologii: panią prof. Marię Kopeć (recenzentkę mojej habilitacji), prof. Stanisława Łopaciuka, prof. Stefana Niewierowskiego , który pracował w Filadelfii, prof. Zbigniewa Latałło, prof. Zofię Kuratowską. Późniejsze pobyty w Paryżu, półtoraroczny, w ramach tzw. wymiany kulturalnej polsko-francuskiej, i dwukrotnie trzymiesięczne stypendia rządu francuskiego, dotyczyły badania różnych aspektów udziału krwinek płytkowych w hemostazie osoczowej i roli opisanego przez Dahlbecka białka C w hamowaniu krzepnięcia. Pracowałam w słynnym paryskim szpitalu Saint-Louis. Szefował mu wtedy światowej sławy hematolog prof. Jean Bernard, członek Akademii Francuskiej, a więc jeden z tzw. 40 nieśmiertelnych, jak nazywano członków Akademii, który w swoich badaniach udowodnił m.in. przeciwnowotworowy efekt daunorubicyny w ostrej białaczce limfoblastycznej i mieloblastycznej. Kolejne stypendium w roku 1983 przypadło na okres, kiedy odkryto białko C o właściwościach antykoagulacyjnych i jego kofaktor trombomodulinę. Wtedy zajmowało się nim na świecie niewiele osób, a jedną z nich była moja francuska szefowa dr Marie-Claire Boffa, którą poznałam w czasie pierwszego pobytu we Francji. W swoim laboratorium w Narodowym Centrum Krwiodawstwa w Paryżu, kierowanym przez wybitnego hematologa francuskiego Jeana Souliera, prowadziła badania m.in. nad funkcją płytek w mikroangiopatii cukrzycowej. Zaproponowała mi wykonanie badań dotyczących udziału aktywności koagulacyjnych płytek w procesie hemostazy osoczowej u chorych na cukrzycę i chorych z epizodami przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA). Zawdzięczam jej późniejsze stypendia, które przypadły na okres, kiedy odkryto nowy układ antykoagulacyjny białko C-trombomodulina. Dołączyłam wówczas do zespołu zajmującego się izolowaniem trombomoduliny i określeniem jej różnych właściwości. To był hit - badanie nowego układu antykoagulacyjnego stojącego na straży równowagi między płynnością krwi a krzepnięciem. Te kontakty z wybitnymi lekarzami i naukowcami ukształtowały moją wrażliwość i pojmowanie mojego zawodu jako swego rodzaju misji. Swoją przyszłość wówczas wiązałam z pogłębianiem wiedzy na temat układu krzepnięcia.
HEMATOONKOLOGIA.PL: W Paryżu pracowała Pani w laboratorium. Czy każdy hematolog powinien od tej strony poznawać choroby krwi?
Prof. A. Dmoszyńska: Zaczęłam znacznie lepiej rozumieć to, co się dzieje w probówce, i to, co się dzieje w organizmie pacjenta. A także krytycznie podchodzić do wyników badań laboratoryjnych - nie wierzyć wynikom jak świętej ewangelii. W testach hemostazy zdarzają się różne błędy wynikające z nienależytej staranności, niewłaściwego czasu wykonania, błędnie pobranej próbki i itp., niejednokrotnie trzeba te testy powtarzać. Sądzę, że każdy klinicysta powinien mieć jakieś doświadczenie laboratoryjne. Zaburzenia krzepnięcia krwi to dziedzina wspaniała, łącząca właściwie całą medycynę, wymagająca holistycznego spojrzenia. Krew jest wszędobylska. To, co się w niej dzieje, odbija się na funkcji wszystkich narządów, ale też chore narządy, przez które przepływa, na nią wpływają. Dlatego w pierwszym okresie moje prace, wówczas w Polsce pionierskie – np. zaburzenia hemostazy pierwotnej u chorych hemodializowanych – były pracami z pogranicza hematologii i nefrologii. We współpracy z kliniką nefrologiczną badaliśmy wpływ różnych typów dializatorów na aktywację krwinek płytkowych. Ich sztuczna powierzchnia, jak każda sztuczna powierzchnia, ma pewną trombogenność – tylko do śródbłonka naczyń nie przylegają elementy morfotyczne krwi. Rolę płytek odkryto też w procesach miażdżycy i powstawaniu zakrzepów tętniczych prowadzących do zawału serca , udaru mózgu czy mikroangiopatii cukrzycowej, co otworzyło przede mną możliwości wielokierunkowej współpracy.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Z badań funkcji płytek i ich roli w hemostazie osoczowej przeniosła Pani zainteresowanie na transplantologię kliniczną.
