Orkambi - baza leków

Wskazania

Leczenie mukowiscydozy (CF) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (CFTR).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Doustnie. Lek powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR. Pacjenci w wieku 6 lat i starsi. Dzieci od 6 do <12 lat: 2 tabl. o mocy 100 mg/125 mg rano i wieczorem (co 12 h). Pacjenci od 12 lat i starsi: 2 tabl. o mocy 200 mg/125 mg rano i wieczorem (co 12 h). Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Pominięcie dawki. Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 h, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 h, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących lek, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A. Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do 1 tabletki na dobę, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A. Dzieci od 6 do <12 lat: w 1. tyg. leczenia - 1 tabl. 100 mg/125 mg na dobę; od 2. tygodnia -  począwszy od 8. doby należy stosować zalecaną dawkę dobową. Pacjenci od 12 lat i starsi: w 1. tyg. leczenia - 1 tabl. 200 mg/125 mg na dobę; od 2. tygodnia -  począwszy od 8. doby należy stosować zalecaną dawkę dobową. Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez 1 tydz. po wznowieniu leczenia należy zmniejszyć dawkę do 1 tabl. na dobę. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lek należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Dzieci od 6 do <12 lat. 2 tabl. o mocy 100 mg/125 mg rano i 1 tabl. o mocy 100 mg/125 mg wieczorem. Pacjenci od 12 lat i starsi: 2 tabl. o mocy 200 mg/125 mg rano i 1 tabl. o mocy 200 mg/125 mg wieczorem. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Dzieci od 6 do <12 lat. 1 tabl. o mocy 100 mg/125 mg rano (lub rzadziej) i 1 tabl. o mocy 100 mg/125 mg wieczorem (lub rzadziej). Pacjenci od 12 lat i starsi: 1 tabl. o mocy 200 mg/125 mg rano (lub rzadziej) i 1 tabl. o mocy 200 mg/125 mg wieczorem (lub rzadziej). Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji; częstość podawania można zmniejszyć zarówno w przypadku dawki porannej, jak i dawki wieczornej. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 1 rż. Sposób podania. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Pacjenci nie powinni żuć, przełamywać ani rozpuszczać tabletek. Lek należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 100 mg lumakaftoru oraz 125 mg iwakaftoru lub 200 mg lumakaftoru oraz 125 mg iwakaftoru.

Działanie

Lumakaftor jest substancją korygującą białko CFTR, która działa bezpośrednio na białko F508del-CFTR, usprawniając przetwarzanie i transport komórkowy białka, dzięki czemu zwiększa się ilość funkcjonalnego białka CFTR na powierzchni komórki. Iwakaftor jest substancją wzmacniającą działanie białka CFTR, która nasila transport jonów chlorkowych poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału (lub bramkowania) tworzonego przez białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania lumakaftoru i iwakaftoru jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, czego skutkiem jest zwiększony transport jonów chlorkowych. Dokładne mechanizmy, za pomocą których lumakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, nie zostały poznane. Po podaniu doustnym po posiłku C_max lumakaftoru występuje po ok. 4 h (zakres 2-9 h); iwakaftoru - po ok. 4 h (zakres 2-6 h). Ekspozycja na lumakaftor zwiększa się ok. 2-krotnie, jeżeli lek podawany jest z posiłkiem zawierającym tłuszcze, w porównaniu do podania na czczo; ekspozycja na iwakaftor podawany w skojarzeniu z lumakaftorem zwiększa się ok. 3-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Z tego względu lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy podawać razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Lumakaftor jest w ok. 99% wiązany przez białka osocza, głównie przez albuminę. Iwakaftor jest w ok. 99% wiązany przez białka osocza, głównie przez α-1-kwaśną glikoproteinę i albuminę. Lumakaftor nie jest intensywnie metabolizowany, większość leku wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. Lumakaftor jest metabolizowany głównie na drodze oksydacji i glukuronidacji. Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 ma mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny. Po podaniu doustnym większość dawki lumakaftoru (51%) wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. W pomijalnym stopniu lumakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 26 h. Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki (87,8%) wydalana jest z kałem, po uprzedniej biotransformacji. W pomijalnym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. U zdrowych osób T_0,5 iwakaftoru, podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem, wynosi ok. 9 h.

