Nieustający, szybki postęp w badaniach nad biologią chorób wywodzących się z komórek plazmatycznych, badań nad nowymi lekami przeciwnowotworowymi oraz rozwój leczenia wspomagającego sprawił potrzebę aktualizacji zaleceń już w rok po poprzednim wydaniu. Schematy oparte na talidomidzie, bortezomibie i lenalidomidzie, wykazują w badaniach klinicznych wysoką skuteczność zarówno u chorych z opornym/nawrotowym szpiczakiem, jak i nowo zdiagnozowanych, niezależnie od tego, czy są kandydatami do chemioterapii wysokodawkowanej i przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych czy też nie. Opierając wytyczne na aktualnym stanie wiedzy, autorzy Zaleceń uwzględniają obowiązujące w Polsce w 2013 roku uwarunkowania rejestracyjne i zasady finansowania terapii nowymi lekami.
Podobnie jak we wcześniejszych wydaniach zaleceń, publikację otwiera szczegółowe omówienie epidemiologii dyskrazji plazmocytowych, m.in. w oparciu o dane z polskich rejestrów zachorowań zaktualizowanych w 2010 roku oraz krótka charakterystyka poszczególnych postaci klinicznych. Kolejny rozdział obejmuje zalecenia obejmujące diagnostykę, różnicowanie i stratyfikacje ryzyka dla chorych na szpiczaka plazmocytowego oraz kryteria oceny odpowiedzi na leczenie.
Wprowadzenie do praktycznych zaleceń dotyczących leczenia obejmuje omówienie nowych leków przeciwszpiczakowych stanowiących podstawę współczesnych terapii we wszystkich rzutach leczenia.
Niezwykle ciekawe informacje przynosi omówienie nowych mechanizmów działania talidomidu związanych z odkryciem w roku 2010 białka odpowiedzialnego za teratogenne działanie talidomidu o nazwie cereblon (CRBN). Na uwagę zasługuje również potwierdzenie w randomizowanych badaniach klinicznych, że talidomid wydłuża czas do progresji choroby (PFS - progression free survival) , jak również wydłuża całkowite przeżycie (OS – overall survival). Znaczące miejsce poświęcono również działaniom niepożądanym leku i szczegółowo przedstawiono zalecenia dotyczące zapobiegania teratogennego wpływu leku na płód.
W podobnym zakresie przedstawiono lenalidomid, który jest nowszym analogiem talidomidu, o silniejszym działaniu przeciwszpiczakowym, pozbawionym ryzyka polineuropatii obwodowej. Autorzy zwracają także uwagę na aktualny stan dostępności leku dla chorych w ramach tzw. chemioterapii niestandardowej, refundowanej przez NFZ dla chorych z oporną/nawrotową postacią szpiczaka.
Kolejnym ważnym lekiem jest bortezomib, silny, wybiórczy, odwracalny inhibitor proteasomu, który został zarejestrowany przez FDA w roku 2003 do leczenia opornych/ nawrotowych postaci szpiczaka, a od roku 2009 również do leczenia pierwszej linii. Bortezomib ma zastosowanie zarówno u chorych młodszych przed wysokodawkowaną chemioterapią i autologicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (autoSCT), jak i u starszych chorych nie kwalifikujących się do tej procedury. Jak podkreślają autorzy, polineuropatia obwodowa, która jest jednym z najczęstszych powikłań po zastosowaniu leku jest zwykle odwracalna i ustępuje po zaprzestaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. Co ważne, w zaleceniach uwzględniono aktualne, obowiązujące dopiero od końca lutego 2013 roku, wymogi programu terapeutycznego NFZ dla chorych nowozdiagnozowanych, nie kwalifikujących się do autotransplantacji oraz chorych, u których wystąpiła oporność na leczenie, bądź nawrót choroby.
Nowością w porównaniu do poprzedniej edycji jest szersze omówienie w zaleceniach karfilzomibu, który jest nowym, selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem proteasomu drugiej generacji, dopuszczonym do leczenia opornych/ nawrotowych postaci szpiczaka przez amerykańska agencje FDA w lipcu 2012 r. Lek ten przełamuje częściowo oporność na leczenie bortezomibem, wykazuje również dużą aktywność w leczeniu pierwszoliniowym.
Wzorem ubiegłych edycji szczegółowe zalecenia dotyczące leczenia chorych na szpiczaka uporządkowano w rozdziały obejmujące pierwszoliniowe leczenie indukujące, mobilizacje i transplantacje komórek macierzystych, leczenie podtrzymujące odpowiedź, leczenie postaci nawrotowych i opornych szpiczaka, nowe leki w badaniach klinicznych i leczenie wspomagające.
