Tasigna - baza leków

Wskazania

Leczenie pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z: nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej z obecnością chromosomu Philadelphia. Leczenie dorosłych z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności stosowania u pacjentów z CML w przełomie blastycznym. Leczenie dzieci i młodzieży z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z CML. Dorośli. Pacjenci z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej: zaleca się podawanie dawki 300 mg 2 razy na dobę. Pacjenci z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na uprzednie leczenie: zaleca się podawanie dawki 400 mg 2 razy na dobę. Leczenie kontynuować tak długo, jak długo przynosi korzyść kliniczną dla pacjenta. Dzieci i młodzież z CML z chromosomem Philadelphia. Dawkowanie należy ustalić  indywidualnie i w zależności od powierzchni ciała pacjenta. Zalecana dawka nilotynibu wynosi 230 mg/m² pc. 2 razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki pojedynczej wynoszącej 400 mg). Pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy byli leczeni nilotynibem w terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5). Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni. U pacjentów, którzy utracą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS), ale nie utracą MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) w fazie bez leczenia, poziom transkryptów BCR-ABL należy monitorować co 2 tygodnie aż do chwili, gdy poziom BCR-ABL powróci do zakresu pomiędzy MR4 a MR4,5. Pacjenci, którzy utrzymają poziom BCR-ABL pomiędzy MMR a MR4 w minimum 4 kolejnych pomiarach mogą wrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania. Pacjenci, którzy utracą MMR, muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę, jeśli przed zakończeniem leczenia u pacjenta zmniejszono dawkę. U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia MMR, a następnie co 12 tyg. Pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5) podczas leczenia nilotynibem po wcześniejszym leczeniu imatynibem. Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni. Pacjenci z potwierdzoną utratą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) w fazie bez leczenia (dwa kolejne pomiary wykonywane w odstępie co najmniej 4 tygodni wykazujące utratę MR4) lub utratą większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg lub 400 mg dwa razy na dobę. U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia wcześniej występującej większej odpowiedzi molekularnej lub MR4, a następnie co 12 tygodni. Modyfikacja dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej (neutropenia, małopłytkowość) niezwiązanej z chorobą podstawową może być konieczne zaprzestanie podawania leku przez pewien czas i (lub) zmniejszenie podawanej dawki w następujący sposób: dorośli z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej oraz CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją imatynibu: leczenie należy przerwać i kontrolować morfologię krwi, w ciągu 2 tyg. należy ponownie podjąć leczenie wcześniejszą dawką jeśli ANC >1,0 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi >50 x 10⁹/l, jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być wymagane zmniejszenie dawki do 400 mg raz na dobę; dorośli z CML w fazie akceleracji z opornością lub nietolernacją imatynibu: leczenie należy przerwać i kontrolować morfologię krwi, w ciągu 2 tyg. należy ponownie podjąć leczenie wcześniejszą dawką jeśli ANC >1,0 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi >20 x 10⁹/l, jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być wymagane zmniejszenie dawki do 400 mg raz na dobę; dzieci i młodzież z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej oraz CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją imatynibu: leczenie należy przerwać i kontrolować morfologię krwi, w ciągu 2 tyg. należy ponownie podjąć leczenie wcześniejszą dawką jeśli ANC >1,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi >75 x 10⁹/l, jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być wymagane zmniejszenie dawki do 230 mg/m² pc. raz na dobę, jeśli zdarzenie wystąpi po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć zakończenie leczenia. W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie leku, a gdy objawy toksyczności ustąpią można wznowić podawanie leku w dawce 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych oraz w dawce 230 mg/m² pc. raz na dobę u dzieci i młodzieży. Jeśli wcześniej podawano dawkę 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych lub 230 mg/m² pc. raz na dobę u dzieci i młodzieży, leczenie należy zakończyć. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki początkowej 300 mg 2 razy na dobę u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub do 400 mg 2 razy na dobę u pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na leczenie imatynibem, w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, lub do 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży. Jeżeli nastąpi zwiększenie aktywności lipazy do stopnia 3-4, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku.  U dzieci i młodzieży leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości aktywności lipazy powrócą do stopnia ≤1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/ m² pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m² pc. raz na dobę, leczenie należy zakończyć. Aktywność lipazy w surowicy należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Jeśli nastąpi zwiększenie stężenia bilirubiny do stopnia 3-4 oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku. W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia ≥2 lub zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych stopnia ≥3 u dzieci i młodzieży, leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości powrócą do stopnia ≤1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m² pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m² pc. raz na dobę, a powrót do stopnia ≤1 trwa dłużej niż 28 dni, leczenie należy zakończyć. Stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Szczególne grupy pacjentów. Nie zaobserwowano większych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie przewiduje się zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki, jednakże należy zachować ostrożność. Wykluczono z udziału w badaniach klinicznych pacjentów z niewyrównaną lub znaczącą chorobą serca – należy zachować ostrożność. Brak jest doświadczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat oraz u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane u dzieci w wieku poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Sposób podania. Leku nie spożywać z jedzeniem - nie należy spożywać żadnych posiłków na 2 h przed przyjęciem dawki i przynajmniej 1 h po przyjęciu dawki. W przypadku pominięcia dawki, nie przyjmować dodatkowej dawki, dawkę przyjąć o zwykłej porze. Pacjenci którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, mogą rozpuścić jej zawartość w 1 łyżeczce do herbaty musu jabłkowego i natychmiast zażyć. Nie wolno używać objętości większej niż zawartość 1 łyżeczki do herbaty ani żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy.

