Zassida - baza leków

Wskazania

Leczenie dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) z: ­ zespołami mielodysplastycznymi (MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS); ­ przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML) z 10-29% blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej; ­ ostrą białaczką szpikową (AML) z 20-30% blastów i wieloliniową dysplazją, zgodnie z klasyfikacją WHO; ­ AML z >30% blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby. Karmienie piersią.

Dawkowanie

Podskórnie. Dorośli. Leczenie powinno być rozpoczęte, a następnie kontrolowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podać premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych, aby zapobiec nudnościom i wymiotom. Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, wynosi 75 mg/m² pc., podawana jako wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Zalecane jest leczenie pacjentów przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści lub do progresji choroby. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia odpowiedzi i (lub) toksyczności hematologicznej oraz toksyczności dla nerek; może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej. Badania laboratoryjne. Przed każdym rozpoczęciem leczenia i każdym cyklem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem terapii oraz odpowiednio do potrzeb, w celu kontrolowania odpowiedzi i toksyczności, ale nie rzadziej, niż przed każdym cyklem leczenia. Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej. Toksyczność hematologiczna jest definiowana jako najniższa wartość osiągnięta w danym cyklu (nadir), jeśli liczba płytek wynosi ≤50,0 x 10⁹/l i (lub) liczba bezwzględna neutrofili (ANC) wynosi ≤1 x 10⁹/l. Regeneracja jest definiowana jako zwiększenie linii komórkowej(-ych), dla której(-ych) zaobserwowano toksyczność hematologiczną, przynajmniej o połowę różnicy między wartością nadiru i liczbą początkową plus wartość nadiru (tj. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]). Pacjenci bez zmniejszonej początkowej liczby krwinek (tj. liczba krwinek białych - WBC ≥3,0 x 10⁹/l i ANC ≥1,5 x 10⁹/l oraz płytki krwi ≥75,0 x 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem. W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej po leczeniu azacytydyną, należy opóźnić następny cykl leczenia, aż do osiągnięcia regeneracji liczby płytek krwi i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy zmniejszyć dawkę w sposób następujący: wartość nadiru ANC ≤1,0 x 10⁹/l, płytki krwi ≤50 x 10⁹/l - 50% dawki w następnym cyklu, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni; wartość nadiru ANC >1,0 x 10⁹/l, płytki krwi >50 x 10⁹/l - 100% dawki w następnym cyklu, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni. Po zmodyfikowaniu dawki, czas trwania cyklu powinien powrócić do 28 dni. Pacjenci ze zmniejszoną początkową liczbą krwinek (tj. WBC <3,0 x 10⁹/l lub ANC <1,5 x 10⁹/l lub płytki krwi <75,0 x 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem. Jeśli po leczeniu azacytydyną zmniejszenie WBC lub ANC lub płytek krwi w porównaniu z wartościami przed leczeniem wynosi ≤ 50 % lub więcej niż 50 %, ale z poprawą w różnicowaniu którejkolwiek z linii komórek, nie należy opóźniać następnego cyklu, ani dostosowywać dawki. Jeśli zmniejszenie WBC lub ANC lub płytek krwi w porównaniu z wartościami przed leczeniem jest większe niż 50% bez poprawy w różnicowaniu linii komórek, należy opóźnić następny cykl leczenia preparatem do osiągnięcia regeneracji liczby płytek krwi i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy ocenić komórkowość szpiku kostnego. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi >50%, nie należy dostosowywać dawki. Jeśli komórkowość szpiku wynosi ≤50%, należy opóźnić leczenie i zmniejszyć dawkę w następujący sposób. Komórkowość szpiku kostnego 15-50% - jeżeli regeneracja ≤21 dni to 100% dawki w kolejnym cyklu, jeśli regeneracja nie jest osiągnięta w ciągu 14 dni; jeżeli regeneracja >21 dni to 50% dawki w kolejnym cyklu, jeśli regeneracja nie jest osiągnięta w ciągu 14 dni. Komórkowość szpiku kostnego <15% - jeżeli regeneracja ≤21 dni to 100% dawki w kolejnym cyklu, jeśli regeneracja nie jest osiągnięta w ciągu 14 dni; jeżeli regeneracja >21 dni to 33% dawki w kolejnym cyklu, jeśli regeneracja nie jest osiągnięta w ciągu 14 dni. Po modyfikacji dawki czas trwania cyklu powinien powrócić do 28 dni. Szczególne grupy pacjentów. Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego może być użyteczne kontrolowanie czynności nerek. Azacytydyna może być podawana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej. Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l, należy zmniejszyć dawkę o 50% w kolejnym cyklu. Jeśli wystąpi niewyjaśnione zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi (BUN) do wartości ≥2-krotności wartości początkowych i powyżej GGN, należy opóźnić następny cykl do czasu, gdy wartości powrócą do normy lub do wartości początkowych, oraz zmniejszyć dawkę o 50% w następnym cyklu leczenia. Należy uważnie obserwować pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w celu wykrycia wystąpienia działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występującymi przed rozpoczęciem leczenia nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej; późniejsze modyfikacje dawek powinny być oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby. Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności azacytydyny u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Sposób podania. Przygotowany lek należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcie należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Po sporządzaniu zawiesina nie powinna być filtrowana.

Skład

1 ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny.

