Dovprela - baza leków

Wskazania

Lek jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem w leczeniu: osób dorosłych z gruźlicą płuc (TB) wywołaną przez Mycobacterium tuberculosis oporną na izoniazyd, ryfampicynę, fluorochinolony i lek przeciwbakteryjny drugiego rzutu do wstrzykiwań oraz osób dorosłych z gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną zarówno na izoniazyd, jak i ryfampicynę, którzy nie tolerują leczenia lub nie reagują na standardową terapię. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków antybakteryjnych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne nitroimidazole lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie pretomanidem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu gruźlicy wywołanej przez M. tuberculosis oporną na leki. Pretomanid należy podawać stosując leczenie bezpośrednio nadzorowane (DOT) lub zgodnie z lokalną praktyką. Zalecana dawka to 200 mg raz na dobę przez 26 tyg. U pacjentów, u których po 26 tyg. nie wystąpiła odpowiednia odpowiedź na leczenie można rozważyć wydłużenie czasu trwania leczenia. Każdy przypadek należy rozważyć indywidualnie. Pretomanid należy podawać wyłącznie w skojarzeniu z bedakiliną (400 mg raz na dobę przez 2 tyg., a następnie 200 mg 3 razy na tydzień [z co najmniej 48-h odstępem między dawkami] doustnie przez łącznie 26 tyg.) i linezolidem (600 mg na dobę doustnie przez maksymalnie 26 tyg.). Należy zapoznać się z treścią druków informacyjnych bedakiliny i linezolidu, aby uzyskać dodatkowe informacje o stosowaniu tych leków. Ponadto informacje dotyczące modyfikacji dawki linezolidu, wprowadzone podczas badania klinicznego ZeNix, patrz Środki ostrożności. Przerywanie schematu leczenia pretomanidem, bedakiliną i linezolidem (patrz również punkt Środki ostrożności). W razie przerwania stosowania bedakiliny lub pretomanidu z jakiegokolwiek powodu, należy przerwać stosowanie całego skojarzonego schematu leczenia. W razie zaprzestania stosowania linezolidu podczas pierwszych 4 kolejnych tygodni leczenia, należy przerwać stosowanie całego skojarzonego schematu leczenia. W razie przerwania stosowania linezolidu po upływie pierwszych 4 kolejnych tygodni leczenia, można kontynuować schemat leczenia, stosując tylko bedakilinę i pretomanid. Pominięcie dawek. Wszystkie pominięte dawki pretomanidu i bedakiliny należy przyjąć na koniec leczenia. Nie należy przyjmować na koniec leczenia dawek linezolidu pominiętych z powodu działań niepożądanych. Należy zapoznać się z treścią druków informacyjnych bedakiliny i linezolidu. Czas trwania leczenia. Łączny czas trwania leczenia pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem wynosi 26 tyg. Dane dotyczące dłuższego czasu trwania leczenia są ograniczone. U pacjentów, u których po 26 tyg. nie wystąpiła odpowiednia odpowiedź na leczenie można rozważyć wydłużenie czasu trwania leczenia. Każdy przypadek należy rozważyć indywidualnie. Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) oraz u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek - nie zaleca się stosowania. Sposób podania. Pretomanid należy przyjmować z jedzeniem. Tabletki należy połykać, popijając wodą.

Skład

1 tabl. zawiera 200 mg pretomanidu. Preparat zawiera laktozę (w postaci jednowodnej) i sód.

Działanie

Lek przeciwprątkowy. Mechanizm działania pretomanidu obejmuje hamowanie syntezy lipidów w ścianie komórkowej w warunkach tlenowych i generowanie reaktywnych form tlenu w warunkach beztlenowych. Redukcyjna aktywacja pretomanidu przez nitroreduktazę prątkową zależną od deazaflawyny (F420) jest niezbędna do aktywności w warunkach tlenowych i beztlenowych. Pretomanid nie wykazuje oporności krzyżowej z żadnym innym, obecnie stosowanym lekiem przeciwgruźliczym, z wyjątkiem delamanidu, dla którego wykazano oporność krzyżową w warunkach in vitro. Pretomanid wiąże się z białkami osocza w 86,4%. Jest w znacznym stopniu metabolizowany. T_0,5 wynosi 16 h. W 53-65% wydala się z moczem, w 26-38% z kałem.

