Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan - baza leków

Wskazania

Leczenie zakażenia HIV-1: skojarzona terapia przeciwretrowirusowa dorosłych zakażonych HIV-1; leczenie młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu. Profilaktyka przedekspozycyjna: do stosowania w połączeniu z bezpieczniejszymi praktykami seksualnymi w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u osób z potwierdzonym zakażeniem HIV-1 lub o nieznanym statusie serologicznym.

Dawkowanie

Doustnie. Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o mc. co najmniej 35 kg: 1 tabl. raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o mc. co najmniej 35 kg: 1 tabl. raz na dobę. Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednej z substancji czynnych preparatu, dostępne są leki zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksylu do leczenia zakażenia HIV-1. Pominięcie dawki. Jeżeli pominięto dawkę leku i minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, należy przyjąć lek jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę i minęło więcej niż 12 h, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 h od przyjęcia leku wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 h od przyjęcia leku, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby zmiany dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów z CCr <80 ml/min lek stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Zalecenia dotyczące dawkowania u osób dorosłych z niewydolnością nerek. Leczenie zakażenia HIV-1: lekka niewydolność nerek (CCr 50-80 ml/min) - ograniczone dane pochodzące z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę; umiarkowana niewydolność nerek (CCr 30-49 ml/min) - podawanie co 48 h jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznych wzorowanych na dawce pojedynczej dla emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek; ciężka niewydolność nerek (CCr <30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie - nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych. Profilaktyka przedekspozycyjna: lekka niewydolność nerek (CCr 50-80 ml/min) - ograniczone dane pochodzące z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1 z CCr 60-80 ml/min, nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1 z CCr <60 ml/min, gdyż nie badano leku w tej populacji; umiarkowana niewydolność nerek (CCr 30-49 ml/min) oraz ciężka niewydolność nerek (CCr <30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie - nie zaleca się stosowania. Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylu u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podania. Zaleca się przyjmowanie leku z pożywieniem. Tabletkę powlekaną można rozkruszyć i zawiesić w ok. 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci maleinianu). Preparat zawiera laktozę.

Działanie

Lek przeciwwirusowy, połączenie leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru - analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Obie substancje są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Po podaniu doustnym emtrycytabiny z dizoproksylem tenofowiru osobom zdrowym, obie substancje zostają szybko wchłonięte, zaś dizoproksyl tenofowiru ulega przemianie do tenofowiru. C_max emtrycytabiny i tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu 0,5-3 h po podaniu na czczo. Podanie leku z posiłkiem powodowało opóźnienie wystąpienia C_max tenofowiru o ok. 45 min i zwiększeniem wartości AUC i C_max tenofowiru o odpowiednio ok. 35% i 15%, gdy leku podawano z bogatym w tłuszcz lub lekkim posiłkiem, w porównaniu z podaniem na czczo. Po doustnym podaniu emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił <4%. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru 0,01-25 µg/ml. Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (ok. 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (ok. 4% dawki). Ani dizoproksyl tenofowiru ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej zmoczem (ok. 86%) oraz kałem (ok. 14%). 13 % dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Po podaniu doustnym T_0,5 emtrycytabiny wynosi ok. 10 h. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie nie zmienionym z moczem. Czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy T_0,5 tenofowiru wynosi ok. 12-18 h.

