Oncaspar - baza leków

Wskazania

Lek jest wskazany jest jako element skojarzonego leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na składniki preparatu. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina >3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]; aminotransferazy >10 razy GGN). Ciężka zakrzepica związana z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie. Ciężkie zdarzenia krwotoczne związane z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie. Zapalenie trzustki w wywiadzie, w tym zapalenie trzustki związane z wcześniejszą terapią L-asparaginazą.

Dawkowanie

Domięśniowo lub dożylnie. Preparat powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i (lub) personel opieki zdrowotnej mający doświadczenie w stosowaniu preparatów przeciwnowotworowych. Preparat należy podawać w warunkach szpitalnych, przy zapewnionym dostępie do zestawu reanimacyjnego. Należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego przez cały okres podawania. Lek zazwyczaj stosuje się jako część chemioterapii skojarzonej. Zalecana premedykacja. W celu zmniejszenia ryzyka i ciężkości odnośnie przebiegu infuzji i reakcji nadwrażliwości, 30 do 60 min przed podaniem preparatu należy zastosować u pacjentów premedykację za pomocą paracetamolu, blokera receptora H1 (np. difenhydraminy) i blokera receptora H2 (np. famotydyny). Dorośli w wieku >21 lat. Jeżeli nie przepisano inaczej, 2000 j. pegaspargazy (co odpowiada 2,67 ml preparatu) /m² pc. co 14 dni. Dzieci i młodzież oraz dorośli w wieku ≤21 lat. Zalecana dawka u pacjentów o pc. ≥0,6 m² w wieku ≤21 lat wynosi 2500 j. pegaspargazy (co odpowiada 3,3 ml preparatu) /m² pc. co 14 dni. Dzieci o pc. <0,6 m² powinny otrzymywać 82,5 j pegaspargazy (co odpowiada 0,1 ml preparatu)/kg mc. co 14 dni. Leczenie można monitorować na podstawie minimalnej aktywności asparaginazy w surowicy mierzonej przed kolejnym podaniem pegaspargazy. Jeżeli wartości aktywności asparaginazy nie osiągają wartości docelowych, należy rozważyć zmianę na inny preparat asparaginazy. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥65 lat. Sposób podania. W przypadku mniejszych objętości preferowana jest domięśniowa droga podania. Gdy lek jest podawany jako wstrzyknięcie domięśniowe, objętość wstrzykiwana w jednym miejscu nie powinna przekraczać 2 ml u dzieci i młodzieży oraz 3 ml u dorosłych. W przypadku podania większej objętości dawka powinna być podzielona i podawana w kilku miejscach wstrzyknięcia. Dożylne infuzje są zazwyczaj podawane w okresie 1-2 h w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy. Rozcieńczony roztwór może być podawany wraz z już podawaną infuzją chlorku sodu 9 mg/ml lub 5% roztworu glukozy. Nie należy podawać równocześnie, tym samym zestawem do wlewu dożylnego, innych preparatów leczniczych.

Skład

1 fiolka (5 ml) roztworu zawiera 3750 j.m. (co odpowiada 750 j.m./ml) pegaspargazy tj. kowalencyjnego koniugatu L-asparaginazy pochodzącej z Escherichia coli z glikolem monometoksypolietylenowym. Jedna j.m. jest określana jako ilość enzymu wymagana do uwolnienia 1 μmol amoniaku na minutę przy pH 7,3 i temperaturze 37st.C. Aktywność tego preparatu nie powinna być porównywana z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami tej samej klasy terapeutycznej. 