Interakcje

Wpływ innych leków na pretomanid. Pretomanid jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4. W związku z tym ekspozycja na pretomanid może być mniejsza podczas jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4. W badaniach interakcji dawek wielokrotnych pretomanidu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny lub efawirenzu, AUC_{0-24 h} pretomanidu zmniejszyło się o odpowiednio 66% lub 35%. Należy unikać skojarzonego, regularnego stosowania pretomanidu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 (np. efawirenz, etrawiryna, ryfamycyny, w tym ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego) ze względu na możliwość zmniejszenia działania terapeutycznego pretomanidu w wyniku zmniejszonej ekspozycji ogólnoustrojowej. W badaniu interakcji dawek wielokrotnych pretomanidu z dawkami wielokrotnymi lopinawiru wzmocnionego rytonawirem, AUC_{0-24 h} pretomanidu zmniejszyło się o 17%. Wpływ pretomanidu na inne leki. Pretomanid jest induktorem CYP2C8 w warunkach in vitro, nie wykazano natomiast jednoznacznie indukowania aktywności CYP2C9 i 2C19 przez pretomanid. Nie można wykluczyć indukcji w warunkach in vivo. W razie jednoczesnego podawania pretomanidu z substratami CYP2C8, 2C9 i 2C19, np. paklitakselem, warfaryną, mefenytoiną, należy zwrócić uwagę na potencjalnie zmniejszoną skuteczność tych substratów. Pretomanid jest inhibitorem transportera OAT3 w warunkach in vitro, co może prowadzić do zwiększonego stężenia leków, które są substratami OAT3 i może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych tych preparatów. W razie jednoczesnego stosowania pretomanidu z lekami, które są substratami OAT3 (np. metotreksat, benzylopenicylina, indometacyna, cyprofloksacyna) należy prowadzić obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych substratów OAT3 oraz jeśli zajdzie taka potrzeba, rozważyć zmniejszenie ich dawek. Pretomanid jest inhibitorem BCRP, OATP1B3 i P-gp w warunkach in vitro. Nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie pretomanidu z wrażliwymi substratami OATP1B3 (np. walsartan, statyny), substratami BCRP (np. rozuwastatyna, prazosyna, gliburyd, sulfasalazyna) i substratami P-gp (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu, werapamil) może zwiększyć ich ekspozycję. Jeśli pretomanid jest podawany jednocześnie z substratami OATP1B3, BCRP lub P-gp, należy prowadzić obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z jednocześnie podawanym preparatem.