Skład

1 kapsułka zawiera 200 mg nilotynibu w postaci jednowodnego chlorowodorku. Lek zawiera laktozę.

Działanie

Silnie działający inhibitor aktywności kinazy tyrozynowej Abl onkoproteiny Bcr-Abl, zarówno w liniach komórkowych, jak i pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia. Substancja wykazuje wysokie powinowactwo do miejsca wiązania ATP w sposób silnie hamujący niezmutowane białko Bcr-Abl i podtrzymuje aktywność wobec 32/22 zmutowanych form Bcr-Abl opornych na imatynib. Nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych oraz w pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia (Ph+) u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Maksymalne stężenie nilotynibu osiągane jest po 3 h od podania doustnego. Po podaniu doustnym lek wchłania się w 30%. Lek wiąże się z białkami osocza in vitro w 98%. Zidentyfikowano dwa główne szlaki metaboliczne: utlenianie i hydroksylację. Nilotynib metabolizowany jest głównie przez CYP3A4 z niewielkim udziałem CYP2C8. Ponad 90% dawki usuwane jest w ciągu 7 dni z kałem. T_0,5 w fazie eliminacji wynosi ok. 17 h.

Interakcje

Jeśli jest to wskazane klinicznie, lek może być stosowany jednocześnie z hematopoetycznymi czynnikami wzrostu, takimi jak erytropoetyna lub czynnik stymulujący kolonie granulocytarne. Lek może być podawany z hydroksymocznikiem lub anagrelidem, jeśli jest to wskazane kliniczne. Leki oddziałujące na CYP3A4 i glikoproteinę P stosowane razem z nilotynibem mogą wpływać na wchłanianie i późniejsze ogólnoustrojowe wydalanie leku. Dlatego należy unikać równoczesnego stosowania nilotynibu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, w tym ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klarytromycyną i telitromycyną. Induktory aktywności CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) mogą przyspieszyć metabolizm nilotynibu, a tym samym zmniejszyć jego stężenie w osoczu. Pacjentom przyjmującym nilotynib należy dobierać do stosowania leki słabiej indukujące CYP3A4. Rozpuszczalność nilotynibu zależy od pH, dlatego jego wchłanianie może być zmniejszone przez substancje hamujące wydzielanie soku żołądkowego. Nilotynib można stosować równocześnie z esomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy proteinowej, jeśli jest to wskazane. Nilotynib jest stosunkowo silnym inhibitorem in vitro enzymów CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1. Należy zachować ostrożność podając nilotynib równocześnie z substratami enzymów, które mają wąski indeks terapeutyczny (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu - ergotamina, dihydroergotamina). Podczas jednoczesnego stosowania nilotynibu z warfaryną zaleca się kontrolę markerów farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia nilotynibem (przynajmniej w ciągu pierwszych 2 tyg.). W przypadku leków, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny (m.in. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, fentanylu, syrolimusa i takrolimusa) podczas stosownaia z nilotynibem może być konieczne monitorowanie i dostosowanie dawki. Podawanie nilotynibu w skojarzeniu z tymi statynami, które są głównie eliminowane przez cytochrom CYP3A4, może zwiększać możliwość wystąpienia miopatii wywołanej statynami, w tym rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność podając nilotynib pacjentom, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne, takie jak: amiodaron, dizopiramid, prokainamid, chinidyna, sotalol lub inne leki, które mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT: chlorochinina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna. Wchłanianie nilotynibu jest większe, jeśli preparat podaje się z pokarmem, co prowadzi do większego stężenia w surowicy. Należy unikać spożywania soku grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4.

