W jaki sposób projektowane są szczepionki i kiedy zostaną zatwierdzone?
Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organisation, WHO) obecnie realizowanych jest 214 projektów badawczych dotyczących opracowania szczepionki nadającej ochronną odporność przeciwko wirusowi SARS-CoV-2, spośród których 52 jest w fazie badań klinicznych. Rozwój nowych technologii, wcześniejsze doświadczenia w tworzeniu szczepionek przeciwko pokrewnym typom wirusów oraz występowanie pandemii przyspieszyły cykl rozwoju szczepionki z okresu kilku lat do zaledwie kilku miesięcy. Do prezentacji antygenów SARS-CoV-2 komórkom odpornościowym gospodarza szczepionki te wykorzystują informacyjny RNA (mRNA), inaktywowane lub atenuowane wirusy, modyfikowane genetycznie, syntetyczne długie łańcuchy peptydów wirusowych lub plazmidowe DNA. Dotychczas dwie szczepionki zostały zatwierdzone przez niektóre organy regulujące, z czego jedna otrzymała akceptację Europejskiej Agencji Leków (EMA) w dniu 21 grudnia 2021 r. Kolejne szczepionki są obecnie testowane pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa w badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo łącznie u ponad 100 000 uczestników.
Na szczególną uwagę zasługuje duże badanie dotyczące nowej szczepionki przeciwko infekcji SARS-CoV-2 opartej na mRNA (BNT162b2). Jest to badanie III fazy, obejmujące 43 448 uczestników, którzy otrzymali dwie dawki szczepionki lub placebo (randomizacja 1:1) w odstępie 21 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była skuteczność szczepionki w zmniejszeniu liczby przypadków potwierdzonego laboratoryjnie COVID-19, które wystąpiły co najmniej 7 dni po podaniu drugiej dawki. Po medianie obserwacji trwającej 2 miesiące liczba przypadków COVID-19 wyniosła 8 w grupie szczepionej w porównaniu z 162 zachorowaniami w przypadku zastosowania placebo, w jako odpowiednio 1 oraz 9 przypadków zakwalifikowano jako ciężki przebieg infekcji. Zdarzenia niepożądane wystąpiły u ponad 50% zaszczepionych uczestników i obejmowały reakcje miejscowe, jak również objawy ogólnoustrojowe, takie jak zmęczenie i ból głowy. Gorączka wystąpiła u około 15% uczestników. W sumie 6 uczestników zmarło (2 w grupie szczepionki i 4 w grupie placebo), wszyscy z przyczyn niepowiązanych ze szczepieniem. Około 3% uczestników badania miało zdiagnozowany jakiś typ nowotworu złośliwego. Wkrótce zostanie opublikowane kolejne badanie III fazy dotyczące kolejnej szczepionki opartej na mRNA (mRNA-1273) z udziałem ponad 30 000 uczestników. Wstępne raporty sugerują podobny profil skuteczności i bezpieczeństwa jak dla BNT162b2.
Niedawno została również opublikowana zbiorcza analiza czterech badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 opartej na wektorze adenowirusowym, w których losowo przydzielono 23 848 uczestników do dwóch dawek szczepionki lub placebo. W badaniu brytyjskim podgrupa 2741 pacjentów otrzymała połowę dawki standardowej w pierwszym podaniu (niska dawka, LD) i dawkę standardową (SD) jako drugą dawkę. Druga kohorta otrzymała dwie dawki standardowe (kohorta LD/SD). U uczestników, którzy otrzymali dwie standardowe dawki, skuteczność szczepionki wynosiła 62,1% (27 zdarzeń COVID-19 w grupie ChAdOx1 nCoV-19 w porównaniu z 71 w grupie kontrolnej), a u uczestników, którzy otrzymali LD, a następnie SD skuteczność sięgnęła 90% (3 vs. 30 zachorowań). Ogólna skuteczność szczepionki w obu grupach wyniosła 70,4%. W ciągu 21 dni po pierwszej dawce odnotowano 10 przypadków hospitalizowanych z powodu COVID-19, wszystkie w grupie kontrolnej, z czego dwa zostały sklasyfikowane jako ciężkie COVID-19, a jeden zakończył się zgonem pacjenta. W sumie 175 poważnych zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 168 uczestników - 84 zdarzenia w grupie ChAdOx1 nCoV-19 i 91 w grupie kontrolnej. Trzy zdarzenia zostały sklasyfikowane jako prawdopodobnie związane ze szczepionką.
