Arsenic trioxide Accord - baza leków

Wskazania

Trójtlenek arsenu jest wskazany do indukcji remisji i konsolidacji u dorosłych pacjentów z: nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (ang. APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem (liczba białych krwinek ≤10 x 10³ /µl) jednocześnie z kwasem all-trans-retynowym (ang. ATRA); nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką promielocytową (APL) - wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retynoidu i chemioterapii, charakteryzującą się translokacją t (15; 17) i (lub) obecnością genu PML/RAR-alfa. Nie badano współczynnika odpowiedzi innych podtypów ostrych białaczek pochodzenia szpikowego na trójtlenek arsenu.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Dożylnie. Dorośli. Preparat należy podawać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek, ściśle przestrzegając procedur monitorowania pacjenta. Zaleca się stosowanie takich samych dawek u dorosłych i u osób w podeszłym wieku. Nowo zdiagnozowana ostra białaczka promielocytowa (APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem. Schemat leczenia indukującego remisję: lek podaje się we wlewie dożylnym w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie, aż do osiągnięcia remisji. Jeśli nie uzyskano remisji aż do 60. dnia leczenia, należy przerwać podawanie leku. Schemat leczenia konsolidującego: 0,15 mg/kg mc./dobę, przez 5 dni w tyg. Leczenie należy kontynuować przez 4 tyg., a następnie należy je przerwać na 4 tyg. Łącznie należy podać 4 cykle. Nawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka promielocytowa (APL). Schemat leczenia indukującego remisję: lek podaje się we wlewie dożylnym w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie, aż do osiągnięcia całkowitej remisji (<5% blastów obecnych w komórkowym szpiku kostnym bez śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji aż do 50. dnia leczenia, należy przerwać podawanie leku. Schemat leczenia konsolidującego: leczenie należy rozpocząć 3-4 tyg. po zakończeniu leczenia indukującego. Lek podaje się dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, 25 dawek przez 5 dni w tyg. z 2-dniową przerwą, powtarzanych przez 5 tyg. Dostosowanie dawki. Leczenie preparatem należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3, związany z leczeniem preparatem lub wyższy wg CTC. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje uważane za związane ze stosowaniem preparatu, mogą podjąć ponownie leczenie dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrotu nieprawidłowości, które spowodowały przerwę, do stanu wyjściowego. W takich przypadkach leczenie należy wznowić stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej. Jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dobową dawkę do 100% dawki początkowej. Pacjenci, u których ponownie wystąpiła toksyczność, muszą być wykluczeni z leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku do 17 lat. Istnieją ograniczone dane u dzieci w wieku od 5 do 16 lat, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 5 lat. Sposób podawania. Lek podawać we wlewie dożylnym przez 1-2 h. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 h. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania. Przed podaniem, preparat należy rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy do wstrzyknięć lub 0,9% roztworze NaCl do wstrzyknięć. Lek nie zawiera środków konserwujących, dlatego z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast.

Skład

1 ml preparatu zawiera 1 mg trójtlenku arsenu.

Działanie

Mechanizm działania preparatu nie został jeszcze całkowicie poznany. Trójtlenek arsenu powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację DNA charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4 in vitro. Ponadto powoduje uszkodzenie lub degradację białka syntezy białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retinowego (PML/RAR-alfa). Nieorganiczna, liofilizowana postać trójtlenku arsenu po umieszczeniu w roztworze natychmiast hydrolizuje do kwasu arsenawego (As^III). As^III jest aktywną farmakologicznie formą trójtlenku arsenu. Zmniejszenie maksymalnego stężenia As^III w osoczu następuje dwufazowo i charakteryzuje się początkową szybką fazą dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza końcowego wydalania. Duża objętość dystrybucji (>400 l) wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek, z nieistotnym stopniem wiązania białka. Arsen jest magazynowany głównie w wątrobie, nerkach, sercu; w mniejszej ilości w płucach, włosach i paznokciach. Metabolizm trójtlenku arsenu obejmuje utlenianie (do As^V), jak również metylację (do MMA^V i DMA^V). Lek jest wydalany z moczem, w postaci niezmienionej oraz w postaci metylowanych metabolitów. Średni T_0,5 końcowego wydalania As^III wynosi 10-14 h, dla metabolitów MMA^V i DMA^V wynosi odpowiednio 32 h i 70 h. Klirens osoczowy leku nie zmienia się u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest 40% mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Nie obserwowano żadnej wyraźnej tendencji zwiększania się ekspozycji organizmu na As^III, As^V, MMA^V lub DMA^V wraz ze zwiększaniem upośledzenia czynności wątroby.

Interakcje

Nie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy trójtlenkiem arsenu a innymi preparatami. Zaleca się ostrożność podczas podawania preparatu z innymi lekami, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna), leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina), antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna i astemizol), niektóre antybiotyki chinolonowe (np. sparfloksacyna) i inne leki, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. cyzapryd) lub leki powodujące wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę, należy go stosować ostrożnie jednocześnie z innymi preparatami o potwierdzonym działaniu hepatotoksycznym. Wpływ preparatu na skuteczność innych leków przeciwbiałaczkowych nie jest znany.

