Erbitux - baza leków

Wskazania

Rak jelita grubego z przerzutami, wykazujący ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem RAS typu dzikiego: w skojarzeniu z chemioterapią opartą na irynotekanie; w leczeniu pierwszego rzutu w skojarzeniu z FOLFOX; w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia chemioterapią opartą na oksaliplatynie i irynotekanie oraz u pacjentów, u których występuje nietolerancja irynotekanu. Rak płaskonabłonkowy w obrębie głowy i szyi: w skojarzeniu z radioterapią w miejscowo zaawansowanej chorobie; w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie w chorobie nawracającej i (lub) z przerzutami.

Przeciwwskazania

Ciężkie reakcje nadwrażliwości na cetuksymab w wywiadzie (stopień 3. lub 4. wg skali toksyczności NCI-CTC). Stosowanie leku w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę jest przeciwwskazane u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami z mutacją genów RAS lub u pacjentów, u których status genu RAS w mCRC jest nieznany. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania dotyczące równocześnie stosowanych chemioterapeutyków lub radioterapii.

Dawkowanie

Lek musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. W czasie wlewu i przynajmniej przez 1h po jego zakończeniu konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu pacjenta. Musi być zapewniona dostępność sprzętu resuscytacyjnego. Przed pierwszym wlewem dożylnym pacjenci muszą otrzymać premedykację lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidem minimum 1 h przed podaniem cetuksymabu; takie postępowanie zaleca się również przed kolejnymi wlewami. Rak jelita grubego. Przed rozpoczęciem leczenia cetuksymabem wymagane jest potwierdzenie statusu genów RAS (KRAS i NRAS) typu dzikiego. Status mutacji powinien zostać określony przez doświadczone laboratorium za pomocą zwalidowanych metod testowych oznaczania mutacji w genach KRAS i NRAS (eksony 2, 3 i 4). U pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami cetuksymab stosuje się w skojarzeniu z chemioterapią lub w monoterapii; lek można podawać w schemacie dawkowania co tydzień lub co dwa tygodnie. Schemat dawkowania co tydzień. Początkowa dawka wynosi 400 mg cetuksymabu na m² pc. Wszystkie kolejne cotygodniowe dawki wynoszą 250 mg/m² pc. Schemat dawkowania co dwa tygodnie. Lek podawany jest raz co dwa tygodnie; każda dawka wynosi 500 mg cetuksymabu na m² pc. Rak płaskonabłonkowy w obrębie głowy i szyi. W skojarzeniu z radioterapią. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym w obrębie głowy i szyi cetuksymab stosuje się w skojarzeniu z radioterapią. Zaleca się rozpoczęcie leczenia cetuksymabem jeden tydzień przed rozpoczęciem radioterapii i kontynuowanie leczenia cetuksymabem do zakończenia okresu radioterapii. Cetuksymab podawany jest raz w tygodniu. Początkowa dawka wynosi 400 mg cetuksymabu na m² pc. Wszystkie kolejne cotygodniowe dawki wynoszą 250 mg/m² pc. W skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie. U pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym w obrębie głowy i szyi, nawracającym i (lub) z przerzutami, cetuksymab stosuje się w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie, a następnie jako leczenie podtrzymujące aż do progresji choroby. Nie wolno podawać chemioterapii wcześniej niż po upływie 1 h od zakończenia wlewu cetuksymabu. Cetuksymab można podawać w schemacie dawkowania co tydzień lub co dwa tygodnie. Schemat dawkowania co tydzień. Cetuksymab podawany jest raz w tygodniu. Początkowa dawka wynosi 400 mg cetuksymabu na m² pc. Wszystkie kolejne cotygodniowe dawki wynoszą 250 mg/m² pc. Schemat dawkowania co dwa tygodnie. Cetuksymab podawany jest raz co dwa tygodnie; każda dawka wynosi 500 mg cetuksymabu na m² pc. Szczególne grupy pacjentów. U osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawkowania, jednakże dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. Dotychczas stosowanie leku badano jedynie u pacjentów z odpowiednią czynnością nerek i wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania cetuksymabu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami hematologicznymi. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w zarejestrowanych wskazaniach. Sposób podania. Lek jest podawany dożylnie za pomocą pompy infuzyjnej, wlewu kroplowego lub pompy strzykawkowej. Dawkę początkową należy podawać powoli, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Zalecany czas wlewu wynosi 120 min. Przy kolejnym podaniu cetuksymabu szybkość infuzji nie może przekraczać 10 mg na min. Jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, zalecany czas trwania infuzji dla schematu dawkowania 250 mg/m² pc. co tydzień wynosi 60 min, a zalecany czas trwania infuzji dla schematu dawkowania 500 mg/m² pc. co dwa tygodnie wynosi 120 min.