Interakcje

Podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych leków oddzielnie. Możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami za pośrednictwem CYP450 jest niska. Emtrycytabiny z tenofowiru dizpoproksylem nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna. Emtrycytabiny z tenofowirem dizpoproksylu nie należy przyjmować równocześnie z adefowiru dipiwoksylem. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z tenofowiru dizpoproksylem oraz dydanozyny nie jest zalecane. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z tenofowiru dizpoproksylem z lekami osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o aktywne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych leków w surowicy krwi. Należy unikać podawania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem równocześnie z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2. Leki przeciwzakaźne. Leki przeciwretrowirusowe - inhibitory proteazy. Atazanawir + rytonawir + tenofowiru dizoproksyl; atazanawir + rytonawir + emtrycytabina; darunawir + rytonawir + tenofowiru dizoproksyl; darunawir + rytonawir + emtrycytabina; lopinawir + rytonawir + tenofowiru dizoproksyl; lopinawir + rytonawir + emtrycytabina - przy stosowaniu tych skojarzeń nie jest zalecana modyfikacja dawki; zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek; należy ściśle monitorować czynność nerek. Leki przeciwretrowirusowe -NRTI. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane, ponieważ powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny wzmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma kombinacjami służącymi do leczenia zakażenia HIV-1. Leku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka nie należy podawać jednocześnie z lamiwudyną. Efawirenz z tenofowiru dizoproksylem - nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu. Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Leku nie należy podawać jednocześnie zadefowiru dipiwoksylem. Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). Ledipaswir, sofosbuwir + atazanawir, rytonawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i ledipaswiru, sofosbuwiru, atazanawiru, rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem, sofosbuwirem i lekiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. Ledipaswir, sofosbuwir + darunawir, rytonawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru, sofosbuwirui darunawiru, rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, wtym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem, sofosbuwirem i lekiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. Ledipaswir, sofosbuwir + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru - nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane zestosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek. Ledipaswir, sofosbuwir + emtrycytabina, rylpiwiryna, tenofowiru dizoproksyl - nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane zestosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek. Ledipaswir, sofosbuwir + dolutegrawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - modyfikacja dawki nie jest wymagana. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane zestosowaniem tenofowiru dizoproksylu, wtym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek. Sofosbuwir, welpataswir + atazanawir, rytonawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - zwiększone stężenie tenofowiru wosoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru iatazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu u podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i lekiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. Sofosbuwir, welpataswir + darunawir, rytonawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - Zwiększone stężenie tenofowiru wosoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, wtym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem) - takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. Sofosbuwir, welpataswir + lopinawir, rytonawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - zwiększone stężenie tenofowiru wosoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. Sofosbuwir, welpataswir + raltegrawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane zestosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek. Sofosbuwir, welpataswir + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane. Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir + darunawir + rytonawir + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru - zwiększone stężenie tenofowiru wosoczu w wyniku równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru/wok sylaprewiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem /woksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek. Sofosbuwir + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - nie jest wymagane dostosowanie dawki. Rybawiryna z tenofowiru dizoproksylem - nie jest wymagana modyfikacja dawki rybawiryny. Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki. Famcyklowir z emtrycytabiną - nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru. Leki przeciwprątkowe. Ryfampicynaz tenofowiru dizoproksylem - nie jest wymagana modyfikacja dawki. Doustne środki antykoncepcyjne. Norgestymat + etynyloestradiol z tenofowiru dizoproksylem - nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu + etynyloestradiolu. Leki immunosupresyjne. Takrolimus z tenofowiru dizoproksylem + emtrycytabina - nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu. Opioidowe leki przeciwbólowe. Metadon z tenofowiru dizoproksylem - nie jest wymagana modyfikacja dawki metadonu.