Interakcje

Stosowany w monoterapii lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, natomiast iwakaftor w monoterapii jest słabym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na lumakaftor, ale zwiększało 4,3-krotnie ekspozycję na iwakaftor. Ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A, w jego stanie stacjonarnym, ekspozycja netto na iwakaftor w przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A nie powinna przekroczyć wartości ekspozycji, gdy iwakaftor podawany jest w monoterapii, w zatwierdzonym dla monoterapii dawkowaniu 150 mg co 12 h. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A4. Jeżeli jednak rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, dawkę należy dostosować. Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi inhibitorami CYP3A. Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, w minimalnym stopniu wpływało na wartość ekspozycji na lumakaftor, lecz zmniejszało ekspozycję (AUC) na iwakaftor o 57%. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z silnymi induktorami CYP3A. Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi induktorami CYP3A. Spodziewanym efektem netto stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem jest silna indukcja CYP3A. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami CYP3A może zmniejszać ekspozycję na te substraty. Lumakaftor może potencjalnie zarówno hamować, jak i indukować P-gp. Ponadto badanie kliniczne z zastosowaniem iwakaftoru w monoterapii wykazało, że iwakaftor jest słabym inhibitorem P-gp. Dlatego jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami P-gp (np. digoksyną) może wpływać na ekspozycję na te substraty. Nie przeprowadzono badań in vivo interakcji z substratami CYP2B6 oraz CYP2C. Lumakaftor może potencjalnie indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, oraz CYP2C19, chociaż in vitro obserwowano również hamowanie CYP2C8 i CYP2C9. Ponadto iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na substraty CYP2C8 i CYP2C9 (zwiększenie lub zmniejszenie), zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C19 oraz istotnie zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2B6. Lumakaftor jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z lekami będącymi inhibitorami BCRP może zwiększać stężenie lumakaftoru w osoczu. Lumakaftor jest inhibitorem nośnika anionów organicznych (OAT) 1 oraz 3. Lumakaftor i iwakaftor są inhibitorami BCRP. Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z lekami będącymi substratami OAT1/3 oraz BCRP może zwiększać stężenie tych leków w osoczu. Lumakaftor i iwakaftor nie są inhibitorami OATP1B1, OATP1B3 ani nośników kationów organicznych (OCT) 1 oraz 2. Iwakaftor nie jest inhibitorem OAT1 ani OAT3. Jednocześnie stosowane leki o największym znaczeniu w praktyce klinicznej. Leki przeciwalergiczne. Montelukast -  nie zaleca się dostosowywania dawki montelukastu; w uzasadnionych przypadkach w czasie jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem należy odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na montelukast, co może zmniejszać jego skuteczność. Feksofenadyna - aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki feksofenadyny; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na feksofenadynę. Antybiotyki. Klarytromycyna, telitromycyna - nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie klarytromycyny lub telitromycyny rozpoczyna się u pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem; rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących klarytromycynę lub telitromycynę, dawkę lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w 1. tyg. leczenia należy zmniejszyć do 1 tabl. na dobę; należy rozważyć leczenie alternatywne dla wymienionych antybiotyków, takie jak azytromycyna; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na klarytromycynę i telitromycynę, co może zmniejszać ich skuteczność. Erytromycyna - nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawania z erytromycyną; należy rozważyć leczenie alternatywne dla erytromycyny, takie jak azytromycyna; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na erytromycynę, co może zmniejszać jej skuteczność. Leki przeciwdrgawkowe. Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z tymi lekami przeciwdrgawkowymi; ekspozycja na iwakaftor i leki przeciwdrgawkowe może ulec istotnemu zmniejszeniu, co może zmniejszyć skuteczność obydwu substancji czynnych. Leki przeciwgrzybicze. Itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol - nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie wymienionych leków przeciwgrzybiczych rozpoczyna się u pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem; rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących wymienione leki przeciwgrzybicze, dawkę lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w 1. tyg. leczenia należy zmniejszyć do 1 tabl. na dobę; nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwgrzybiczymi; jeżeli stosowanie wymienionych leków jest konieczne, pacjentów należy bardzo dokładnie monitorować w celu wykrycia możliwych zakażeń grzybiczych występujących mimo leczenia przeciwgrzybiczego; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwgrzybicze, co może zmniejszać ich skuteczność. Flukonazol - nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawania z flukonazolem; aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki flukonazolu; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na flukonazol, co może zmniejszać jego skuteczność. Leki przeciwzapalne. Ibuprofen - aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ibuprofenu; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ibuprofen, co może zmniejszać jego skuteczność. Antybiotyki przeciwprątkowe. Ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna - nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi antybiotykami przeciwprątkowymi; ekspozycja na iwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem; aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ryfabutyny; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ryfabutynę, co może zmniejszać jej skuteczność. Benzodiazepiny. Midazolam, triazolam - nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi benzodiazepinami; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na midazolam i triazolam, co zmniejszy ich skuteczność. Hormonalne środki antykoncepcyjne. Etynyloestradiol, noretyndron i inne progestageny - w przypadku jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, w tym środków podawanych doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, nie należy traktować ich jako skutecznej metody antykoncepcji; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. Leki immunosupresyjne. Cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus, takrolimus (stosowane po przeszczepie narządu) - nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami immunosupresyjnymi; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na wymienione leki immunosupresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. Nie przeprowadzono badań stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów po przeszczepie narządu. Inhibitory pompy protonowej. Ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazol - aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych inhibitorów pompy protonowej; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione inhibitory pompy protonowej, co może zmniejszać ich skuteczność. Leki ziołowe. Ziele dziurawca zwyczajnego - nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z zielem dziurawca zwyczajnego; ekspozycja na iwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Inne jednocześnie stosowane leki mające znaczenie w praktyce klinicznej. Leki przeciwarytmiczne. Digoksyna - stężenie digoksyny w surowicy należy kontrolować, a dawkę należy stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na digoksynę. Leki przeciwzakrzepowe. Dabigatran - w przypadku jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem uzasadnione jest prowadzenie odpowiedniego monitorowania stanu klinicznego pacjenta; aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na dabigatran. Warfaryna - należy kontrolować wartość INR, jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na warfarynę. Leki przeciwdepresyjne. Cytalopram, escytalopram, sertralina - aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. Bupropion - aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki bupropionu; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na bupropion, co może zmniejszać jego skuteczność. Kortykosteroidy, o działaniu ogólnoustrojowym. Metyloprednizolon, prednizon - aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na metyloprednizolon i prednizon, co może zmniejszać ich skuteczność. Antagoniści receptora H₂. Ranitydyna - aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki ranitydyny; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na ranitydynę. Doustne leki przeciwcukrzycowe. Repaglinid - aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki repaglinidu; lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na repaglinid, co może zmniejszać jego skuteczność. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Środki ostrożności