Skład

1 ml roztworu do infuzji zawiera 5 mg cetuksymabu (Cetuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, uzyskanym z linii komórkowych ssaków (Sp2/0) metodą rekombinacji DNA).

Działanie

Cetuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG₁, uzyskanym z linii komórkowych ssaków metodą rekombinacji DNA, skierowanym swoiście przeciwko receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR). Blokuje wiązanie endogennych ligandów EGFR, hamując czynności receptora. Powoduje to internalizację EGFR i może prowadzić do zmniejszenia ekspresji EGFR. Cetuksymab działa również na efektorowe komórki cytotoksyczne układu immunologicznego, ukierunkowując je na komórki wykazujące ekspresję EGFR (cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał; ang. Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC). Lek hamuje proliferację i wzbudza apoptozę ludzkich komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR oraz hamuje ekspresję czynników angiogennych przez komórki nowotworowe i powoduje zmniejszenie unaczyniania i przerzutowania nowotworu. Farmakokinetyka cetuksymabu po podaniu we wlewie dożylnym w zakresie dawek 5-500 mg/m² pc./tydz. jest zależna od dawki. T_0,5 cetuksymabu w fazie eliminacji jest długi i sięga od 70 do 100 h w dawce docelowej. Stan stacjonarny uzyskuje się po około 3 tygodniach monoterapii. Farmakokinetyka leku nie zależy od rasy, wieku, płci, wydolności nerek lub wątroby.

Interakcje

W skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie częstość występowania ciężkiej leukopenii lub ciężkiej neutropenii może być większa, co może prowadzić do większego odsetka powikłań wywołanych zakażeniami, takich jak neutropenia z gorączką, zapalenie płuc i posocznica, w porównaniu z chemioterapią opartą na platynie jako monoterapią. Po zastosowaniu leku w skojarzeniu z fluoropirymidynami częstość występowania niedokrwienia mięśnia sercowego, w tym zawału mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca, jak również częstość występowania zespołu ręka-stopa (erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej) były większe niż w przypadku zastosowania fluoropirymidyn. W skojarzeniu z kapecytabiną i oksaliplatyną (XELOX) częstość występowania ciężkiej biegunki może ulec zwiększeniu. Specjalne badanie interakcji wykazało, że charakterystyczne cechy farmakokinetyczne cetuksymabu pozostają niezmienione po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki irynotekanu (350 mg/m² pc.). Podobnie farmakokinetyka irynotekanu nie ulega zmianie podczas jednoczesnego podania cetuksymabu. Nie przeprowadzono innych specjalnych badań dotyczących interakcji z cetuksymabem u ludzi.

