Sorafenib Sandoz - baza leków

Wskazania

Leczenie raka wątrobowokomórkowego. Leczenie chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia interferonem-alfa albo interleukiną-2 lub zostali uznani za niekwalifikujących się do takiej terapii.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dorośli: zalecana dawka wynosi 400 mg 2 razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 800 mg). Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną albo do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych postępowanie może wymagać tymczasowego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki sorafenibu. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC) i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC), dawkowanie należy zmniejszyć do 400 mg sorafenibu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (pacjenci powyżej 65 lat). Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów wymagających dializowania. Zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych i elektrolitów u pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha (łagodnymi i umiarkowanymi). Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Sposób podania. Zaleca się przyjmowanie sorafenibu bez pokarmu lub z pokarmem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli pacjent zamierza spożyć posiłek o dużej zawartości tłuszczu, lek należy przyjąć przynajmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 200 mg sorafenibu w postaci tozylanu.

Działanie

Inhibitor wielokinazowy, wykazujący działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne. Hamuje wzrost szerokiego spektrum różnych ludzkich guzów nowotworowych w mysim modelu raka nerkowokomórkowego (przeszczep obcogatunkowy), czemu towarzyszy zmniejszenie angiogenezy nowotworowej. Hamuje aktywność docelowych enzymów/czynników zlokalizowanych w komórce guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi. Po podaniu sorafenibu w postaci tabletek średnia względna biodostępność wynosi 38-49% w porównaniu z roztworem do podawania doustnego. Całkowita biodostępność nie jest znana. Po podaniu doustnym sorafenib osiąga C_max w osoczu po ok. 3 h. Wchłanianie sorafenibu podanego wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem było o 30 % mniejsze w porównaniu do podania leku na czczo. Wiązanie sorafenibu z białkami ludzkiego osocza in vitro wynosi 99,5 %. Wielokrotne podawanie sorafenibu przez 7 dni prowadziło do 2,5 do 7-krotnej kumulacji w porównaniu do podania pojedynczej dawki. Stężenie stacjonarne sorafenibu w osoczu uzyskuje się w ciągu 7 dni. T_0,5 w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 25-48 h. Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i ulega przemianom oksydacyjnym zależnym od CYP3A4 oraz glukuronidacji w wyniku działania UGT1A9. Sprzężony sorafenib może być rozszczepiony w przewodzie pokarmowym w wyniku działania bakteryjnej glukuronidazy, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonej substancji czynnej. Jednoczesne podawanie neomycyny zakłóca ten proces, zmniejszając średnią biodostępność sorafenibu o 54%. Sorafenib stanowi ok. 70-85% krążących analizowanych substancji w osoczu w stanie stacjonarnym. Głównym metabolitem sorafenibu krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, wykazujący in vitro aktywność podobną do sorafenibu. Metabolit ten stanowi ok. 9-16% krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym. Po doustnym podaniu 100 mg sorafenibu w postaci roztworu odzyskano 96% tej dawki w ciągu 14 dni, przy czym 77% dawki było wydalone z kałem i 19% z moczem w postaci glukuronidów. Niezmieniony sorafenib, stanowiący 51% podanej dawki, wykryto w kale, lecz nie w moczu, co wskazuje, że wydalanie substancji czynnej z żółcią w stanie niezmienionym może odgrywać rolę w eliminacji sorafenibu.