Działanie

Mechanizm działania L-asparaginazy to enzymatyczne rozszczepienie aminokwasu L-asparaginy na kwas asparaginowy i amoniak. Wyczerpanie L-asparaginy we krwi powoduje zahamowanie syntezy białka, syntezy DNA i syntezy RNA, zwłaszcza w komórkach blastycznych białaczki, które nie są w stanie syntetyzować L-asparaginy i dlatego ulegają apoptozie. Z drugiej strony komórki prawidłowe są w stanie syntetyzować L-asparaginę i są w mniejszym stopniu narażone na jej szybkie wyczerpanie podczas leczenia enzymem L-asparaginazą. Przeciwbiałaczkowe działanie L-asparaginazy wiąże się z utrzymującym wyczerpaniem L-asparaginy we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Po podaniu domięśniowym średnia aktywność asparaginazy osiągnęła maksymalną wartość 1 j/ml w 5. dniu od iniekcji. Średni okres półtrwania po absorpcji z miejsca iniekcji wynosił 1,7 doby a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 5,5 doby. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oraz klirens oszacowano odpowiednio na 1,86 l/ m²pc. i 0,169 l/m²pc. na dobę. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 2500 j/m² pc. C_max wynosił średnio 1638 mj/ml, T_max 1,25 h, T_0,5  5,33 doby.

Interakcje

Spowodowane przez pegaspargazę zmniejszenie stężenia białek w surowicy może zwiększać toksyczność innych leków, które wiążą się z białkami. Ponadto, hamując syntezę białka i podział komórek, pegaspargaza może zakłócać mechanizm działania innych substancji, które do swego działania wymagają podziałów komórkowych np. metotreksatu. Metotreksat i cytarabina mogą oddziaływać z preparatem w różny sposób: ich wcześniejsze podanie może synergistycznie nasilać działanie pegaspargazy. Jeżeli te substancje są podawane po pegaspargazie, jej wpływ może być antagonistycznie osłabiany. Pegaspargaza może zakłócać metabolizm i klirens innych leków, ze względu na jej działanie na syntezę białek i czynność wątroby, jak również na skojarzone podawanie z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii, o których wiadomo, że oddziałują z enzymami układu CYP. Stosowanie pegaspargazy może prowadzić do wahania poziomów czynników krzepnięcia, dlatego podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów takich jak kumaryna, heparyna, dipirydamol, kwas acetylosalicylowy lub NLPZ lub gdy są jednocześnie stosowane schematy chemioterapii zawierające metotreksat, daunorubicynę, kortykosteroidy, należy zachować ostrożność. W przypadku jednoczesnego podawania glikokortykosteroidów (np. prednizonu) i pegaspargazy zmiany parametrów krzepnięcia (np. obniżenie stężenia fibrynogenu i niedobór antytrombiny III, ATIII) mogą być wyraźniejsze. Pegaspargaza może zwiększać ryzyko martwicy kości wywołanej stosowaniem glikokortysteroidów u dzieci i młodzieży, gdy obie metody leczenia są jednocześnie stosowane, o większej częstości występowania obserwowanej u dziewcząt, poprzez potencjalne zwiększenie ekspozycji na deksametazon. Leczenie winkrystyną bezpośrednio przed lub jednocześnie z pegaspargazą może zwiększać toksyczność pegaspargazy. Podawanie preparatu przed winkrystyną może zwiększać neurotoksyczność winkrystyny. Dlatego w celu zminimalizowania toksyczności, winkrystyna powinna być podana przynajmniej 12 h wcześniej. Preparat może pogarszać klirens wątrobowy doustnych środków antykoncepcyjnych – należy stosować antykoncepcję inną niż doustna. Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń. Żywe szczepionki można podawać nie wcześniej niż 3 miesiące po przerwaniu całego leczenia przeciwbiałaczkowego.