Środki ostrożności

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu w skojarzeniu z lekami innymi niż bedakilina i linezolid w ramach zalecanego schematu dawkowania. W związku z tym pretomanidu nie należy stosować w ramach żadnego innego schematu leczenia. Hepatotoksyczność. Podczas stosowania schematu leczenia składającego się z pretomanidu, bedakiliny i linezolidu może wystąpić hepatotoksyczność. Należy monitorować wyniki badań laboratoryjnych dotyczące czynności wątroby. Podczas stosowania schematu leczenia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy unikać spożywania alkoholu i preparatów hepatotoksycznych (w tym suplementów ziołowych) innych niż określone we wskazaniu. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych należy zastosować odpowiednie leczenie. Wyniki badań laboratoryjnych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i bilirubina) należy monitować w momencie rozpoczęcia leczenia oraz co najmniej raz w tygodniu podczas 1. miesiąca leczenia, co 2. tydzień podczas 2. miesiąca, a następnie raz na miesiąc podczas leczenia oraz zgodnie z potrzebami. W razie wystąpienia objawów wskazujących na wystąpienie lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, należy przeprowadzić badanie na obecność wirusowego zapalenia wątroby i przerwać stosowanie innych leków o toksycznym działaniu na wątrobę. Leczenie całym schematem należy przerwać w następujących przypadkach: wzrost aktywności aminotransferaz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej większy niż 2 razy górna granica normy; wzrost aktywności aminotransferazy większy niż 8 razy górna granica normy; wzrost aktywności aminotransferazy większy niż 5 razy górna granicy normy utrzymujący się dłużej niż 2 tyg. Po unormowaniu aktywności enzymów wątrobowych i objawów klinicznych leczenie można ponownie rozpocząć prowadząc ścisłe monitorowanie. Modyfikacja/przerwanie z powodu działań niepożądanych linezolidu. Konieczna może być modyfikacja lub przerwanie dawkowania linezolidu podczas terapii, aby wdrożyć leczenie znanych objawów toksyczności spowodowanych linezolidem. Poniższe zalecenia odzwierciedlają procedury zastosowane w badaniu ZeNix. Mielosupresja. U pacjentów otrzymujących linezolid w ramach skojarzonego schematu leczenia należy monitorować wyniki morfologii krwi co najmniej na początku leczenia, po 2 tyg., a następnie co miesiąc. Wartości parametrów hematologicznych są zmienne podczas każdego oznaczania, a obniżone wartości należy oceniać w kontekście ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Można rozważyć zastosowanie się do poniższych wytycznych, jeśli zmniejszenie wartości parametrów krwi jest prawdopodobnie spowodowane przez linezolid. W poniższych sytuacjach można rozważyć przerwanie stosowania lub zmniejszenie dawki linezolidu do 300 mg: niedokrwistość - jeśli stężenie hemoglobiny spadnie <80 g/l lub stężenie odnotowane na początku leczenia zmniejszy się o więcej niż 25%; leukopenia - jeśli bezwzględna liczba neutrofili (ANC) spadnie <0,75 x 10⁹/l lub istotnie poniżej liczby odnotowanej w punkcie wyjściowym, przed podjęciem dalszych decyzji należy potwierdzić wynik ponownie oznaczając liczbę ANC, ponieważ bezwzględna liczba neutrofili może wykazywać wahania dobowe i inne; małopłytkowość - jeśli liczba płytek krwi spadnie <50 x 10⁹/l lub istotnie poniżej liczby w punkcie wyjściowym, najlepsze postępowanie to powtórzenie badania przed podjęciem dalszych decyzji. Po zaobserwowaniu poprawy mielosupresji należy rozważyć ponowne włączenie linezolidu, stosując dawkę początkową lub połowę dawki początkowej. Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego. Neuropatia obwodowa związana z linezolidem jest zwykle odwracalna lub ustępuje po przerwaniu stosowania, zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu stosowania linezolidu. Po zaobserwowaniu poprawy neuropatii obwodowej można rozważyć ponowne włączenie linezolidu, stosując 300 mg (połowę początkowej dawki). W badaniach klinicznych częstość przerywania/zmniejszania dawki/zaprzestania stosowania linezolidu ze względu na neuropatię obwodową stale wzrastała po upływie około 2 miesięcy leczenia do zakończenia leczenia. Wszystkich pacjentów otrzymujących skojarzony schemat pretomanidu, bedakiliny i linezolidu należy monitorować pod kątem objawów dotyczących wzroku. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń wzroku należy przerwać stosowanie linezolidu i niezwłocznie przeprowadzić badanie okulistyczne, aby ocenić czy występują objawy przedmiotowe neuropatii nerwu wzrokowego. Kwasica mleczanowa. Kwasica mleczanowa jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. U pacjentów, u których występują nawracające nudności lub wymioty należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę medyczną, w tym ocenę stężenia wodorowęglanu i kwasu mlekowego, oraz rozważyć przerwanie stosowania linezolidu. Po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych kwasicy mleczanowej można ponownie rozpocząć leczenie linezolidem, stosując mniejszą dawkę i prowadząc ścisłe monitorowanie. Wydłużenie odstępu QT. Podczas stosowania skojarzonego schematu pretomanidu, bedakiliny i linezolidu zgłaszano występowanie wydłużenia odstępu QT. Wydłużenie odstępu QT jest znanym działaniem niepożądanym bedakiliny. Wydaje się, że bedakilina w skojarzeniu z pretomanidem powoduje większe, niż przewidywane podczas stosowania samej bedakiliny, wydłużenie odstępu QT. Nie określono jednak w pełni wpływu pretomanidu. Należy przeprowadzić badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz na miesiąc podczas leczenia schematem skojarzonym pretomanid+bedakilina+linezolid. Należy oznaczyć stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy w punkcie wyjściowym, a w razie uzyskania nieprawidłowych wartości, przywrócić je do normy. W razie wykrycia wydłużenia odstępu QT należy monitorować stężenie elektrolitów. Ryzyko wydłużenia odstępu QT jest większe w poniższych przypadkach: częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes w wywiadzie; wrodzony zespół długiego odstępu QT w wywiadzie pacjenta lub rodzinnym; niedoczynność tarczycy w wywiadzie lub obecnie; występowanie bradyarytmii; niewydolność serca lub znana strukturalna choroba serca; odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) >450 ms (potwierdzony powtórnym badaniem elektrokardiograficznym); stężenie wapnia, magnezu lub potasu w surowicy poniżej dolnej granicy normy. W razie wystąpienia u pacjenta klinicznie istotnych, komorowych zaburzeń rytmu serca lub odstępu QTcF >500 ms (potwierdzonego powtórnym badaniem EKG) należy zaprzestać stosowania całego schematu pretomanid+bedakilina+linezolidu. W razie wystąpienia omdlenia należy przeprowadzić badanie EKG w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT. Nie określono ryzyka wydłużenia odstępu QT związanego ze skojarzonym schematem w dawkach większych niż terapeutyczne. Ryzyko może być większe w razie zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na pretomanid. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera <1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, tzn. uznaje się go za „wolny od sodu”.