Podsumowując, szczepionki oparte na mRNA wykazały ponad 90-procentową ochronę przed COVID-19 przy dobrej tolerancji, podczas gdy badania szczepionką opartą na niereplikującym wektorze adenowirusowym wykazały, że poziom ochrony wynosi 62-90% w zależności od schematu dawkowania. Wymagania dotyczące przechowywania i liczby dawek różnią się w zależności od typu szczepionki. Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii ma kluczowe znaczenie dla pomyślnego wprowadzenia programów szczepień i ich optymalnego wpływu na zdrowie publiczne. Wciąż pozostaje wiele pytań, które wymagają zebrania większej ilości danych, w tym kwestie długoterminowego bezpieczeństwa szczepionek, czasu trwania odporności, skuteczności szczepień u osób starszych, wpływu szczepionki na potencjał zakaźny osób zaszczepionych czy konieczności powtarzania szczepień. W szczególności u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową lub wywiadem onkologicznym konieczna jest wnikliwa obserwacja pod kątem aktywności szczepionki, optymalnej dawki i częstotliwości szczepień, bezpieczeństwa oraz możliwości interakcji z terapią przeciwnowotworową. W związku z tym uzasadnione jest prowadzenie prospektywnych badań obserwacyjnych, skupiających się na pacjentach z aktywną chorobą nowotworową, otrzymujących chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię, a także na pacjentach w przewlekłej fazie choroby lub w fazie remisji.
Zalecenie: Skuteczne i bezpieczne szczepionki przeciwko COVID-19, zatwierdzone po dokładnym, niezależnym i solidnym przeglądzie dostępnych danych przeprowadzonym przez organy regulacyjne, powinny być podawane w ramach dobrze działających programów szczepień [V]. Plan nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii jest obowiązkowy w kontekście programu szczepień.
Zaleca się kontynuowanie badań klinicznych i prowadzenie rejestrów, a także obserwacji w trakcie i po zakończeniu badań, aby uzyskać więcej danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa szczepień w populacji ogólnej, jak również w populacjach specjalnych, w tym pacjentów z aktywną chorobą nowotworową lub wywiadem onkologicznym [V].
Jaka jest częstość występowania i stopień nasilenia COVID-19 u pacjentów z chorobami nowotworowymi i gdzie należy umieścić ich w polityce dotyczącej priorytetów szczepień?
Wykazano, że pacjenci z chorobą nowotworową mają większe ryzyko ciężkiego przebiegu zakażenia COVID-19. To ryzyko wydaje się być trwale zwiększone u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, płuc oraz obecnością przerzutów. Na cięższy przebieg choroby narażeni są również pacjenci z guzami litymi, szczególnie w pierwszym roku po rozpoznaniu, natomiast w przypadku okresu powyżej 5 lat od postawienia rozpoznania poziom ryzyka spada do wartości wyjściowej. W przypadku każdego nowotworu aktywna choroba niesie ze sobą znacznie zwiększone ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19. Niemniej jednak wyższa zapadalność i ciężkość przebiegu COVID-19 u pacjentów onkologicznych szacowana jest na podstawie obserwacji z badań retrospektywnych. Dane dotyczące prawdziwej częstości występowania pozostają nieuchwytne.
Wskaźniki ciężkości przebiegu i śmiertelności opracowane na podstawie danych z rejestru COVID-19 and Cancer Consortium (CCC19) i innych kohort wahały się od 5% do 61% (metaanaliza wykazała 26%) i były znacząco wyższe niż w całej populacji (ok. 2-3%). Są to jednak wskaźniki nieskorygowane, nieuwzględniające, iż populacja chorych na nowotwory charakteryzuje się wyższą medianą wieku, większą ilością chorób współistniejących, gorszym stanem sprawności i wieloma niezmierzonymi błędami selekcyjnymi.
Zakażenie SARS-Cov-2 może również skutkować znacznymi i katastrofalnymi w skutkach opóźnieniami w wykonywaniu badań przesiewowych, diagnozowaniu, leczeniu i strategiach monitorowania pacjentów z chorobami nowotworowymi, co ostatecznie może powodować zwiększone ryzyko zachorowalności i śmiertelności związanej z nowotworami, a także wzrost liczby pacjentów wymagających opieki w systemach ochrony zdrowia. Co więcej, znaczący wydaje się również negatywny wpływ na przyrost liczby badań klinicznych.