Prof. A. Dmoszyńska: Tak, ponieważ nieoczekiwanie, w 1991 r. mój szef, prof. Jan Kowalewski, przeszedł na emeryturę. Objęłam kierownictwo Kliniki Hematologii i musiałam przewartościować swoje zainteresowania. Za priorytetowe zadanie uznałam uruchomienie ośrodka transplantacji komórek krwiotwórczych, dobra klinika hematologiczna musi dysponować procedurą leczniczą, jaką jest transplantacja komórek krwiotwórczych, która u części pacjentów umożliwia wyleczenie np. z ostrych białaczek. Cel postawiony w 1991 r. zrealizowałam po sześciu latach. Pierwszej autotransplantacji komórek krwiotwórczych dokonaliśmy u chorego na szpiczaka plazmocytowego w roku 1997. Byliśmy piątym ośrodkiem w Polsce wykonującym tego typu zabiegi. Do dziś przeprowadziliśmy ponad 800 różnego typu przeszczepień.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Co się stało z ulubionym wątkiem - koagulologią?
Prof. A. Dmoszyńska: Zainspirowałam do zajmowania się zaburzeniami krzepnięcia moich współpracowników, m.in. doc. Bożenę Sokołowską i dr. Adama Waltera-Croncka. A ja, emerytowany profesor pracujący w Samodzielnej Pracowni Transplantologii Klinicznej UM, zatęskniłam za hemostazą i postanowiłam badać nowe leki nieprzebadane pod kątem wszystkich elementów ich farmakologii, w poszukiwaniu ich wpływu na wybrane parametry hemostazy. Okazało się, że stosowany w szpiczaku jeden z nowszych leków- bortezomib, który ma także u części chorych działanie neurotoksyczne, wpływa także hamująco na agregację płytek, co zostało wykazane przez kolegów z Kliniki Hematologii w Poznaniu. W roku 2013 pojawiły się sugestie, że polineuropatia po bortezomibie może mieć związek z obniżonym stężeniem neuronalnego czynnika wzrostu pochodzenia mózgowego – BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor),kluczowego czynnika do przeżycia i procesów naprawczych neuronów. Co dla mnie okazało się niezwykle ciekawe w tej historii, to fakt, że za homeostazę BDNF we krwi odpowiadają krwinki płytkowe, które magazynują i wydzielają ten czynnik. I tak ponownie trombocyty stały się zwornikiem moich starszych i aktualnych zainteresowań badawczych. Działanie trombocytów jest wielokierunkowe. Biorą one udział w hemostazie pierwotnej i osoczowej, uczestniczą aktywnie w procesach zapalnych, są zaangażowane w proces miażdżycowy i powstawanie zakrzepów w tętnicach, uczestniczą również w przerzutowaniu nowotworów, że wymienię tylko najważniejsze czynności. A więc jak na małą bezjądrową komórkę to niezwykle dużo funkcji.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Mówiąc, że miała Pani na drodze zawodowej „wiele szczęścia”, ma Pani na myśli wiele przypadków losowych, trafu, pomyślnych zbiegów okoliczności?
Prof. A. Dmoszyńska: Tak, choćby początek – czyli wybór kierunku studiów w Lublinie. Jako najstarsza córka miałam nakazane przez ojca pozostanie na miejscu pod opiekuńczymi skrzydłami rodziny, chociaż myślałam raczej o studiach politechnicznych, których nie było w Lublinie. Tak więc wybrałam medycynę, podobnie jak kilka koleżanek z mojej maturalnej klasy. Na studiach hematologia była szczątkowa, właściwie szerzej omawiano tylko niedokrwistości, a wszystkiego, co dziś dotyczy tej dziedziny, nauczyłam się po ukończeniu studiów. W Lublinie o pracę zabiegało wielu absolwentów medycyny, mój rok liczył ponad 400 osób, a szansę stażu podyplomowego w Lublinie miało zaledwie kilka. Wtedy w wypadku samochodowym zginął mój ojciec, a ja ubłagałam rektora o staż na miejscu. Po ukończeniu stażu dowiedziałam się przypadkowo, że w jednej z klinik internistycznych zwolnią sięmiejsca, ponieważ 4 osoby nie zrobiły doktoratu i będą podlegały rotacji. Wykorzystałam tę informację i tak rozpoczęłam pracę asystenta w Klinice Chorób Wewnętrznych kierowanej przez prof. Jana Kowalewskiego. Wkrótce profesor polecił mi się zająć zagadnieniami krzepnięcia i zaproponował pracę w nowo utworzonej w ramach Instytutu Chorób Wewnętrznych Klinice Hematologii.
Los też dał o sobie znać w mojej historii z talidomidem. Na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Hematologów w grudniu 1997 r. zauważyłam plakat opisujący czterech chorych z oporną postacią szpiczaka plazmocytowego leczonych talidomidem z dobrym efektem. Talidomid był to lek wprowadzony na zachodni rynek przez firmę Grünenthal do opanowywania porannych nudności u kobiet w ciąży. Z uwagi na jego cenę lek ten był niedostępny w Polsce. Jak wiadomo, wkrótce doszło do wielkiej tragedii w związku z jego teratogennym wpływem na płód. Kilkanaście tysięcy dzieci urodziło się z różnymi wadami dotyczącymi najczęściej niedorozwoju lub braku kończyn (fokomelia, amelia). Jeszcze w St. Zjednoczonych zaczęłam rozmowę na temat zdobycia tego leku dla polskich pacjentów z panem, którego rodzice – jak się okazało – pochodzili z Lublina. Dzięki niemu dotarłam do „źródeł” leku w firmie Grünenthal. W roku 1999 r. zaczęliśmy leczyć nim pierwszych chorych na szpiczaka plazmocytowego w Polsce. W roku 2000 r. opublikowaliśmy pierwszą pracę w piśmiennictwie polskim, a rok później wyniki wieloośrodkowego badania (ponad 60 chorych) w czasopiśmie Hematologica. Potwierdziliśmy skuteczność talidomidu – odpowiedziało na niego ponad 60% pacjentów z oporną na leczenie postacią szpiczaka. Opisaliśmy też jego dotąd nieopisane właściwości, m.in. stymulację erytropoezy. W grupie chorych, która nie odpowiedziała na leczenie talidomidem, zauważyliśmy poprawę morfologii, co sugerowało jego wpływ na erytropoezę. To był nasz oryginalny wniosek, który stał się tematem pracy doktorskiej mojego współpracownika (publikacja w Hematologica), który wykazał, że talidomid stymuluje erytropoezę, hamując ekspresję ligandów i receptorów z rodziny czynnika martwicy nowotworu (TNF). Talidomid stosujemy do dziś, na tle innych nowych leków, bortezomibu czy lenalidomidu, jest to lek tani i również skuteczny w leczeniu szpiczaka.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jakie osiągnięcia w hematologii są obecnie najcenniejsze?
Prof. A. Dmoszyńska: Postęp w farmakoterapii szpiczaka: nowa generacja leków z grupy leków immunomodulujących i z grupy inhibitorów preteasomu oraz rozwój terapii ukierunkowanych na pokonanie lekooporności skutkują wydłużeniem okresu wolnego od objawów choroby i wydłużeniem całkowitego czasu przeżycia chorych. Jako jedni z pierwszych w Polsce zaczęliśmy stosować bortezomib i lenalidomid. W międzynarodowych badaniach klinicznych trzeciej fazy z tymi lekami uczestniczyło kilka ośrodków polskich, ale w publikacjach dotyczących bortezomidu wymieniany był jedynie ośrodek lubelski. Badanie to było podstawą rejestracji bortezomibu przez amerykańską FDA i europejską EMA. Obecnie staramy się jako Polska Grupa Szpiczakowa o dostępność bortezomibu w pierwszej linii leczenia dla chorych będących kandydatami do wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej transplantacją komórek krwiotwórczych. I jak dowiedziałam się z korespondencji z Ministerstwem Zdrowia, bortezomib dla tej grupy chorych będzie dostępny od 1 stycznia 2015 r. Bortezomib można stosować zarówno w fazie przygotowania do transplantacji, jak i po niej. Lek ten poprawił wyniki leczenia chorych z niewydolnością nerek i niekorzystnymi czynnikami cytogenetycznymi. Łącząc bortezomib z lenalidomidem (schemat VRD), uzyskuje się 100% odpowiedzi na leczenie, co 10 lat temu było raczej niewyobrażalne. Generalnie w tej grupie pacjentów leczonych od początku nowoczesnymi lekami czas przeżycia wydłużył się dwu-, a w niektórych podgrupach nawet trzykrotnie. Z trzech do sześciu - siedmiu, w pewnych podgrupach do 10 lat i więcej. Kierunkiem poszukiwań są nowe cząsteczki, leczenie celowane, lek „szyty na miarę”, dobrany do ekspresji antygenu na powierzchni komórki nowotworowej. Największym sukcesem w hematologii w ostatnich kilkunastu latach okazał się jednak imatynib, lek z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych stosowany w przewlekłej białaczce szpikowej, hamujący kinazę BCR/ABL. Dzięki terapii imatynibem dziesiątki tysięcy pacjentów na świecie mogą żyć, pracować i prowadzić normalny tryb życia.