Ciąża i laktacja

Pretomanid należy stosować w ciąży tylko, jeśli uważa się, że korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pretomanidu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Nie wiadomo, czy pretomanid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podanie doustne pretomanidu powodowało istotnie zmniejszoną płodność u samców szczurów.

Działania niepożądane

Poniżej działania niepożądane zgłaszane w niekontrolowanym badaniu fazy III z udziałem pacjentów leczonych pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem. Działania niepożądane przypisywane linezolidowi oznaczono następującym symbolem: Δ. Bardzo często: niedokrwistośćΔ (niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny), zmniejszony apetyt, neuropatia obwodowaΔ (uczucie pieczenia, niedoczulica, hiporefleksja, neuropatia obwodowa, parastezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia), nudności, wymioty, niestrawność, zwiększenie aktywności aminotransferaz (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), polekowe uszkodzenie wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie wartości wyników czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz), trądzik (w tym trądzikopodobne zapalenie skóry). Często: kandydoza jamy ustnej (kandydoza jamy ustnej, zakażenie grzybicze jamy ustnej, zapalenie kątów warg), leukopeniaΔ, neutropeniaΔ (neutropenia, zmniejszenie liczby neutrofili), małopłytkowośćΔ (trombocytopenia, zmniejszenie liczby płytek krwi), hipoglikemia, kwasica mleczanowaΔ (kwasica mleczanowa, kwasica), hipomagnezemia, bezsenność, zaburzenia smaku, zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia wzroku (niewyraźne widzenie, zmniejszona ostrości widzenia, zaburzenia wzroku), podrażnienie oka, ból oka, neuropatia nerwu wzrokowegoΔ (neuropatia nerwu wzrokowego, zapalenie nerwu wzrokowego), suche oko, zapalenie błony śluzowej żołądka, biegunka, zaparcie, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki (zapalenie trzustki, krwotoczne zapalenie trzustki), ból brzucha (ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, tkliwość brzucha), hiperbilirubinemia (hiperbilirubinemia, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi), suchość skóry, łysienie, świąd (świąd, uogólniony świąd, wysypka świądowa), wysypka (wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka guzkowata), ból mięśniowo-szkieletowy (artralgia, ból pleców, zapalenie chrząstek żebrowych, mialgia, ból kończyny, ból mięśniowo-szkieletowy), skurcze mięśni, zmęczenie, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia lipazy (hiperlipazemia, zwiększenie aktywności lipazy), zwiększenie stężenia amylazy (zwiększenie aktywności amylazy, hiperamylazemia), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: limfopeniaΔ, pancytopeniaΔ, odwodnienie, hipokalcemia, hipowolemia, lęk, depresja, zaburzenia soczewki oka, świąd oka, obrzęk oka, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, starczowzroczność, głuchota, kołatnie serca, tachykardia zatokowa, niedociśnienie tętnicze, kaszel, krwawienie z nosa, wzdęcie brzucha, zespół pieczenia jamy ustnej, krwawe wymioty, powiększenie wątroby, żółtaczka, alergiczne zapalenie skóry, hiperpigmentacja skóry, zaburzenia erekcji, metrorrhagia, złe samopoczucie ogólne, obecność albuminy w moczu, zwiększenie stężenia izoenzymu MB kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny.

Pozostałe informacje

Pretomanid może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń wzroku, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.