Pirfenidon Zentiva - baza leków

Wskazania

Leczenie idiopatycznego włóknienia płuc (IPF) u osób dorosłych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie. Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr <30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dorośli. We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej 2403 mg w ciągu 14 dni w następujący sposób: od 1. do 7. dnia - 267 mg 3 razy na dobę (801 mg/dobę); od 8. do 14. dnia - 534 mg 3 razy na dobę (1602 mg/dobę); od 15. dnia - 801 mg 3 razy na dobę (2403 mg/dobę). Zalecana dawka dobowa pirfenidonu w leczeniu podtrzymującym to 801 mg 3 razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę. Pacjenci, u których leczenie pirfenidonem zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tyg. okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania. Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że lek należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267-534 mg podawanych 2 do 3 razy na dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres od jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce. Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg 3 na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie pirfenidonu na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem. Po ustąpieniu wysypki pirfenidon może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (tj. klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być zwiększone, należy zachować ostrożność podczas pirfenidonu w tej populacji. Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby. Jeśli po rozpoczęciu leczenia pirfenidonem dojdzie do >3 do <5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać stosowanie leku. Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Jeśli dojdzie do >3 do <5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej  GGN i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie stosować go ponownie u pacjenta. Jeśli dojdzie do ≥5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej GGN, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie stosować go ponownie u pacjenta. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-50 ml/min). Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CCr <30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii. Stosowanie pirfenidonu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podania. Tabl. należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 267 mg lub 801 mg pirfenidonu. Preparat zawiera laktozę.

Działanie

Lek immunosupresyjny. Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGFβ) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF). Doustne podawanie pirfenidonu w postaci tabletek z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C_max pirfenidonu o 40% w porównaniu do podania na czczo. U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo - zaleca się podawanie leku z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami (50-58%). Ok. 70-80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5- karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym osobom w podeszłym wieku średni pozorny T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wyniósł ok. 2,4 h. Ok. 80% dawki wydala się z moczem w ciągu 24 h po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95%) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu.

Interakcje

Ok. 70-80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do 4-krotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Pirfenidon jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę. Przed rozpoczęciem stosowania pirfenidonu należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania leku w czasie leczenia pirfenidonem ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu. Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19 i 2D6). Silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon 2-4-krotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania pirfenidonu i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg 3 razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem pirfenidonu. W razie konieczności należy przerwać leczenie pirfenidonem. Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%. W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg 2 razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg 3 razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pirfenidonu i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub 2 razy na dobę. Pirfenidon należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wynosi 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens leku i zmniejszając ekspozycję. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia pirfenidonem. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie leków działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych leków, kiedy to możliwe.

Środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem należy wykonać testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny), następnie wykonywać je raz w miesiącu przez pierwszych 6 mies., a następnie co 3 mies. Jeśli po rozpoczęciu leczenia pirfenidonem dojdzie do >3 do <5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać stosowanie leku. Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Ze względu na ryzyko wystąpienia polekowego uszkodzenia wątroby (zwiększenie AspAT, AlAT i bilirubiny) oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do >3 do <5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej GGN i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie stosować go ponownie u pacjenta. Jeśli dojdzie do ≥5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej GGN, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie stosować leku ponownie u pacjenta. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu u pacjentów z wcześniej istniejącym zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2. W czasie leczenia pirfenidonem należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych leków wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące wystąpienie ciężkich reakcji skórnych, należy natychmiast odstawić pirfenidon. Jeśli podczas stosowania leku u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół DRESS, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia pirfenidonem i należy je trwale przerwać. Pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu pirfenidonu powinni natychmiast przerwać leczenie. Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub z ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować pirfenidonu u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z pirfenidonem. Ze względu na ryzyko wystąpienia zawrotów głowy i zmęczenia pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na lek zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia pirfenidonem. U pacjentów leczonych pirfenidonem może wystąpić utrata masy ciała - lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i - gdy jest to wskazane - zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiponatremii zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, galaktozemią, lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl. powl., to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

Ciąża i laktacja

Zaleca się unikanie stosowania leku w okresie ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥1000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie pirfenidonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia pirfenidonem dla matki. W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność.

Działania niepożądane

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, duszność, kaszel, niestrawność, nudności, biegunka, choroba refluksowa przełyku, wymioty, zaparcie, wysypka, bóle stawów, zmęczenie. Często: zakażenie układu moczowego, senność, zaburzenia smaku, letarg, uderzenia gorąca, kaszel z odkrztuszaniem, rozdęcie brzucha, dolegliwości brzuszne, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia, zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, GGT, reakcja nadwrażliwości na światło, świąd, rumień, suchość skóry, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa, wysypka swędząca, bóle mięśni, osłabienie, niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej, oparzenie słoneczne. Niezbyt często: agranulocytoza, obrzęk naczynioruchowy, hiponatremia, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1, polekowe uszkodzenie wątroby (w tym przypadki zakończone zgonem). Częstość nieznana: anafilaksja, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami; niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej. Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji pirfenidonu u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną.

Pozostałe informacje

Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.