Pomimo że dane dotyczące szczepień u pacjentów z chorobą nowotworową są ograniczone, istnieje wystarczająca ilość dowodów, aby zalecać szczepienia przeciwinfekcyjne (z wyłączeniem żywych atenuowanych szczepionek i szczepionek wektorowych zdolnych do replikacji), nawet u pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych terapii immunosupresyjnej. U pacjentów leczonych środkami zmniejszającymi liczbę limfocytów B (przeciwciała monoklonalne anty-CD19, anty-CD20, anty-CD10 i limfocyty CAR-T CD19) może wystąpić osłabienie działania ochronnego ze względu na suboptymalną odpowiedź immunologiczną. Można oczekiwać, że poziom skuteczności będzie także niższy w niektórych populacjach pacjentów onkologicznych z intensywną immunosupresją, takich jak pacjenci po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. Jednak na podstawie ekstrapolacji danych z badań nad innymi szczepionkami i znajomości mechanizmu działania szczepionek COVID-19, pomimo braku danych z badań klinicznych można wnioskować, że skuteczność i bezpieczeństwo szczepień przeciwko COVID-19 u pacjentów onkologicznych powinny być podobne do tych u pacjentów bez nowotworu. Skuteczność szczepionek może się różnić u pacjentów w zależności od typu choroby nowotworowej (typ guza, stopień zaawansowania choroby, immunosupresja związana z chorobą lub wywołana terapią), wydaje się jednak, że korzyści wynikające ze szczepienia znacznie przewyższają ryzyko.
Czas szczepienia zależy od indywidualnego przebiegu terapii. Optymalnie powinno być ono wykonane przed rozpoczęciem terapii systemowej. W przypadku, gdy pacjent rozpoczął terapię systemową, uzasadnione jest również szczepienie w trakcie terapii.
Wykazano, że szczepienie personelu medycznego przeciwko grypie zmniejsza rozprzestrzenianie zakażeń w szpitalu w opiece onkologicznej. Stanowi to uzasadnienie dla szczepienia przeciwko COVID-19 personelu medycznego, który pracuje w ośrodkach wysokiego ryzyka.
Zalecenia: Pacjenci z chorobami nowotworowymi mają zwiększone ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19 (tj. nowotwory hematologiczne wymagające chemioterapii lub aktywne, zaawansowane guzy lite w wywiadzie <5 lat temu) i powinni być priorytetowo szczepieni przeciwko SARS-CoV-2 niezależnie od innych wskazań [V]. U pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło zmniejszenie liczby komórek B, odpowiedź immunologiczna może być zmniejszona. Termin szczepienia po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych powinien być zgodny z ogólnymi zaleceniami - zwykle w przypadku braku choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) szczepionkę można zastosować 6 miesięcy po przeszczepieniu komórek macierzystych [V]. Pacjenci w badaniach klinicznych, np. opartych na immunoterapii, nie powinni być wykluczani ze szczepień przeciw COVID-19; w związku z tym należy dołożyć starań, aby protokoły badań klinicznych umożliwiały jednoczesne stosowanie szczepionek COVID-19.
W celu zminimalizowania zakażeń szpitalnych należy traktować priorytetowo pracowników służby zdrowia opiekujących się chorymi na nowotwory o podwyższonym ryzyku.
Skuteczność i czas trwania odporności u pacjentów onkologicznych są nadal nieznane i niezbadane. Biorąc pod uwagę immunosupresję często występującą u tych pacjentów, sugerowane jest monitorowanie tych pacjentów i prowadzenie dedykowanych badań klinicznych [V].
Ścisły nadzór i monitorowanie pacjentów z chorobami nowotworowymi po szczepieniu przeciw COVID-19 są konieczne w celu oceny potencjalnych zdarzeń niepożądanych i skuteczności szczepień [V].
Fizyczne środki dystansujące, takie jak maski, osłony twarzy, środki odkażające i inne środki higieny są nadal wymagane podczas pandemii i z pewnością powinny towarzyszyć strategiom szczepień [V].
Jaka jest zdolność pacjentów z chorobą nowotworową do wywołania odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu?
Dane na temat odpowiedzi immunologicznej humoralnej i komórkowej na szczepienia przeciwwirusowe u pacjentów onkologicznych są nieliczne i dotyczą głównie szczepień przeciwko grypie. Obserwacyjne badania kliniczne wskazują, iż u pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymali szczepionkę, obserwuje się mniejszą zachorowalność i śmiertelność z powodu grypy, co sugeruje skuteczną odpowiedź immunologiczną. Badania sugerują, iż odpowiedź na szczepienie jest lepsza u pacjentów z guzami litymi niż w przypadku nowotworów układu chłonnego.