Interakcje

Podawanie ryfampicyny przez 5 dni poprzedzających podanie pojedynczej dawki sorafenibu powodowało średnie obniżenie AUC sorafenibu o 37%. Inne substancje indukujące aktywność CYP3A4 i (lub) glukuronidację (np. ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również nasilać metabolizm sorafenibu, a tym samym zmniejszać jego stężenie. Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie zmieniał średniego AUC sorafenibu po jednorazowym podaniu w dawce 50 mg. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne. Sorafenib z podobną siłą hamował in vitro CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9. Jednakże w klinicznych badaniach nad farmakokinetyką jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg 2 razy na dobę wraz z cyklofosfamidem (substratem CYP2B6) lub paklitakselem (substratem CYP2C8) nie prowadziło do istotnego klinicznie hamowania tych izoenzymów. Z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg 2 razy na dobę może nie być inhibitorem CYP2B6 lub CYP2C8 in vivo. Ponadto, jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną (substratem CYP2C9) nie spowodowało zmian średniej wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dlatego też można się spodziewać, że ryzyko istotnego klinicznie zahamowania CYP2C9 in vivo przez sorafenib także będzie małe. Jednak u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie sprawdzać wartość wskaźnika INR. Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki - sorafenib nie jest ani inhibitorem ani induktorem wymienionych izoenzymów. Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z substratami wymienionych enzymów są zatem mało prawdopodobne. Sorafenib hamował in vitro glukuronidację poprzez UGT1A1 i UGT1A9. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu ze związkami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9. Jest mało prawdopodobne, aby sorafenib był induktorem CYP1A2 i CYP3A4. Sorafenib hamuje in vitro białko transportowe p-glikoproteinę (P-gp). Nie można wykluczyć wzrostu stężeń w osoczu substratów P-gp, takich jak digoksyna, podczas ich podawania jednocześnie z sorafenibem. W badaniach klinicznych sorafenib podawano z szeregiem różnych innych leków przeciwnowotworowych w powszechnie stosowanych schematach dawkowania, w tym z gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapecytabiną, doksorubicyną, irynotekanem, docetakselem i cyklofosfamidem. Sorafenib nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu. Podawanie paklitakselu (225 mg/m² pc.) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (≤400 mg 2 razy na dobę), z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (2 dni przed oraz w dniu podania paklitakselu z karboplatyną), nie wpływało istotnie na farmakokinetykę paklitakselu. Jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m² pc., raz na 3 tyg.) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg 2 razy na dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib, 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel oraz 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH-paklitaksel. Farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian. Dane te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki, kiedy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (2 dni przed i w dniu podania paklitakselu z karboplatyną). Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na sorafenib i paklitaksel po jednoczesnym podawaniu sorafenibu bez przerwy nie jest znane. Jednoczesne podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m² pc. 2 razy na dobę, w dniach 1.-14. co 21 dni) oraz sorafenibu (200 lub 400 mg 2 razy na dobę, podawanie ciągłe nieprzerywane) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz powodowało 15-50% zwiększenie ekspozycji na kapecytabinę oraz 0-52% zwiększenie ekspozycji na 5-fluorouracyl (5-FU). Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania z sorafenibem nie jest znane. Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej AUC o 21%. Jednoczesne podawanie z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powodowało zwiększenie AUC SN-38 o 67-120% i AUC irynotekanu o 26-42%. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione. Jednoczesne podanie docetakselu (75 lub 100 mg/m² pc. raz co 21 dni) i sorafenibu (200 mg 2 razy na dobę lub 400 mg 2 razy na dobę, codziennie od dnia 2. do 19. w 21-dniowym cyklu, z 3-dniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało zwiększenie AUC docetakselu o 36-80% oraz zwiększenie C_max docetakselu o 16-32%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem. Jednoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, stosowanego w celu eradykacji flory żołądkowo-jelitowej, zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu, powodując zmniejszenie ekspozycji na sorafenib. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu schematowi leczenia neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.