Środki ostrożności

Pacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konieczne jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia. U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy – ostra białaczka promielocytowa (RA-APL) lub zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, przyrostem masy ciała, naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy. Zespół ten może prowadzić do śmierci. Przy pojawieniu się pierwszych objawów sugerujących występowanie zespołu należy tymczasowo przerwać leczenie preparatem i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie 2 razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować przez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Po ustąpieniu objawów można ponownie rozpocząć leczenie stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Następnie, jeśli nie doszło do pogorszenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie pełnej dawki. W przypadku nawrotu objawów, dawkę należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania preparatu do zakończenia leczenia indukującego pacjentom z APL można podawać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę podczas leczenia indukującego). Zaleca się, aby nie dodawać chemioterapii do leczenia steroidami. Szczególną ostrożność zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes (powinni oni być monitorowani w sposób ciągły za pomocą EKG). Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem leków wydłużających odstęp QT, torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nieoszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. W przypadku, gdy QTc jest >500 ms przed rozważeniem zastosowania preparatu, należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić QTc. Podczas leczenia preparatem należy utrzymywać stężenie potasu >4 mEq/l, a stężenie magnezu >1,8 mg/dl. Należy ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT >500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia preparatem. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybkie lub nieregularne bicie serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo - aż do spadku odstępu QTc <460 ms, skorygowania nieprawidłowych poziomów elektrolitów, niewystępowania omdleń i nieregularnego rytmu serca - przerwać leczenie preparatem. Stosowanie leku należy przerwać w momencie, gdy odnotuje się 3. lub większy stopień hepatotoksyczności. Jak tylko stężenie bilirubiny i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i/lub fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy, należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej. Następnie, w przypadku braku pogorszenia wcześniej obserwowanej toksyczności, należy stosować pełną dawkę. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania preparatu. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku wystąpienia hiperleukocytozy nie zaleca się stosowania dodatkowej chemioterapii, gdyż leki stosowane do zmniejszenia liczby białych krwinek często nasilają toksyczność związaną z leukocytozą; zalecanym podejściem jest obserwacja, a interwencję stosuje się jedynie w wybranych przypadkach. Pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie APL, u których wystąpiła leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy podać hydroksymocznik. Leczenie hydroksymocznikiem należy kontynuować, stosując ustaloną dawkę umożliwiającą utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie ≤10 x 10³/μl. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę. Trójtlenek arsenu jest rakotwórczy dla człowieka. Pacjentów należy monitorować pod kątem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania preparatu u dzieci; bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci w wieku <5 lat nie były badane.

Ciąża i laktacja

W badaniach na zwierzętach wykazano, że trójtlenek arsenu ma działanie embriotoksyczne i teratogenne. Nie prowadzono badań z udziałem kobiet w okresie ciąży. Jeśli preparat jest stosowany podczas ciąży, lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód. Podczas leczenia preparatem mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Arsen jest wydzielany do mleka kobiecego - przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii preparatem należy przerwać karmienie piersią.

Działania niepożądane

Przypadki ciężkich reakcji niepożądanych były częste (1-10%) i spodziewano się ich w populacji z nawracającą/oporną na leczenie APL. Obejmowały one: zespół różnicowania APL (gorączka, duszność, zwiększenie masy ciała, nacieki płucne, obecność płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy), leukocytozę, wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes, migotanie/trzepotanie przedsionków, hiperglikemię oraz różne przypadki ciężkich reakcji niepożądanych związanych z krwotokiem, zakażeniami, bólem, biegunką i nudnościami. Zwykle, pojawiające się w związku z leczeniem działania niepożądane miały tendencję do zanikania wraz z upływem czasu, co prawdopodobnie można tłumaczyć łagodzeniem choroby podstawowej. Pacjenci wykazywali tendencję do lepszego tolerowania leczenia konsolidującego i podtrzymującego, niż leczenia indukującego. Działania niepożądane w badaniu u nowo zdiagnozowanych pacjentów w badaniach klinicznych i/lub po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL (wszystkie stopnie). Bardzo często: hiperglikemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, parestezje, ból i zawroty głowy, tachykardia, zespół różnicowania, duszność, biegunka, wymioty, nudności, świąd, wysypka, ból mięśni, gorączka, ból, zmęczenie, obrzęk, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Często: półpasiec, neutropenia z gorączką, leukocytoza, neutropenia, pancytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, hipernatremia, kwasica ketonowa, hipermagnezemia, drgawki, nieostre widzenia, wysięk osierdziowy, ekstrasystolia komorowa, zapalenie naczyń, niedociśnienie, niedotlenienie tkanek, wysięk opłucnowy, ból związany z zapaleniem opłucnej, krwawienie płucne, ból brzucha, rumień, obrzęk twarzy, ból stawów, ból kości, niewydolność nerek, ból w klatce piersiowej, dreszcze, hiperbilirubinemia, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększenie masy ciała. Częstość nieznana: posocznica, zapalenie płuc, leukopenia, limfopenia, odwodnienie, zatrzymanie płynów, stan splątania, encefalopatia, encefalopatia Wernickiego, niewydolność serca, tachykardia komorowa, nietypowe zapalenie płuc, zwiększenie aktywności GGT.

Pozostałe informacje

Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy wykonać EKG z 12 odprowadzeniami, badanie stężenia elektrolitów (potas, wapń i magnez) i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz - jeśli jest to możliwe - przerwać podawanie leków wydłużających odstęp QT. Podczas fazy leczenia indukującego stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać u pacjentów przynajmniej 2 razy w tyg., a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie - częściej. Podczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej raz w tygodniu. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego elektrokardiogramy należy wykonywać 2 razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie - częściej.