U pacjentów otrzymujących chemioterapię wskaźniki serokonwersji i seroprotekcji będą prawdopodobnie niższe niż w populacji ogólnej, nie dotyczy to jednak pacjentów otrzymujących inhibitory punktów kontrolnych. U pacjentów otrzymujących chemioterapię wielokrotne dawki szczepionki mogą pomóc w osiągnięciu odpowiedniej serokonwersji i seroprotekcji. W nierandomizowanym badaniu II fazy z udziałem 65 pacjentów z guzami litymi otrzymujących chemioterapię w sezonie epidemicznym 2009, u 5% pacjentów początkowe miano specyficznych przeciwciał wynosiło ≥1:40. Po jednej i dwóch dawkach szczepionki H1N1v z adiuwantem AS03A, wskaźniki seroprotekcji (tj. odsetek uczestników z mianem przeciwciał ≥1:40) wynosiły odpowiednio 48% i 73%, natomiast wskaźniki serokonwersji wynosiły odpowiednio 44% i 73%.
O ile to możliwe, szczepionkę należy podać przed rozpoczęciem chemioterapii. W przypadku, gdy pacjent rozpoczął terapię systemową, uzasadnione jest również szczepienie w trakcie terapii, na podstawie dostępnych danych nie określono jednak konkretnego czasu podania w odniesieniu do wlewów chemioterapii.
W celu wytworzenia efektywnej odporności po szczepieniu wymagane jest prawidłowe działanie układu immunologicznego, szczególnie w odniesieniu do prezentacji antygenu oraz aktywacji komórek B i T. W tym kontekście szczepienie może być mniej skuteczne u pacjentów otrzymujących przeciwciała skierowane przeciwko limfocytom B lub intensywną chemioterapię (np. chemioterapię indukcyjną lub konsolidacyjną w ostrej białaczce), ponieważ poziom przeciwciał może być niski z powodu utraty komórek B.
Zalecenie: Dowody zgromadzone na podstawie badań dotyczących szczepionki przeciwko grypie sugerują, że pacjenci z chorobami nowotworowymi są w stanie wytworzyć odpowiedź immunologiczną po szczepieniu przeciw SARS-CoV-2, chociaż poziom odporności może być modulowany przez szereg czynników (rodzaj nowotworu, terapie przeciwnowotworowe i czas ich podawania, wcześniejsza dysfunkcja immunologiczna, ogólny stan zdrowia pacjenta) [V].
Jakie jest ryzyko interakcji szczepionki SARS-CoV2 z terapiami przeciwnowotworowymi?
Pomimo że zgromadzone dane częściowo pochodzą od pacjentów z chorobami nowotworowymi, żadne badanie dotyczące szczepionki SARS-CoV-2 nie obejmuje pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną. W większość badań wymagane jest, aby pacjenci kwalifikowani do szczepienia przez pewien czas nie otrzymywali immunosupresji.
Obecnie opracowywane szczepionki SARS-CoV-2 są albo szczepionkami atenuowanymi/niereplikującymi (wykorzystującymi jako wektory adenowirus lub wirus odry), szczepionkami opartymi na mRNA lub bardziej konwencjonalnymi szczepionkami z podjednostkami białkowymi.
Dotychczas nie opublikowano żadnych danych dotyczących immunogenności i interakcji szczepionek przeciwwirusowych zawierających mRNA z terapiami przeciwnowotworowymi u pacjentów onkologicznych. Niektóre z badanych szczepionek wykorzystują wektory w postaci małych liposomów, które mają gromadzić się w tkankach guza. Zwiększony wychwyt liposomów w tkankach nowotworowych jest teoretycznie możliwy i może wpływać na immunogenność takich szczepionek. Niemniej jednak, w ciągu ostatniej dekady szczepionki oparte na mRNA przeciwko chorobom niezakaźnym (np. czerniak) były testowane u pacjentów z chorobami nowotworowymi bez wzbudzania szczególnych obaw dotyczących bezpieczeństwa. Dane retrospektywne wskazują na dobrą tolerancję i bezpieczeństwo szczepień przeciw grypie u chorych na nowotwory, otrzymujących inhibitory punktów kontrolnych, a także u pacjentów poddawanych terapii cytotoksycznej lub terapiom celowanym.
Zalecenie: Pomimo braku oczywistych obaw dotyczących bezpieczeństwa, istnieje wyraźna potrzeba gromadzenia danych dotyczących interakcji szczepionek SARS-CoV-2 z terapiami przeciwnowotworowymi u pacjentów onkologicznych, potencjalnie wpływających na skuteczność, dawkowanie lub toksyczność leczenia [V].
Jak zidentyfikować grupy różnie korzystające ze szczepionki przeciwko SARS-CoV2?
