Temozolomide Sun - baza leków

Wskazania

Leczenie dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii. Leczenie dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja.

Dawkowanie

Doustnie. Lek powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Może być zastosowane leczenie przeciwwymiotne. Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym. Lek podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego. Temozolomid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale przy uwzględnieniu ocenianej raz w tygodniu toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej można opóźnić podanie kolejnej dawki lub zaprzestać podawania temozolomidu. Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: całkowita liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l; liczba płytek ≥100 x 10⁹/l; toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać pełne badania krwi (morfologia z rozmazem). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej wg następującego schematu. Całkowita liczba neutrofilów ≥0,5 i <1,5 x 10⁹/l - przerwanie podawania TMZ; całkowita liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l - zaprzestanie podawania TMZ. Liczba płytek ≥10 i <100 x 10⁹/l - przerwanie podawania TMZ; liczba płytek <10 x 10⁹/l - zaprzestanie podawania TMZ. Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów): stopień 2. - przerwanie podawania TMZ; stopień 3. lub 4. - przerwanie podawania TMZ. Leczenie skojarzone z temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, liczba płytek ≥100 x 10⁹/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii. W 4 tyg. po zakończeniu leczenia temozolomidem z radioterapią rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, trwającą do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii stosuje się dawkę 150 mg/ m² pc. raz na dobę (poziom dawki 0) przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc. (poziom dawki 1), jeśli stopień toksyczności pozahematologicznej wg CTC w czasie 1. cyklu był ≤2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba neutrofilów była ≥1,5 x 10⁹/l i liczba płytek ≥100 x 10⁹/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększoną do 200 mg/m² pc. na dobę dawkę stosuje się w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, jeśli nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszyć dawkę z powodu wcześniejszej tokyczności do 100 mg/m² pc. (poziom dawki -1). Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania temozolomidu w czasie monoterapii: dawkę TMZ należy zmniejszyć o 1 poziom jeżeli całkowita liczba neutrofilów wyniesie <1,0 x 10^9/l; liczba płytek <50 x 10^9/l; toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) - stopień 3. Podawanie temozolomidu należy przerwać, jeśli: poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) nadal powoduje nieakceptowalną toksyczność; po zmniejszeniu dawki powraca ten sam 3. stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii temozolomid podaje się doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna. U dzieci w wieku 3 lat lub starszych temozolomid należy stosować wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U dzieci tych doświadczenie dotyczące stosowanie są bardzo ograniczone. Brak danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) lub z zaburzeniami czynności nerek. Jest mało prawdopodobne, aby konieczne było zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania. Jednak należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów. Wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu; jednak u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) ryzyko neutropenii i trombocytopenii może być zwiększone. Kapsułki należy podawać na czczo, połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

Skład

1 kaps. zawiera 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg lub 250 mg temozolomidu. Preparat zawiera laktozę.

Działanie

Lek przeciwnowotworowy o działaniu alkilującym, należący do grupy triazenów. W fizjologicznym pH ulega szybkiej przemianie do aktywnego związku - MTIC, powodującego błędną naprawę adduktów metylowych. Temozolomid szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając C_max w ciągu 20 min po podaniu. W niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (10-20 %). Szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego. T_0,5 wynosi 1,8 h. Jest wydalany głównie przez nerki.

Interakcje

Kwas walproinowy zmniejsza klirens temozolomidu. Deksametazon, prochlorperazyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ondansetron, antagoniści receptora H₂ nie wpływają na klirens temozolomidu. Ranitydyna nie wpływa na wchłanianie i stopień narażenia na temozolomid lub MTIC. Pokarm zmniejsza C_max i AUC temozolomidu - lek nie powinien być stosowany z pokarmem. Temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest więc mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych leków. Podawany z innymi lekami mielosupresyjnymi może nasilać mielotoksyczność.

Środki ostrożności

Wszystkich pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia zakażeń oportunistycznych (takich jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywacji zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii). Po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów przyjmujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na hepatotoksyczne działanie temozolomidu, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania czynności wątroby. W przypadku nieprawidłowych wyników należy dokładnie rozważyć decyzję o rozpoczęciu leczenia temozolomidem, oceniając ryzyko i korzyści dla danego pacjenta. Badania czynności wątroby należy przeprowadzać także po każdym cyklu leczenia. U pacjentów stosujących lek w schemacie 42-dniowym, w połowie cyklu leczenia należy powtórzyć badania czynności wątroby. U pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia. Szczególnie ostrożnie stosować u osób w podeszłym wieku, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii. Wszystkich pacjentów, a zwłaszcza leczonych jednocześnie steroidami, należy kontrolować pod kątem wystąpienia zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis carinii (PCP). U wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), bez względu na liczbę limfocytów, konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających PCP. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, aż limfopenia zmniejszy się do ≥1 stopnia. Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10⁹/l a liczba płytek ≥ 100 x 10⁹/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 h od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 10⁹/l, a liczba płytek > 100 x 10⁹/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 10⁹/l lub liczba płytek będzie < 50 x 10⁹/l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom. Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. I 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu temozolomidu. Pacjentom z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym zaleca się podanie leków przeciwwymiotnych przed podaniem pierwszej dawki temozolomidu; wskazane jest również podanie leków przeciwwymiotnych w okresie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu, u których ciężkie wymioty (stopień 3. lub 4.) występowały podczas poprzednich cykli leczenia mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 3 lat; u dzieci starszych i młodzieży dane te są bardzo ograniczone. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża i laktacja

Nie należy stosować leku u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczna metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 mies. po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo czy temozolomid przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia temozolomidem. Temozolomid może wywierać działanie genotoksyczne. Dlatego mężczyźni leczeni temozolomidem powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia temozolomidem.

Działania niepożądane

Bardzo często: jadłowstręt, drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy, biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, wysypka, łysienie, zmęczenie. Często: zakażenia, półpasiec, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość, reakcje alergiczne, objawy przypominające zespół Cushinga, hiperglikemia, pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność, ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia zdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji, zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatia, parastezje, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, drżenia, zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzenia, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki oczne, głuchota, zawroty głowy, szumy uszne, ból ucha, krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania, rumień, suchość skóry, świąd, miopatia, słabość mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni, zwiększenie częstości oddawania moczu, nietrzymanie moczu, gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, Uszkodzenia spowodowane promieniowaniem. Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP), posocznica, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia (takiego jak zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, opryszczką zwykłą), zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelit, zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne (w tym białaczka szpikowa), długotrwała pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, wybroczyny, reakcje anafilaktyczne, moczówka prosta, hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna, omamy, apatia, stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk, zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji, zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałki ocznej, zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego, kołatanie serca, krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca, niewydolność oddechowa, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa, uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej, niewydolność wątroby, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry, nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji, dyzuria, pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęk twarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów, zwiększenie aktywności GGT. Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi, impotencja. U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4., w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów; zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4. w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14%. U pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję trombocytopenia i neutropenia stopnia 3. lub 4. występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia temozolomidem odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tyg. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń.  Dzieci i młodzież. Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3-18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, wg schematu obejmującego podawanie leku codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Pozostałe informacje

Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność.