Bendamustine Eugia - baza leków

Wskazania

Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) u pacjentów, u których skojarzona chemioterapia zawierająca fludarabinę nie jest odpowiednia. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu, w monoterapii u pacjentów z progresją w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematami zawierającymi rytuksymab. Szpiczak mnogi (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) - leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem, u pacjentów >65. rż., niekwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność klinicznej neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematami zawierającymi talidomid lub bortezomib.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie zaburzenia czynności szpiku i głębokie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów <3 000/μl lub liczby płytek krwi <75 000/μl). Poważny zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze. Okres karmienia piersią.

Dawkowanie

Dożylnie. Podawanie leku musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków do chemioterapii nowotworów. Przewlekła białaczka limfocytowa (monoterapia): 100 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu; co 4 tyg., do 6 razy. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu oporne na rytuksymab (monoterapia): 120 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu; co 3 tyg., co najmniej 6 razy. Szpiczak mnogi: 120-150 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu, prednizon w dawce 60 mg/m² pc., dożylnie lub doustnie w dniach od 1. do 4., co 4 tyg., co najmniej 3 razy. Osłabienie czynności szpiku wiąże się ze zwiększoną toksycznością hematologiczną powodowaną przez chemioterapię. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeżeli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszyła się odpowiednio <3 000/μl lub <75 000/μl. Leczenie należy przerwać lub odroczyć, jeżeli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio <3 000/μl lub <75 000/μl. Leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się >4 000/μl, a liczba płytek krwi >100 000/μl. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi (Nadir) obserwuje się po 14-20 dniach, regeneracja następuje po 3-5 tyg. Zaleca się dokładne kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami leku. W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej dawka leku powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy zaobserwowany stopień toksyczności wg klasyfikacji CTC w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia toksyczności 3. stopnia wg CTC, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia toksyczności 4. stopnia wg CTC, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania u pacjenta, indywidualnie obliczoną, zredukowaną dawkę należy zastosować zarówno w 1. i 2. dniu odpowiedniego cyklu leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z CCr >10 ml/min. Doświadczenie dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2-3,0 mg/dl) zaleca się zmniejszenie dawki o 30%. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dl). Bezpieczeństwo i skuteczność bendamustyny u dzieci nie zostały jeszcze ustalone. Obecnie dostępne dane nie wystarczają do wydania zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Lek należy podawać we wlewie dożylnym przez 30-60 min.

Skład

1 ml koncentratu zawiera 2,5 mg chlorowodorku bendamustyny (w postaci jednowodnej). 1 fiolka zawiera 25 mg lub 100 mg chlorowodorku bendamustyny (w postaci jednowodnej).

Działanie

Lek przeciwnowotworowy, cytostatyk alkilujący. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze chlorowodorku bendamustyny wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych w pojedynczej i podwójnej nici DNA na drodze alkilacji. W wyniku tego działania dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy DNA i jego naprawy. T_0,5 w fazie eliminacji po 30 min wlewu dożylnego dawki 120 mg/m² pc. wynosił 28,2 min. Ponad 95% substancji występuje w postaci związanej z białkami osocza (przede wszystkim z albuminami). Główną drogą metabolizmu bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. N-desmetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem CYP1A2. Inna ważna droga metabolizmu bendamustyny obejmuje sprzęganie z glutationem. Ok. 20% podanej dawki było wydalane z moczem w ciągu 24 h. Eliminacji z żółcią podlegają przede wszystkim polarne metabolity.

Interakcje

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Podczas podawania bendamustyny w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania bendamustyny i (lub) równocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność bendamustyny. Jednoczesne stosowanie bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne z ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do zgonu. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest zaburzona w związku z chorobą podstawową. Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Istnieje zatem możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak: fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna. Badania dotyczące interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Środki ostrożności