Pacjenci z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem nie jest skuteczny u pacjentów z CF z mutacją F508del na jednym allelu oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania CFTR lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru. Pacjenci z CF z mutacją genu CFTR powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III). Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF z mutacją genu CFTR na jednym allelu powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III), niezależnie od obecności mutacji F508del na drugim allelu. Ponieważ ekspozycja na iwakaftor ulega istotnemu zmniejszeniu w przypadku leczenia skojarzonego z lumakaftorem, lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie należy stosować u tych pacjentów. Działania niepożądane ze strony układu oddechowego (np. uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli i nieprawidłowe oddychanie) częściej występowały w trakcie rozpoczynania stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Poważne objawy ze strony układu oddechowego częściej występowały u pacjentów, u których procent wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ppFEV₁) wynosił <40 i mogły prowadzić do przerwania stosowania leku. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z FEV₁ <40 jest ograniczone i zaleca się dodatkowe monitorowanie takich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia. U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano także przejściowy spadek wartości FEV₁. Brak doświadczenia we wdrażaniu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc i nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc. Wpływ na ciśnienie tętnicze. U niektórych pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano podwyższone ciśnienie tętnicze. Podczas leczenia wszystkich pacjentów należy okresowo badać ciśnienie tętnicze. Pacjenci z zaawansowanym stadium choroby wątroby. U pacjentów z CF oraz zaawansowaną chorobą wątroby zgłaszano pogorszenie czynności wątroby. U pacjentów z CF i istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby, i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Jeżeli lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem stosowany jest u takich pacjentów, należy ich poddać ścisłej obserwacji po rozpoczęciu leczenia, a dawkę należy zmniejszyć. Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych. U pacjentów z CF otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem często zgłaszano podwyższoną aktywność aminotransferaz, w niektórych przypadkach - z jednoczesnym wzrostem całkowitego stężenia bilirubiny w osoczu. Podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u dzieci niż u pacjentów dorosłych. Zaleca się przeprowadzenie oceny wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT i bilirubina) przed rozpoczęciem stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, co 3 mies. w trakcie 1. roku leczenia, a w trakcie dalszego leczenia raz na rok. U pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT, AspAT lub stężeniem bilirubiny w wywiadzie należy rozważyć częstsze przeprowadzanie testów czynnościowych wątroby. W przypadku istotnego wzrostu aktywności AlAT lub AspAT, niezależnie od stwierdzenia podwyższonego stężenia bilirubiny (AlAT lub AspAT >5 x GGN, lub AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny >2 x GGN i (lub) żółtaczka kliniczna) należy przerwać leczenie skojarzone lumakaftorem i iwakaftorem i przeprowadzać częste badania laboratoryjne aż do normalizacji wyników. Należy dokładnie zbadać możliwe przyczyny, a pacjentów bardzo dokładnie obserwować pod kątem objawów progresji klinicznej. Po normalizacji aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia. Depresja. U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności sprawdzania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Interakcje z innymi lekami. Nie zaleca się jednoczesnego podawania lumakaftoru z czułymi substratami CYP3A lub substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym. Hormonalne środki antykoncepcyjne, w tym środki podawane doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, w razie jednoczesnego stosowania z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, nie są uznawane za skuteczną metodę zapobiegania ciąży. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego). Zaburzenia czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności, stosując lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaćma. Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftorem w monoterapii. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia związanego ze stosowaniem iwakaftoru. U dzieci i młodzieży, u których rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się przeprowadzanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Pacjenci po przeszczepieniu narządu. Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Zawartość sodu. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