Środki ostrożności

Zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka to najczęstsze z działań niepożądanych wywoływanych przez sorafenib. Nasilenie wysypki i zespołu ręka-stopa przyjmuje zwykle stopień 1 i 2 wg klasyfikacji CTC, a objawy pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych 6 tyg. leczenia sorafenibem. Leczenie toksyczności skórnej może obejmować terapie miejscowe w celu złagodzenia objawów, tymczasowe przerwanie leczenia sorafenibem i (lub) modyfikację jego dawki, a w ciężkich lub utrzymujących się przypadkach całkowite zaprzestanie stosowania sorafenibu. U pacjentów leczonych sorafenibem zaobserwowano częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego. Zwykle było to nadciśnienie łagodne lub umiarkowane, występowało w początkowym okresie leczenia oraz poddawało się leczeniu po zastosowaniu standardowej terapii obniżającej ciśnienie krwi. Ciśnienie tętnicze należy regularnie kontrolować i jeśli to konieczne, leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia, a także gdy wystąpi przełom nadciśnieniowy pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu. U pacjentów leczonych sorafenibem w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), niekiedy prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują duże obciążenie nowotworowe, występującą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów takich należy uważnie obserwować i niezwłocznie wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać powstawaniu tętniaków i (lub) rozwarstwienia tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sorafenibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawkowania leku przeciwcukrzycowego. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia, które wymaga interwencji medycznej, zaleca się rozważenie całkowitego zaprzestania stosowania sorafenibu. W trakcie leczenia sorafenibem istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niedokrwienia i (lub) zawału mięśnia sercowego. Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca byli wykluczeni z badań. Należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu u pacjentów, u których dochodzi do niedokrwienia i (lub) zawału mięśnia sercowego. Sorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występuje lub u których możliwe jest rozwinięcie się wydłużenia odstępu QTc, takich jak pacjenci z wrodzonym zespołem długiego QT, pacjenci leczeni dużymi skumulowanymi dawkami antracyklin, pacjenci przyjmujący określone leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT, oraz u których występują takie zaburzenia elektrolitowe jak: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. Podczas stosowania sorafenibu u takich pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów (magnez, potas, wapń) w trakcie leczenia. Stosowanie sorafenibu należy przerwać w przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego. W niektórych przypadkach perforacja przewodu pokarmowego nie była związana z jawnym guzem jamy brzusznej. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stopnia C wg klasyfikacji Childa-Pugha (ciężkie zaburzenia); ekspozycja może być zwiększona u tych pacjentów. Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy obserwować w kierunku zmian czasu protrombinowego i INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia. Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu sorafenibu na gojenie ran. U chorych poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem. Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu ponownego rozpoczęcia podawania sorafenibu chorym po rozległym zabiegu chirurgicznym jest ograniczone. Dlatego decyzję o przywróceniu leczenia sorafenibem po rozległym zabiegu chirurgicznym należy oprzeć na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia rany. U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano przypadki niewydolności nerek - należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu ze związkami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem. Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia biodostępności sorafenibu. Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu. U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano wyższą śmiertelność. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka, według grup prognostycznych MSKCC, nie byli włączani do badań klinicznych III fazy obejmujących chorych z rakiem nerkowokomórkowym i nie oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

Ciąża i laktacja

Sorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu. Ponieważ sorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt, nie wolno karmić piersią podczas leczenia sorafenibem. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i u kobiet.

Działania niepożądane

Bardzo często: zakażenie, limfopenia, jadłowstręt, hipofosfatemia, krwotok (w tym krwotok z przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz krwotok mózgowy), nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, suchość skóry, wysypka, łysienie, zespół ręka-stopa (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej), rumień, świąd, ból stawów, zmęczenie, ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, ból nowotworowy, ból głowy), gorączka, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy. Często: zapalenie mieszków włosowych, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, hipokalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipoglikemia, depresja, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, szumy uszne, zastoinowa niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał, nagłe zaczerwienienie, wodnista wydzielina z nosa, dysfonia, zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka), dyspepsja, dysfagia, choroba refluksowa przełyku, rogowiak kolczystokomórkowy/rak kolczystokomórkowy skóry, złuszczające zapalenie skóry, trądzik, łuszczenie się skóry, hiperkeratoza, ból mięśni, skurcze mięśni, niewydolność nerek, białkomocz, zaburzenia erekcji, astenia, zespół grypopodobny, zapalenie błon śluzowych, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka), reakcja anafilaktyczna, nadczynność tarczycy, odwodnienie, odwracalna tylna leukoencefalopatia, przełom nadciśnieniowy, zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc (nieinfekcyjne zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane napromienianiem, ostra niewydolność oddechowa, itp.), zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, perforacja przewodu pokarmowego, hiperbilirubinemia i żółtaczka, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, wyprysk, rumień wielopostaciowy, ginekomastia, przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, nieprawidłowe wartości INR, nieprawidłowy poziom protrombiny. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wydłużenie odstępu QT, polekowe zapalenie wątroby, zapalenie skóry wywołane wcześniejszym napromienianiem, zespół Stevensa-Johnsona, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych, toksyczna nekroliza naskórka, rabdomioliza, zespół nerczycowy. Częstość nieznana: zespół rozpadu guza, encefalopatia, tętniaki i rozwarstwienie tętnicy. W badaniach klinicznych pewne działania niepożądane leku, takie jak zespół ręka-stopa, biegunka, łysienie, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia i rogowiak kolczystokomórkowy/rak kolczystokomórkowy skóry, występowały ze znacznie większą częstością u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy niż u badanych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i wątrobowokomórkowym.

Pozostałe informacje

Nie przeprowadzono badań wpływu sorafenibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie ma dowodów, że sorafenib wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.