W leczeniu indukującym chorych nie kwalifikujących się do autoSCT, autorzy zalecają najpierw ocenę kryteriów do leczenia chorych układem VMP zgodnie z obowiązującą w 2013r. wersją programu lekowego NFZ leczenia bortezomibem (niewydolność nerek z klirensem kreatyniny
W grupie chorych kwalifikujących się do autoSCT, z reguły o standardowym ryzyku cytogenetycznym (75% chorych), zalecanym protokołem indukcyjnym jest nadal układ CTD w wersji opracowanej przez Polską Grupę Szpiczakową. Schematy skojarzone z bortezomibem, takie jak VCD czy VTD, które wykazują większą skuteczność, pozostają opcją terapeutyczną, warunkowaną przez dostępność do finansowania leczenia bortezomibem (wskazania do chwili obecnej nie objęte programem lekowym NFZ).
Wysokodawkowana chemioterapia połączona z autoSCT pozostaje nadal metodą leczenia z wyboru u chorych, spełniających określone kryteria kwalifikacji, pośród których na wyróżnienie zasługuje nowo zdefiniowane przez A. Palumbo kryterium dobrego stanu biologicznego: zachowanie zdolność do samodzielnego życia (ang. „go-go”). Poza tym zasady mobilizacji i przeprowadzania transplantacji komórek macierzystych nie uległy w ostatnich latach istotnym modyfikacjom.
W chwili obecnej leczenie podtrzymujące nie stanowi standardowego sposobu postępowania u chorych na szpiczaka, niemniej wg cytowanych wytycznych NCCN, stosowanie talidomidu w podtrzymywaniu jest „silnym zaleceniem”. Jak wskazują autorzy zaleceń PGSz, u chorych z niekorzystnymi zmianami genetycznymi w FISH [gain(1q), t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p), del(1p32)] obserwuje się negatywny wpływ talidomidu na przeżycie.
Podobnie wartościowym lekiem jest lenalidomid, który stosowany w podtrzymywaniu wydłuża przeżycie TTP, PFS oraz OS u chorych po autoSCT, jak też i u chorych starszych. Omawiane zalecenia PGSz cytują wyniki badań klinicznych, w których nie stwierdzono utraty korzyści ze stosowania podtrzymywania lenalidomidem na skutek wystąpienia kolejnych chorób rozrostowych u chorych na szpiczaka oraz opinię Europejska Agencja ds. Leków (EMA), która uznała, że lenalidomid może być stosowany w małych dawkach 10-15 mg/d, pod warunkiem uwzględnienia 4-krotnie większego ryzyka powstawania drugich pierwotnych nowotworów. Niestety, według stanu na dzień dzisiejszy, nadal brak możliwości refundacji podtrzymywania lenalidomidem ze środków NFZ.
W przypadku rozważania wskazań do podtrzymywania bortezomibem, zwraca się uwagę na efekt konsolidujący remisję oraz możliwość stosowania u chorych ze współistniejącą niewydolnością nerek. Obiecującą metodą ograniczania toksyczności jest stosowanie bortezomibu w podtrzymywaniu 1x w tygodniu podskórnie. Niestety ta wygodna i bezpieczna metoda podawania leku do chwili obecnej nie zyskała akceptacji NFZ i nie jest akceptowana do refundacji. Z kolei klasyczna chemioterapia nie wykazuje skuteczności w podtrzymywaniu, stąd zaleca się zakończenie terapii po uzyskaniu stabilnej odpowiedzi.
Obszerne miejsce w Zaleceniach poświęcono leczeniu postaci nawrotowych i opornych, głównie z powodu braku przekonujących badań porównujących poszczególne kombinacje leków, ale też i ogromnego zróżnicowania pacjentów w tej fazie choroby. Podobnie do poprzedniego wydania, szczegółowo omówiono skuteczność najważniejszych układów chemioterapii opartych na nowych lekach, wśród których ważne miejsce zajmuje bendamustyna. Autorzy zalecają indywidualizację terapii odpowiednio do stanu pacjenta oraz specyfiki jego choroby, z uwzględnieniem wszelkich dostępnych metod leczenia, w tym także wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej autoSCT lub transplantacją alogeniczną.
Ważną praktycznie nowością, uwzględnioną w aktualnych zaleceniach PGSz, jest algorytm zaproponowany przez A.Palumbo dostosowania dawki chemioterapii dla starszych chorych na szpiczaka, w prosty sposób klasyfikujący powszechnie stosowane, intuicyjne pojęcie „dobrego stanu biologicznego” pacjenta w grupy: „go-go”, „moderate-go” i „slow-go”.
Podsumowaniem wytycznych poświęconych szpiczakowi plazmocytowemu są obszerne rozdziały obejmujące zagadnienia związane z leczeniem wspomagającym, a w szczególności diagnostyką i leczeniem najważniejszych następstw choroby, takich jak niewydolność nerek, niedokrwistość, choroba kostna, zakażenia czy ból. Ważnym rozszerzeniem tych zagadnień są zalecenia postępowania w profilaktyce i leczeniu najpoważniejszych powikłań towarzyszących nowym lekom przeciwszpiczakowym – neuropatii obwodowej czy zakrzepicy żył głębokich.