Środki ostrożności

Obecność przeciwciał przeciwko asparaginazie może wiązać się z małą aktywnością asparaginazy ze względu na potencjalną aktywność neutralizującą tych przeciwciał. W takich przypadkach należy rozważyć zmianę na inny preparat asparaginazy. Pomiar aktywności asparaginazy w surowicy lub osoczu można przeprowadzić w celu wykluczenia przyspieszonego zmniejszenia aktywności asparaginazy. Podczas leczenia mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na pegaspargazę, w tym zagrażająca życiu anafilaksja, w tym u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na preparaty asparaginazy izolowanej z E. coli. 30 do 60 min przed podaniem preparatu u pacjentów należy zastosować premedykację. Pacjenta należy monitorować przez 1 h po podaniu, mając dostępny sprzęt do resuscytacji i inne środki niezbędne do leczenia anafilaksji (epinefrynę, tlen, steroidy dożylne itd.). Stosowanie preparatu należy przerwać u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów otrzymujących lek zgłaszano występowanie zapalenia trzustki, w tym krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki prowadzące do zgonu. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych zapalenia trzustki. Jeśli jest spodziewane wystąpienie zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie preparatem; jeśli zapalenie trzustki zostanie potwierdzone, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia. Należy często monitorować aktywność amylazy i (lub) lipazy w surowicy. Ponieważ podczas jednoczesnego stosowania z prednizonem może wystąpić zaburzenie tolerancji glukozy, należy monitorować stężenie glukozy we krwi. Koagulopatia. Stosowanie preparatu należy przerwać u pacjentów z poważnymi zdarzeniami zakrzepowymi. U pacjentów otrzymujących pegaspargazę może być wydłużony czas protrombinowy (PT), wydłużony czas częściowej tromboplastyny (PTT), wystąpić hipofibrynogenemia oraz zmniejszenie aktywności antytrombiny III. Parametry krzepnięcia powinny być monitorowane przed rozpoczęciem terapii, a następnie okresowo w trakcie i po jej zakończeniu, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków o działaniu przeciwzakrzepowym, jak kwas acetylosalicylowy i NLPZ lub gdy są jednocześnie stosowane schematy chemioterapii zawierające metotreksat, daunorubicynę, kortykosteroidy. Gdy występuje znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu lub niedobór antytrombiny III (ATIII), należy rozważyć odpowiednią terapię zastępczą. Martwica kości. W przypadku stosowania glikokortykosteroidów, możliwym powikłaniem nadkrzepliwości obserwowanym u dzieci i młodzieży jest martwica kości (martwica wywołana brakiem unaczynienia) większej częstości występowania obserwowanej u dziewcząt. W celu wykrycia jakichkolwiek klinicznych objawów martwicy kości zaleca się ścisłe monitorowanie dzieci oraz młodzieży. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka, zgodnie ze standardowymi wytycznymi leczenia ALL i zasadami leczenia podtrzymującego. Działanie na wątrobę. Należy zachować ostrożność, gdy preparat jest podawany w skojarzeniu z lekami o działaniu hepatotoksycznym, zwłaszcza w przypadku istniejącego zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia zmian parametrów czynności wątroby. U pacjentów dodatnich pod względem chromosomu Filadelfia, u których leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej (np. imatynibem) jest skojarzone z terapią L-asparaginazą, może istnieć zwiększone ryzyko hepatotoksyczności. U pacjentów leczonych pegaspargazą w skojarzeniu ze standardową chemoterapią, w tym podczas fazy indukcyjnej chemioterapii wielofazowej, obserwowano chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD), w tym ciężkie, zagrażające życiu i potencjalnie śmiertelne przypadki. Objawy przedmiotowe i podmiotowe VOD obejmują szybkie zwiększenie masy ciała, zatrzymanie płynów z wodobrzuszem, powiększenie wątroby, małopłytkowość i szybkie zwiększenie stężenia bilirubiny. Aby zapobiec tej chorobie, niezbędna jest identyfikacja czynników ryzyka, takich jak istniejąca wcześniej choroba wątroby lub VOD w wywiadzie. Niezwłoczne rozpoznanie i odpowiednie leczenie VOD pozostaje sprawą kluczową. Pacjenci, u których występuje to schorzenie, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Ze względu na ryzyko hiperbilirubinemii zaleca się monitorowanie stężenia bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem każdej następnej dawki. Działanie na OUN. Należy uważnie monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony OUN, zwłaszcza jeśli preparat jest stosowany w połączeniu z lekami o działaniu neurotoksycznym (takimi jak winkrystyna i metotreksat). Pegaspargaza może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego, zarówno bezpośrednio jak i pośrednio (przez zmieniające działanie hamujące czynność szpiku kostnego innych środków, takich jak metotreksat lub 6-merkaptopuryna). Z tego względu stosowanie preparatu mogłoby zwiększać ryzyko zakażeń. W celu monitorowania działania terapeutycznego należy uważnie monitorować liczbę krwinek we krwi obwodowej oraz szpik kostny pacjenta. Jeśli wystąpią objawy hiperamonemii, należy uważnie monitorować stężenie amoniaku. Antykoncepcja. Podczas leczenia preparatem i przez przynajmniej 6 mies. po jego odstawieniu należy stosować skuteczną metodą antykoncepcji inną niż doustna. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i pegaspargazą, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za dopuszczalną metodę antykoncepcji. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu".

Ciąża i laktacja

Preparat nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pegaspargazy. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania preparatu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzano badań reprodukcyjnych u zwierząt z pegaspargazą, ale badania zwierząt z L-asparaginazą wykazały teratogenność. Podczas leczenia i przez przynajmniej 6 mies. po odstawieniu mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i pegaspargazą, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za wystarczająco bezpieczne – kobiety powinny stosować inne metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy pegaspargaza przenika do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka da noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy przerwać karmienie piersią i nie należy go ponownie rozpoczynać dopóki nie odstawi się leku.

Działania niepożądane

Bardzo często: gorączka neutropeniczna, nadwrażliwość, pokrzywka, reakcja anafilaktyczna, zmniejszony apetyt, hiperglikemia, zator, zapalenie trzustki, biegunka, ból brzucha, nudności, wysypka, zmniejszenie masy ciała, hipoalbuminemia, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, hipertriglicerydemia, zmniejszone stężenie fibrynogenu we krwi, zwiększona aktywność lipazy, zwiększona aktywność amylazy, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zmniejszenie aktywności antytrombiny III, zmniejszenie liczby neutrofilów. Często: zakażenia, sepsa, niedokrwistość, koagulopatia, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, omdlenia, zakrzepica, niedotlenienie, wymioty, zapalenie jamy ustnej, wodobrzusze, hepatotoksyczność, stłuszczenie wątroby, ból w kończynach, wydłużony czas protrombinowy, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, hipokaliemia, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, niedobór fibrynogenu we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy. Rzadko: zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, zapalenie trzustki martwicze, zapalenie trzustki krwotoczne, martwica wątroby, żółtaczka, cholestaza, niewydolność wątroby. Częstość nieznana: niewydolność szpiku kostnego, wstrząs anafilaktyczny, kwasica ketonowa, hipoglikemia, stan splątania, senność, drżenie, incydent mózgowo-naczyniowy, krwotok, zakrzepica zatoki strzałkowej górnej, torbiel rzekoma trzustki, zapalenie przyusznicy, choroba zarostowa żył wątrobowych, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, martwica kości, ostra niewydolność nerek, gorączka, podwyższone stężenie mocznika we krwi, przeciwciała przeciw pegaspargazie, zmniejszenie liczby płytek krwi, hiperamonemia. Szybkie zwiększenie masy ciała, zatrzymanie płynów z wodobrzuszem, powiększenie wątroby związane z szybkim zwiększeniem stężenia bilirubiny w surowicy i utrzymująca się małopłytkowość mogą wskazywać na ryzyko rozwoju ciężkiej choroby VOD, która nieleczona może zakończyć się zgonem.

Pozostałe informacje

Zaleca się, aby za każdym razem, kiedy preparat jest podawany pacjentowi, odnotowywać nazwę i numer serii. Lek wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów leczonych preparatem w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii, zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: senność, splątanie, zawroty głowy, omdlenie, napad drgawek. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn podczas stosowania preparatu, jeżeli odczuwają te bądź inne działania niepożądane, które mogą upośledzać ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.