Środki ostrożności

Należy unikać stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylu u uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Stosowanie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylu nie zawsze jest skuteczną metodą zapobiegania zakażeniu HIV-1. Nie wiadomo po jakim czasie od włączenia emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylu zaczyna się działanie ochronne. Emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylu należy stosować w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej jedynie jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, która obejmuje stosowanie innych metod prewencji zakażenia HIV-1 (np. stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu serologicznego, systematyczne badania pod kątem występowania innych zakażeń przenoszonych drogą płciową). Emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylu należy stosować w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 jedynie u osób z potwierdzonym ujemnym wynikiem badania na obecność wirusa HIV. U osób przyjmujących emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylu w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej należy często (np. co najmniej co 3 mies.) powtarzać badania wykluczające zakażenie HIV metodą jednoczesnego oznaczania antygenów i przeciwciał. Emtrycytabina z tenofowirem dizoproksylu stosowana w monoterapii nie stanowi pełnego schematu leczenia zakażenia HIV-1; u osób z niewykrytym wcześniej zakażeniem HIV-1 przyjmujących jedynie emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylu stwierdzono rozwój opornych mutacji HIV-1. W przypadku występowania objawów klinicznych sugerujących ostre zakażenia wirusowe oraz niedawnej (w ciągu <1 miesiąca) ekspozycji na wirus HIV-1, należy opóźnić przyjmowanie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylu co najmniej o 1 miesiąc i wykluczyć zakażenie HIV-1 przed rozpoczęciem stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylu w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej. Skuteczność emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylu w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń terapeutycznych, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi. Należy w regularnych odstępach czasu informować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego dobowego schematu dawkowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylu. Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylu w profilaktyce przedekspozycyjnej u pacjentów z zakażeniem HBV lub HCV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi ChPL tych leków. Tenofowir dizoproksylu jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylu u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i nie jest u nich wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem. U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia preparatem zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po 2 do 4 tyg. leczenia, po 3 mies. leczenia, a następnie co 3 do 6 mies. U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego preparat stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub, gdy CCr zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu 1 tyg. powtórnie ocenić czynność nerek w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. Jeśli u pacjenta CCr zmniejszył się do <50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy również rozważyć przerwanie leczenia emtrycytabiną z tenofowiru dizoproksylem. Przerwanie leczenia preparatem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr <80 ml/min). U pacjentów z CCr 30-49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z CCr 50-60 ml/min, otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 h, występowało 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek. Z tego powodu w przypadku stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u pacjentów z CCr <60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie pacjentów otrzymujących preparat z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie preparatu nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CCr <30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych. Nie badano stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u osób niezakażonych HIV-1, u których CCr wynosił <60 ml/min, dlatego nie zaleca się stosowania w tej populacji. W przypadku stężenia fosforanów wynoszącego <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub obniżenia CCr do <60 ml/min u osoby otrzymującej lek w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej należy ponownie ocenić czynność nerek w ciągu 1 tyg., w tym oznaczyć poziom glukozy we krwi i w moczu oraz stężenie potasu we krwi. Należy rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u osób z CCr zmniejszonym do <60 ml/min lub ze zmniejszonym stężeniem fosforanów w surowicy wynoszącym <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie stosowania należy rozważyć również w przypadku postępującego pogorszenia czynności nerek bez innej rozpoznanej przyczyny. Ze względu na ryzyko zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD) w przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Zmiany w obrębie kości takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez lek. W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Nie ma pewności odnośnie długoterminowego wpływu dizoproksylu tenofowiru wpływu na kości i nerki u dzieci i młodzieży w związku z leczeniem zakażenia HIV-1. Nie ma danych dotyczących długoterminowego wpływu na nerki i kości emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem stosowanych w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży. Ponadto, po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru stosowanego w leczeniu HIV-1 lub emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem stosowanych w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności ich toksycznego wpływu na nerki. Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w każdym indywidualnym przypadku rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji. Stan osób, u których stosuje się emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, powinien być ponownie oceniany podczas każdej wizyty w celu ustalenia, czy osoby te pozostają w grupie wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1. W przypadku długotrwałego stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem należy rozważyć ryzyko zakażenia HIV-1 w porównaniu z potencjalnym wpływem leku na nerki i kości. Czynność nerek (CCr i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem w leczeniu HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej oraz należy monitorować w trakcie leczenia, podobnie jak u osób dorosłych zakażonych HIV-1. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu 1 tyg. powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie leczenia emtrycytabiną z tenofowiru dizoproksylem. Przerwanie leczenia emtrycytabiną z tenofowiru dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek. Nie należy rozpoczynać stosowania preparatu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania preparatu rozwinie się niewydolność nerek. Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z tenofowiru dizoproksylem na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości nie jest obecnie znany. W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży w czasie stosowania przez niego emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimunnologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Mimo, iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Należy unikać podawania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem równocześnie z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Ze względu na ryzyko zaburzeń czynności nerek, jeśli emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U  pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy. Emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna. Emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem nie należy przyjmować równocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dizoproksyl i lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas równoczesnego podawania ledipaswiru i sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir i sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem równocześnie z tenofowiru dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowiru dizoproksylem. Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny. Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych leków również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem z trzecim analogiem nukleozydu. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania preparatu u osób w podeszłym wieku. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża i laktacja

Można rozważyć stosowanie emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań leku w okresie ciąży nie wskazuje, że emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód i noworodka. Emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Lek nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność.

Działania niepożądane

Emtrycytabina. Bardzo często: ból głowy, biegunka, nudności, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej. Często: neutropenia, reakcje uczuleniowe, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, bezsenność, niezwykłe sny, zawroty głowy, zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja, zwiększona aktywność AspAT i (lub) AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry - nadmierna pigmentacja (u dzieci i młodzieży - bardzo często), ból, astenia. Niezbyt często: niedokrwistość (u dzieci i młodzieży - często), obrzęk naczynioruchowy. Tenofowiru dizoproksyl. Bardzo często: hipofosfatemia, zawroty głowy, biegunka, wymioty, nudności, wysypka, astenia. Często: ból głowy, bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia, zwiększona aktywność aminotransferaz, zmniejszona gęstość mineralna kości. Niezbyt często: hipokaliemia, zapalenie trzustki, rabdomioliza, osłabienie mięśni, zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki w tym zespół Fanconi'ego. Rzadko: kwasica mleczanowa, stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań), miopatia, niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego. Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 wartość CCr pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania leku. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący leki o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynności nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci z czynnikami predysponującymi do wystąpienia kwasicy mleczanowej (pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową), narażeni ą na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, u których występowało równoczesne zakażenie HBV lub HCV był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby.

Pozostałe informacje

Lek może powodować zawroty głowy, przez co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.