Środki ostrożności

Często mogą wystąpić ciężkie reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego, w tym reakcje anafilaktyczne (również zakończone zgonem). W razie ciężkiej reakcji związanej z podaniem wlewu dożylnego, konieczne jest natychmiastowe, stałe zaprzestanie leczenia cetuksymabem i może być konieczne leczenie doraźne. Niektóre z tych reakcji mogą mieć podłoże anafilaktyczne lub anafilaktoidalne lub stanowić zespół uwalniania cytokin (CRS). Objawy mogą pojawić się w czasie pierwszego wlewu i do kilku godzin po nim lub podczas kolejnych wlewów. Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia późnych reakcji i pouczyć o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe związane z podaniem wlewu dożylnego. Objawy mogą obejmować skurcz oskrzeli, pokrzywkę, zwiększenie lub zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, utratę przytomności lub wstrząs. W rzadkich przypadkach występowała dusznica bolesna, zawał serca lub zatrzymanie serca. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić już w ciągu kilku minut po rozpoczęciu pierwszego wlewu, np. z powodu preformowanych przeciwciał IgE reagujących krzyżowo z cetuksymabem. Reakcje takie są często powiązane ze skurczem oskrzeli i pokrzywką. Mogą one wystąpić mimo zastosowania premedykacji. Ryzyko reakcji anafilaktycznych jest znacznie większe u pacjentów z uczuleniem na czerwone mięso lub ukąszeniami kleszczy w wywiadzie lub z pozytywnymi wynikami testów na przeciwciała IgE przeciw cetuksymabowi (α-1-3-galaktoza). U tych pacjentów cetuksymab należy podawać tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści i ryzyka, w tym alternatywnych metod leczenia, tylko pod ścisłym nadzorem dobrze przeszkolonego personelu i ze sprzętem do resuscytacji w gotowości. Pierwszą dawkę należy podawać powoli ze ścisłym monitorowaniem wszystkich parametrów życiowych przez co najmniej 2 h. Jeśli podczas pierwszej infuzji wystąpi w ciągu pierwszych 15 min reakcja związana z infuzją, konieczne jest zakończenie infuzji. Przed podaniem kolejnej infuzji należy dokonać dokładnej oceny stosunku korzyści i ryzyka, w tym należy rozważyć, czy u pacjenta nie występują preformowane przeciwciała IgE. Jeśli reakcja związana z infuzją wystąpi później podczas infuzji lub podczas kolejnej infuzji, dalsze postępowanie zależy od jej nasilenia: a) stopień 1: kontynuować powoli infuzję pod ścisłym nadzorem; b) stopień 2: kontynuować powoli infuzję i natychmiast zastosować leczenie objawowe; c) stopień 3 i 4: natychmiast zakończyć infuzję, leczyć intensywnie objawy i stwierdzić przeciwwskazanie do dalszego stosowania cetuksymabu. Zespół uwalniania cytokin (CRS) występuje zazwyczaj w ciągu jednej godziny po zakończeniu wlewu i zwykle jest rzadziej powiązany ze skurczem oskrzeli i pokrzywką. Nasilenie CRS jest z reguły największe podczas pierwszego wlewu. Łagodne lub umiarkowane reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego są bardzo częste i obejmują objawy takie jak gorączka, dreszcze, zawroty głowy lub duszność, występujące wkrótce po podaniu cetuksymabu we wlewie, zwłaszcza przy pierwszym wlewie cetuksymabu. Jeżeli u pacjenta wystąpi łagodna lub umiarkowana reakcja związana z podaniem wlewu dożylnego, szybkość wlewu może być zmniejszona. Zaleca się utrzymanie zmniejszonej szybkości wlewu we wszystkich kolejnych wlewach. Zalecana jest szczególna uwaga w przypadku pacjentów o obniżonym stanie sprawności i z współistniejącą chorobą sercowo-płucną. Zaburzenia oddechowe. Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym przypadki zakończone zgonem, których większość występowała u pacjentów w populacji japońskiej. W przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać podawanie cetuksymabu i zastosować odpowiednie leczenie. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie doustnych tetracyklin (6-8 tyg.) i miejscowe zastosowanie 1% kremu z hydrokortyzonem ze środkiem nawilżającym. Stosowanie cetuksymabu należy przerwać w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych (≥3. stopnia według klasyfikacji działań niepożądanych CTCAE). Leczenie można wznowić, gdy reakcja skórna zmniejszy się do 2. stopnia. Jeżeli ciężka reakcja skórna wystąpi po raz pierwszy, leczenie można wznowić bez zmiany dawki. W przypadku gdy ciężkie zmiany skórne wystąpią po raz drugi i trzeci, leczenie musi być przerwane. Jeżeli reakcja zmniejszy się do stopnia 2., leczenie można wznowić jedynie po zmniejszeniu dawki o 20% (200 mg/m² pc. w schemacie dawkowania co tydzień, 400 mg/m² pc. w schemacie dawkowania co 2 tyg.) po drugim wystąpieniu oraz po zmniejszeniu dawki o 40% (150 mg/m² pc. w schemacie dawkowania co tydzień, 300 mg/m² pc. w schemacie dawkowania co 2 tyg.) po trzecim wystąpieniu. Jeżeli ciężka reakcja skórna wystąpi po raz czwarty lub nie zmniejszy się do stopnia 2. w czasie przerwy w leczeniu, konieczne jest całkowite zaprzestanie leczenia cetuksymabem. Zaburzenia elektrolitowe. Stopniowe zmniejszanie się stężenia magnezu w surowicy występuje często i może prowadzić do ciężkiej hipomagnezemii. Hipomagnezemia ustępuje po zaprzestaniu podawania cetuksymabu. Dodatkowo może rozwinąć się hipokaliemia w następstwie biegunki. Może również wystąpić hipokalcemia; w szczególności w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie częstość występowania ciężkiej hipokalcemii może być większa. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia cetuksymabem zaleca się oznaczanie stężenia elektrolitów w surowicy. W razie konieczności zalecane jest uzupełnienie elektrolitów. Pacjentów otrzymujących cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie (zwłaszcza tych, u których występują zmiany skórne, zapalenie błony śluzowej lub biegunka) należy obserwować pod kątem możliwości wystąpienia zakażeń. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią suchego oka w wywiadzie. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem rogówki podawanie cetuksymabu powinno zostać przerwane lub zaprzestane, a u pacjentów z zapaleniem rogówki należy bardzo uważnie rozważyć korzyści i ryzyko wynikające z kontynuowania leczenia. Z uwagi na ryzyko wystąpienia ciężkich i czasami śmiertelnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (w niektórych badaniach obserwowano związek z wiekiem ≥65 lat lub stanem sprawności), przed rozpoczęciem leczenia cetuksymabem należy uwzględnić choroby sercowo-naczyniowe i stan sprawności pacjentów oraz jednoczesne podawanie związków kardiotoksycznych, takich jak fluoropirymidyny. Cetuksymabu nie należy stosować w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego, których nowotwory wykazują mutacje genów RAS lub u których status genów RAS jest nieznany. Wyniki badań klinicznych pokazują negatywny stosunek korzyści i ryzyka w przypadku nowotworów z mutacjami genów RAS. U tych pacjentów obserwowano ujemny wpływ na czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowity czas przeżycia (OS) zwłaszcza w przypadku podawania jako uzupełnienie schematu FOLFOX4. Podobne wyniki zgłaszano również w przypadku podawania cetuksymabu jako uzupełnienia schematu XELOX w skojarzeniu z bewacizumabem (CAIRO2). Jednak w tym badaniu nie wykazano również dodatniego wpływu na PFS oraz OS u pacjentów z nowotworami z genem KRAS typu dzikiego. Szczególne grupy pacjentów. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania cetuksymabu u pacjentów z co najmniej jednym z zaburzeń: stężenie hemoglobiny <9 g/dl, liczba leukocytów <3000/mm³, bezwzględna liczbą neutrofili <1500/mm³, liczba płytek krwi <100000/mm³. Dotychczas stosowanie leku badano jedynie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby: stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 raza niż wartość górnej granicy normy (GGN), aktywność aminotransferaz ≤5 razy niż wartość GGN i stężenia bilirubiny we krwi ≤1,5 raza niż wartość GGN. Nie ma dostatecznych danych dotyczących leczenia cetuksymabem w skojarzeniu z radioterapią u pacjentów z rakiem jelita grubego. Nie określono skuteczności cetuksymabu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. W badaniu fazy I nie zidentyfikowano nowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania u dzieci i młodzieży.