U pacjentów leczonych bendamustyną może dojść do zahamowania czynności szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego wywołanego leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów, płytek krwi, neutrofili i stężenie hemoglobiny. Zalecana liczba leukocytów i płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii to odpowiednio >4 000/μl lub >100 000/μl. U pacjentów przyjmujących lek występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc), a także zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, donoszono o przypadkach postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończonych zgonem. Leczenie bendamustyny chlorowodorkiem może powodować przedłużającą się limfopenię (<600/μl) oraz zmniejszenie (<200/μl) liczby limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) przez co najmniej 7-9 mies. po zakończeniu leczenia. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej widoczne, gdy bendamustyna jest podawana z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i (lub) zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+, po leczeniu bendamustyną, są bardziej podatni na zakażenia (oportunistyczne). Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (<200/μl), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu Pneumocystis jirovecii (PJP). Podczas leczenia bendamustyną należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego. Należy pouczyć pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. Jeśli wystąpią objawy zakażeń (oportunistycznych), należy rozważyć przerwanie podawania bendamustyny. Rozpoznanie PML należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. W przypadku podejrzewania PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie do momentu upewnienia się, że PML nie występuje. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B). Po wdrożeniu leczenia bendamustyną u pacjentów, będących nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B, następowała reaktywacja tego zakażenia, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać, czy u pacjenta nie występuje zakażenie HBV. Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie bendamustyną, należy przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B. Zgłoszono wystąpienie szeregu reakcji skórnych, takich jak: wysypka, ciężkie reakcje skórne oraz wysypki pęcherzowe. Notowano przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) oraz rekcji polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), niekiedy kończącej się zgonem. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych działaniach niepożądanych oraz o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów, u których bendamustynę podawano w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek nie został określony. Jeśli wystąpią reakcje skórne, mogą rozwijać i nasilać się w trakcie leczenia. Jeśli reakcje skórne będą się nasilać, leczenie bendamustyną należy odroczyć lub przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych o prawdopodobnym związku z podaniem bendamustyny leczenie należy przerwać. Obserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowych raków skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy) u pacjentów; u każdego pacjenta, zwłaszcza z czynnikami ryzyka raka skóry, zaleca się okresowe badanie skóry. W trakcie leczenia należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi u pacjentów z zaburzeniami pracy serca oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie obniży się <3,5 mEq/l. Należy wykonać kontrolne badanie EKG. Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału serca i niewydolności serca podczas leczenia bendamustyną. Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy uważnie monitorować. Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów. Obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS). Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 h od podania pierwszej dawki bendamustyny chlorowodorku i, bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego, ich następstwem może być ostra niewydolność nerek i zgon pacjenta. Zapobiegawczo należy pacjenta odpowiednio nawodnić oraz wnikliwe monitorować parametry biochemiczne krwi, szczególnie stężenie potasu i kwasu moczowego; przed rozpoczęciem leczenia można także rozważyć podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i razburykaza). Podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu odnotowano kilka przypadków SJS oraz TEN. W trakcie wlewu bendamustyny często obserwowano reakcje anafilaktyczne. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z podaniem leku. U pacjentów, u których obserwowano reakcje związane z wlewem w trakcie poprzednich cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych lub glikokortykosteroidów w celu zapobieżenia wystąpieniu ciężkich reakcji anafilaktycznych w kolejnych cyklach leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne 3. stopnia lub cięższe, zazwyczaj leczenie nie było kontynuowane. Antykoncepcja. Bendamustyna jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować aktywności rozrodczej w trakcie leczenia i w ciągu 6 mies. po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyną powinni też zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania przez lek nieodwracalnej bezpłodności. Wynaczynienie. Jeśli dojdzie do pozanaczyniowego podania leku, należy natychmiast przerwać wlew i po krótkiej aspiracji wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści.

Ciąża i laktacja

Badania wskazują, że lek powoduje obumieranie zarodków i płodów oraz wykazuje działanie teratogenne i genotoksyczne. Bendamustyna nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie bendamustyną jest bezwzględnie konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna zostać poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz pozostawać pod uważną opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Nie wiadomo, czy bendamustyna przenika do mleka, dlatego lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Podczas leczenia bendamustyną należy przerwać karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji zarówno przed jak i w trakcie leczenia bendamustyną. Mężczyźni leczeni bendamustyną powinni unikać aktywności rozrodczej w trakcie leczenia oraz przez 6 mies. po zakończeniu leczenia. Należy doradzić pacjentowi pobranie i przechowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wywołania przez lek nieodwracalnej bezpłodności.

Działania niepożądane

Bardzo często: zakażenia (w tym zakażenia oportunistyczne np. wirusem półpaśca, wirusem cytomegalii, wirusem zapalenia wątroby typu B), leukopenia, trombocytopenia, limfopenia, ból głowy, nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych, zmęczenie, gorączka, niskie stężenie hemoglobiny, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika. Często: zespół rozpadu guza, krwotok, niedokrwistość, neutropenia, reakcje nadwrażliwości, bezsenność, zawroty głowy, zaburzenia czynności serca (takie jak kołatanie serca, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca), niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności płuc, biegunka, zaparcie, zapalenie jamy ustnej, nadmierne wypadanie włosów, zaburzenia skórne, pokrzywka, brak miesiączki, ból w miejscu podania, dreszcze, odwodnienie, jadłowstręt, zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, hipokaliemia. Niezbyt często: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa, pancytopenia, wysięk osierdziowy, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca. Rzadko: posocznica, niewydolność szpiku kostnego, reakcja anfilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna, senność, bezgłos, ostra niewydolność krążenia, rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamisto-grudkowa, nadmierna potliwość. Bardzo rzadko: pierwotne atypowe zapalenie płuc, hemoliza, wstrząs anafilaktyczny, zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu, tachykardia, zapalenie żył, włóknienie płuc, krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego, bezpłodność, niewydolność wielonarządowa. Częstość nieznana: migotanie przedsionków, zapalenie płuc, krwotok do pęcherzyków płucnych, niewydolność wątroby, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) - terapia skojarzona z rytuksymabem, niewydolność nerek, moczówka prosta nerkowa. Odnotowano pojedyncze przypadki martwicy, zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym. U pacjentów, u których stosuje się leki alkilujące (w tym bendamustynę) obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej. Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii.

Pozostałe informacje

Bendamustyna wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia bendamustyną odnotowano objawy takie jak: ataksja, neuropatia obwodowa oraz senność. Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania czynności takich jak prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.