HEMATOONKOLOGIA PL.: Polska Grupa Szpiczakowa, którą Pani kieruje, działa od 2005 r., od zjazdu Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów w Wiśle, gdzie została oficjalnie powołana. Zbliża się 10-lecie….
Prof. A. Dmoszynska: Zebraliśmy się nieoficjalnie w 2000 r. właśnie w celu prowadzenia badań nad talidomidem. Inną bowiem wartość mają obserwacje dotyczące kilkunastu chorych, a inną kilkuset, a to umożliwia organizacyjnie tylko grupa badawcza zrzeszająca 19 ośrodków hematologicznych i onkologicznych gotowych do podejmowania wspólnych projektów badawczych dotyczących szpiczaka. W PGSz analizujemy wyniki leczenia dotyczące nowych leków bortezomibu i lenalidomidu, opracowujemy co roku rekomendacje na temat diagnostyki i leczenia szpiczaka plazmocytowego. Obecnie zbieramy materiał w kwestii makroglobulinemii Waldenstroma, co pozwoli na opracowanie zaleceń dotyczących diagnostyki i leczenia tej rzadkiej choroby z kręgu dyskrazji plazmocytowych. Projekt ten koordynuje pani prof. Ewa Lech-Marańda z Warszawy. Drugi projekt dotyczy osteosklerotycznej postaci szpiczaka, nazwanej od pierwszych liter podstawowych objawów zespołem POEMS, który koordynuje dr Maria Bieniaszewska z Gdańska.
Dziesięciolecie PGSz będziemy świętować w Lublinie 21-23 maja 2015 r. Zaprosiliśmy czołowych przedstawicieli europejskich grup badawczych zajmujących się leczeniem szpiczaka z Francji, Włoch, Hiszpanii, Grecji, Holandii, Czech, Danii, Szwecji i Austrii, aby podzielili się doświadczeniem dotyczącym organizacji swoich grup, prowadzenia wspólnych badań i najważniejszych osiągnięć. My również zaprezentujemy nasze 10-letnie doświadczenia, osiągnięcia i wyniki wspólnie zrealizowanych projektów.
HEMATOONKOLOGIA PL.: Czy ma Pani czas na inne zainteresowania poza medycyną?
Prof. Anna Dmoszyńska: Staram się nie tracić kontaktu z tzw. szeroko pojętym życiem kulturalnym, chodząc na interesujące koncerty, spektakle teatralne, wystawy i czytając sporo książek, ale w porównaniu z czasami studenckimi to niewiele. Pod koniec studiów współpracowałam ze słynnym teatrem studenckim „GONG 2” . Moja współpraca polegała na towarzyszeniu zespołowi w wyjazdach na różne europejskie festiwale teatralne, podczas których sprawowałam opiekę medyczną i pełniłam rolę tłumacza z języka polskiego na włoski lub francuski takich autorów, jak Stanisław Grochowiak, Daniel Charms, François Villon czy Samuel Beckett. Aktorzy grali w języku polskim, trzeba więc było przygotować konspekty dla widzów zagranicznych.
Udział w tych festiwalach dał mi możliwość poznania całej europejskiej awangardy teatralnej. Tam też obejrzałam wiele niezwykle interesujących spektakli, m.in. słynnego teatru awangardowego Tadeusza Kantora Cricot 2, których nie widziałam w Polsce. Podczas pobytu w Rzymie od jednego z wydawnictw otrzymałam propozycję tłumaczenia utworów z zakresu współczesnej literatury włoskiej na język polski. Był to bardzo ciekawy pomysł, zwłaszcza że wówczas w Polsce, poza twórczością Alberta Moravii, aktualne dzieła włoskich pisarzy były nieznane. Ale wtedy właśnie rozpoczęłam pracę w klinice i medycyna już nie wypuściła mnie ze swoich objęć.