Ciąża i laktacja

Jako środek ostrożności pożądane jest, aby unikać stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny matki wymaga podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach lumakaftoru i iwakaftoru nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję, natomiast działanie obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek iwakaftoru szkodliwych dla matki. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Lumakaftor nie wpływał na płodność i wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów. Iwakaftor upośledzał płodność i wpływał na wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów.

Działania niepożądane

Bardzo często: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, zawroty głowy, niedrożność nosa, duszność, mokry kaszel, wzmożone wydzielanie plwociny, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, biegunka, nudności, bakterie w plwocinie. Często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa, ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy w uszach, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego, nieprawidłowe oddychanie, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność zatok, wyciek wodnisty z nosa, zaczerwienienie gardła, skurcz oskrzeli, wzdęcia, wymioty, podwyższona aktywność aminotransferaz wątrobowych, wysypka, nieregularne krwawienia miesiączkowe, bóle menstruacyjne, krwotok maciczny, guzy piersi, zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi. Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, encefalopatia wątrobowa, niedrożność przewodu słuchowego, cholestatyczne zapalenie wątroby, obfite krwawienie miesiączkowe, brak miesiączki, krwawienia miesięczne występujące częściej niż fizjologicznie, zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia brodawek sutkowych, ból brodawki sutkowej, rzadko występujące krwawienia miesięczne, podwyższone ciśnienie tętnicze. Częstość nieznana: depresja. U pacjentów z CF z istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki dekompensacji czynności wątroby, w tym niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży na ogół pokrywa się z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Pozostałe informacje

Iwakaftor, który jest jedną z substancji czynnych produktu Orkambi, wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy. Pacjentom, u których w trakcie przyjmowania leku wystąpią zawroty głowy, należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu, aż objawy ustąpią. U pacjentów otrzymujących lek odnotowywano przypadki fałszywie dodatnich wyników badań przesiewowych moczu na obecność tetrahydrokannabinolu (THC) - należy rozważyć zastosowanie alternatywnej metody do potwierdzenia wyników.