Ciąża i laktacja

Stosowanie cetuksymabu u kobiet w ciąży lub u kobiet niestosujących odpowiedniej antykoncepcji dopuszcza się jedynie wtedy, gdy korzyści z leczenia dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały dowodów na teratogenność. W zależności od dawki, obserwowano jednak częstsze przypadki poronienia. Nie wiadomo, czy cetuksymab przenika do mleka kobiecego - nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia preparatem i przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki. Brak danych dotyczących wpływu cetuksymabu na płodność u ludzi. Wpływ na płodność samców i samic nie był oceniony w formalnych badaniach na zwierzętach.

Działania niepożądane

Bardzo często: hipomagnezemia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa), reakcje skórne (m.in.: wysypka podobna do trądziku i/lub rzadziej świąd, suchość skóry, złuszczanie się skóry, nadmierne owłosienie lub zaburzenia paznokci; około 15% reakcji skórnych ma charakter ciężki, włączając pojedyncze przypadki martwicy skóry), łagodne lub umiarkowane reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego (m.in.: gorączka, dreszcze, zawroty głowy, duszność), zapalenie błon śluzowych, mogące prowadzić do krwawienia z nosa. Często: odwodnienie (w szczególności wtórne po biegunce lub zapaleniu błony śluzowej), hipokalcemia, jadłowstręt, mogący prowadzić do zmniejszenia masy ciała, ból głowy, zapalenie spojówek, biegunka, nudności, wymioty, ciężkie reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego (m.in.: skurcz oskrzeli, pokrzywka, zwiększenie lub zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, utrata przytomności lub wstrząs; w rzadkich przypadkach dusznica bolesna, zawał serca lub zatrzymanie serca) w niektórych przypadkach kończące się zgonem, zmęczenie. Niezbyt często: zapalenie powiek, zapalenie rogówki, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej, śródmiąższowa choroba płuc, która może zakończyć się zgonem. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona/martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Częstość nieznana: jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; nadkażenia zmian skórnych. Zmiany skórne wywoływane przez cetuksymab mogą predysponować pacjentów do nadkażeń (np. S. aureus), które mogą prowadzić do dalszych powikłań, np. zapalenia tkanki łącznej, róży lub - potencjalnie - kończących się zgonem, gronkowcowego zespołu oparzonej skóry, martwiczego zapalenia powięzi lub posocznicy. W przypadku stosowania cetuksymabu w skojarzeniu z chemioterapeutykami, należy również zapoznać się z informacją dotyczącą danego leku. W skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie częstość występowania ciężkiej leukopenii lub ciężkiej neutropenii może być większa, co prowadzi do zwiększonego ryzyka powikłań wywołanych zakażeniami (tj.: neutropenia z gorączką, zapalenie płuc i posocznica), w porównaniu do monoterapii związkami platyny. Po zastosowaniu leku w skojarzeniu z fluoropirymidynami częstość występowania niedokrwienia mięśnia sercowego, w tym zawału mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca, jak również częstość występowania zespołu ręka-stopa (erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej) były większe niż w przypadku zastosowania fluoropirymidyn. Dodatkowe działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego z miejscową radioterapią okolicy głowy i szyi były typowe dla radioterapii (takie jak zapalenie błon śluzowych, popromienne zapalenie skóry, utrudnione połykanie lub leukopenia, głównie w postaci niedoboru limfocytów). W randomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 424 pacjentów częstości występowania ciężkiego ostrego popromiennego zapalenia skóry i błon śluzowych oraz opóźnionych zdarzeń związanych z radioterapią były nieco większe u pacjentów leczonych radioterapią w skojarzeniu z cetuksymabem niż podczas stosowania samej radioterapii.

Pozostałe informacje

Jeżeli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy upośledzające zdolność koncentracji i reakcji, zaleca się, aby do czasu ich ustąpienia nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu. W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.