Dalszą obszerną część zaleceń Polskiej Grupy Szpiczakowej na rok 2013 stanowią zagadnienia dotyczące innych, rzadziej występujących dyskrazji plazmocytowych.
Wśród obszernych informacji dotyczących diagnostyki i leczenia pierwotnej układowej amyloidozy łańcuchów lekkich AL, na szczególną uwagę zasługują najnowsze badania dotyczące rokowniczej wartości oznaczenia wolnych łańcuchów lekkich. Wśród dostępnych metod leczniczych ważne miejsce zajmuje wysokodawkowany melfalan wspomagany przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych, który zastosowany w I-szej linii leczenia pozwala uzyskać przeżycie dłuższe niż 10 lat, szczególnie w odniesieniu do chorych, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną. Warunkiem zastosowania tej metody leczenia jest jednak odpowiednio wczesne postawienie diagnozy i podjęcie decyzji o tak intensywnym leczeniu, zanim choroba doprowadzi do ciężkiego i nieodwracalnego uszkodzenia narządów wewnętrznych wykluczającego wysokodawkowaną chemioterapię. Najnowsze badania cytowane przez autorów Zaleceń przynoszą jednak także przełom w leczeniu chorych niekwalifikujących się do powyższej terapii. Podobnie jak chorzy na szpiczaka, także chorzy na pierwotną amyloidozę w wysokim odsetku odpowiadają na bortezomib zarówno w pierwszej, jak i kolejnych liniach leczenia, czy to w monoterapii, czy w skojarzeniu z cyklofosfamidem i deksametazonem (CyBorD/CVD). Zastosowanie tego układu skutkuje nie tylko remisją hematologiczną ale także odpowiedzią narządową (nerki) u 50% chorych. Ponieważ obserwacje dotyczące leczenia amyloidozy bortezomibem są zbyt świeże i nie dają obecnie odpowiedzi jak trwała może być osiągnięta remisja, chorzy których stan poprawia się dzięki temu leczeniu, powinni być kwalifikowany do wysokodawkowanego melfalanu i przeszczepienia autologicznych komórek krwiotwórczych.
W przypadku bardzo rzadkich chorób jakimi są zespół POEMS oraz choroby depozytowe łańcuchów lekkich lub ciężkich monoklonalnej immunoglobuliny dysponujemy bardziej skąpymi danymi. Autorzy Zaleceń zwracają uwagę na patogenezę i obraz kliniczny tych chorób oraz potencjalne trudności diagnostyczne, podkreślając role wczesnego rozpoznawania na losy chorych. Podobnie jak w przypadku innych proliferacji plazmocytowych i tutaj wysokodawkowany melfalan wspomagany przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych jest ważną metodą leczenia, a prowadzone próby z bortezomibem dają nadzieje na poprawę rokowania.
Ostatni rozdział Zaleceń stanowi obszerne omówienie kolejnej rzadkiej choroby jaką jest makroglobulinemia Waldenströma (WM, Waldenström’s Makroglobulinemia). Autorzy zwracają uwagę potencjalne trudności w różnicowaniu tej choroby z innymi powolnymi chłoniakami wywodzącymi się z dojrzałej komórki B, podają szczegółową klasyfikację postaci klinicznych oraz ważny dla praktyki Międzynarodowy Indeks Prognostyczny dla WM (IPSSWM, International Prognostic Staging System for Waldenström’s Makroglobulinemia). W przypadku tej choroby u pacjentów bezobjawowych nie powinno się rozpoczynać chemioterapii, a w aktywnej postaci choroby należy rozważać wysokodawkowany melfalan wspomagany przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych. Z kolei u chorych nie będących kandydatami do transplantacji wybór terapii zależy nie tylko od obecności cytopenii, czy wielkości stężenia IgM, ale także od występowania chorób towarzyszących (comorbidities). Ważnym zagadnieniem jest również leczenie następstw choroby spowodowanych obecnością białka IgM, takich jak zespół nadlepkości, krioglobulinemia, ciężkie cytopenie czy neuropatia.
Niewątpliwie obecne, trzecie wydanie Zaleceń Polskiej grupy Szpiczakowej stanowi bardzo aktualne i praktyczne kompendium postępowania w chorobach wywodzących się z komórki plazmatycznej, silnie oparte na najnowszych zdobyczach medycyny, a jednocześnie wskazujące, jak najlepiej wykorzystać tę wiedzę dla dobra chorych w polskich warunkach.
Dr n.med. Adam Walter-Croneck, Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Zobacz bezpłatnie całą publikację: 