Działanie

Lek przeciwnowotworowy, analog pirymidyn. Uważa się, że azacytydyna działa przeciwnowotworowo poprzez wiele mechanizmów, w tym cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym i hipometylację DNA. Działania cytotoksyczne azacytydyny mogą wynikać z wielu mechanizmów, w tym zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania jej do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej, może prowadzić do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu. Względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi aktywnościami azacytydyny nie zostało ustalone. Azacytydyna jest szybko wchłaniana po pojedynczym podaniu podskórnym dawki 75 mg/m² pc. z C_max w osoczu występującym 0,5 h po podaniu dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna azacytydyny po podaniu podskórnym względem podania dożylnego wynosi ok. 89%. AUC oraz C_max po podaniu podskórnym azacytydyny były w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek 25-100 mg/m² pc. Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. Azacytydyna jest szybko usuwana z osocza ze średnim T_0,5 po podaniu podskórnym 41 (±8) min. Po podskórnym podawaniu azacytydyna jest wykrywana w moczu, <1% - w kale.

Interakcje

W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, aby w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT), ani transferazy glutationowe. Z tego powodu uznaje się, że interakcje związane z tymi enzymami metabolizującymi in vivo są mało prawdopodobne. Istotne klinicznie działanie azacytydyny, hamujące lub indukujące izoenzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych z azacytydyną.

Środki ostrożności

Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii, szczególnie w czasie pierwszych 2 cykli. Należy wykonywać pełną morfologię krwi tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy zmniejszyć dawkę dla następnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną. Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali epizody gorączkowe. Pacjenci i lekarze powinni być również poinstruowani, by zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem leczonych azacytydyną z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i śmierci, w szczególności u pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy <30 g/l. Zaburzenia czynności nerek, począwszy od zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy do niewydolności nerek i zgonu, zgłaszano u pacjentów leczonych stosowaną dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, definiowana jako zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy <20 mmol/l związane z zasadowym odczynem moczu i hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy <3 mmol/l). Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia dwuwęglanów (<20 mmol/l) lub zwiększenie stężenia kreatyniny lub BUN w surowicy, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali personelowi medycznemu wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu. Chociaż nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie. Ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń dotyczących serca zaleca się zachować ostrożności przepisując azacytydynę pacjentom z chorobami serca i płuc w wywiadzie. Przed oraz w trakcie leczenia należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej. Należy przerwać podawanie azacytydyny pacjentom, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie. Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia. Należy tych pacjentów starannie monitorować i zastosować odpowiednie środki ostrożności. U pacjentów otrzymujących azacytydynę do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek. Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

Ciąża i laktacja

Nie należy stosować azacytydyny w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, chyba że jest to wyraźnie koniecznie. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. W trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po okresie leczenia, kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia azacytydyną, ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane związane ze stosowaniem azacytydyny, wpływające na płodność u samców. Należy zalecić mężczyznom, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy doradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady na temat przechowywania nasienia.

Działania niepożądane

Bardzo często: zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zapalenie jamy nosowo-gardłowej, gorączka neutropeniczna, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, anoreksja, zmniejszone łaknienie, hipokaliemia, bezsenność, ból i zawroty głowy, duszność, krwawienie z nosa, biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha (w tym dyskomfort brzucha i nadbrzusza), wybroczyny punktowe, świąd (w tym uogólniony), wysypka, podskórne wylewy krwawe, bóle stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe (w tym pleców, kości i ból w kończynie), gorączka, zmęczenie, osłabienie, bóle klatki piersiowej, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, odczyn w miejscu podania (nieokreślony), zmniejszenie masy ciała. Często: posocznica (w tym bakteryjna, wirusowa i grzybicza), posocznica neutropeniczna, zakażenie dróg oddechowych (w tym górnych dróg oddechowych i oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, opryszczka pospolita, zakażenie skóry, pancytopenia, niewydolność szpiku kostnego, odwodnienie, stan splątania, lęk, krwotok śródczaszkowy, omdlenie, senność, letarg, krwotok oczny, krwotok spojówkowy, wysięk osierdziowy, nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiaki, wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani, krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym krwotok z jamy ustnej), krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie z dziąseł, niestrawność, plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wybroczyny plamkowe, skurcze mięśni, ból mięśni, niewydolność nerek, krwiomocz, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy, reakcje w miejscu podania (siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok), złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewnika. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, zapalenie osierdzia, niewydolność wątroby, postępująca śpiączka wątrobowa, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry, nerkowa kwasica kanalikowa. Rzadko: zespół rozpadu guza, choroba śródmiąższowa płuc, martwica w miejscu wstrzyknięcia. Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi, zespół różnicowania. Dzieci i młodzież. U dzieci i młodzieży z MDS lub JMML najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna, a także zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty. U dzieci (2-12 lat) które otrzymały azacytydynę w celu leczenia nawrotu molekularnego AML po pierwszej remisji całkowitej, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były neutropenia, nudności, leukopenia, trombocytopenia, biegunka i zwiększenie aktywności AlAT. Wśród ograniczonej liczby pacjentów w populacji dzieci i młodzieży leczonych azacytydyną w trakcie badania klinicznego nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa w populacji osób dorosłych.

Pozostałe informacje

Azacytydyna ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie podczas stosowania azacytydyny. Z tego względu zalecane jest zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.