Na całym świecie opublikowano strategie szczepień w celu ustalenia priorytetów podawania szczepionek w różnych populacjach. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) za priorytet uważa osoby starsze i pracowników służby zdrowia (odpowiednio fazy 1b i 1a), natomiast pacjenci z chorobami nowotworowymi zostali umieszczeni w fazie 2. W Stanach Zjednoczonych za priorytet uznaje się specjalistów (1a), następnie chorych na nowotwory i osoby starsze w wieku ≥65 lat (1b). W Australii specjaliści, osoby ze chorobami współistniejącymi, takimi jak nowotwory i osoby starsze mają pierwszeństwo przy szczepieniach przeciwko COVID-19. W Europie, Wielka Brytania i Francja jako priorytet traktują zaawansowany wiek pacjentów, przed chorobami współistniejącymi, również nowotworowymi. Belgia, Luksemburg i Szwecja priorytetowo zaszczepią pacjentów z chorobami nowotworowymi i pracowników służby zdrowia. W niemieckiej pracy zbiorowej „osoby, które mają znacznie zwiększone ryzyko ciężkiej lub śmiertelnej progresji choroby ze względu na wiek lub chorobę podstawową” są traktowane priorytetowo. Należy jednak pamiętać, że pacjenci z chorobami nowotworowymi nie stanowią jednorodnej populacji.
Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku chorych onkologicznych można rozważać trzy aspekty: pacjenci z aktywną chorobą w trakcie leczenia, pacjenci z chorobą przewlekłą po leczeniu specjalistycznym i pacjenci w fazie remisji choroby. W fazie remisji poprzednie badania ujawniły większe ryzyko powikłań związanych z grypą u chorych z nowotworami w porównaniu z grupą kontrolną bez chorób nowotworowych, szczególnie u osób, które przeżyły nowotwory hematologiczne. W konsekwencji szczepienie wydaje się niezbędne do ochrony osób, które przeszły chorobę nowotworową oraz w przewlekłej fazie choroby bez aktywnego leczenia. Trudniejszą kwestią są szczepienia pacjentów z aktywną chorobą w trakcie terapii przeciwnowotworowej, u których szczepienie mogłoby zmniejszyć skuteczność lub zwiększyć działania niepożądane. Ponadto nie ma szczegółowych danych, które określają rolę szczepionki ochronie przed zakażeniem SARS-CoV-2 u pacjentów z chorobą nowotworową.
Badania ankietowe w USA pokazują, że 69% dorosłych pacjentów akceptuje szczepienie przeciwko COVID-19, zwłaszcza jeśli zaleciłby je ich lekarz. Świadoma zgoda i wspólna decyzja oparta na omawianiu korzyści i zagrożeń wynikających ze szczepienia przeciwko COVID-19 powinny być regułą, pozwalającą uniknąć zagrożeń związanych zarówno z infekcją, jak i chorobą nowotworową.
Zalecenie: Uznając potrzebę gromadzenia danych w celu dopracowania profilu ryzyka/korzyści i ustalenia priorytetów szczepień wśród podgrup pacjentów z chorobami nowotworowymi, ESMO proponuje czteroetapowy proces [V]:
- Krok 1: Rozważenie sytuacji pacjenta w kontekście fazy choroby nowotworowej i terapii: aktywny proces nowotworowy w trakcie leczenia, przewlekła choroba po leczeniu lub faza remisji.
- Krok 2: Rozważenie ogólnego stanu sprawności i chorób współistniejących jako ogólne czynniki ryzyka; w szczególności otyłość, cukrzyca, nadciśnienie, zaburzenia układu oddechowego, serca i nerek.
- Krok 3: Analiza interakcji związanych z chorobą nowotworową oraz jej leczeniem.
- Krok 4: Zapewnienie świadomej zgody i wspólne podjecie decyzji o szczepieniu.
Poziomy dowodów ESMO
- I - Dowody z co najmniej jednego dużego, randomizowanego, kontrolowanego badania o dobrej jakości metodologicznej (niski potencjał stronniczości) lub metaanaliz dobrze przeprowadzonych badań randomizowanych
- II - Małe randomizowane badania lub duże randomizowane badania z podejrzeniem stronniczości (niższa jakość metodologiczna) lub metaanalizy takich badań
- III - Prospektywne badania kohortowe
- IV - Retrospektywne badania kohortowe lub badania kliniczno-kontrolne
- V - Badania bez grupy kontrolnej, opisy przypadków, ekspertyzy
Zobacz bezpłatnie całą publikację: Garassino M, Giesen N, Grivas P,Jordan K, Lucibello F, Mir O, Pentheroudakis G, Scotté F, Lilienfeld-Toal M, Curigliano G, Haanen J, Gerd Liebert U, Lordick F, Melero I, Pietsch C, Peters S, ESMO statements for vaccination against covid-19 in patients with cancer