Środki ostrożności

Zahamowanie czynności szpiku. Leczenie nilotynibem wiąże się z wystąpieniem trombocytopenii, neutropenii i niedokrwistości stopnia 3. i 4. Zaburzenia występują częściej u pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją imatynibu, a zwłaszcza u chorych w fazie akceleracji CML. W pierwszych dwóch miesiącach leczenia badanie morfologii krwi należy wykonywać co 2 tyg., a później co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku jest zwykle przemijające, a właściwym postępowaniem jest wstrzymanie podawania leku na pewien czas lub zmniejszenie dawki. Lek może powodować zależne od stężenia wydłużenie repolaryzacji komór serca, skutkujące wydłużeniem odstępu QT. Do istotnego wydłużenia odstępu QT może dojść, gdy nilotynib jest niewłaściwie przyjmowany z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) lekami, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) z pokarmem oraz w przypadku współistnienia hipokaliemii lub hipomagnezemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc lub u których występuje znaczne ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takich jak: pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjentów z niewyrównanymi lub znaczącymi chorobami serca, w tym z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub klinicznie istotną bradykardią, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie odstępu QT; zaleca się ścisłe kontrolowanie wpływu leczenia na wydłużenie odstępu QTc oraz wykonanie badania EKG przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem i zawsze, gdy istnieją wskazania kliniczne. Przed podaniem leku należy skorygować istniejącą hipokaliemię i hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Nagły zgon. U pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na leczenie imatynibem z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka, odnotowano niezbyt częste przypadki (0,1 do 1%) nagłych zgonów. U pacjentów tych, oprócz procesu nowotworowego, współistniały często inne choroby, jak również przyjmowali oni inne leki. Czynnikiem sprzyjającym mogły być zaburzenia repolaryzacji komór. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, niezbyt często (0,1 do 1%) obserwowano ciężkie postaci zatrzymania płynów, takie jak wysięk opłucnowy, obrzęk płuc i wysięk osierdziowy. Podobne zdarzenia występowały w doniesieniach po wprowadzeniu leku do obrotu. Należy uważnie badać przypadki niespodziewanego, szybkiego przyrostu masy ciała. Jeżeli w trakcie leczenia nilotynibem wystąpią objawy ciężkiego zatrzymania płynów, należy ustalić ich etiologię i odpowiednio leczyć pacjenta. Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego były zgłaszane w randomizowanym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML oraz opisywano je w doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Należy poradzić pacjentom, by w razie wystąpienia ostrych, przedmiotowych i podmiotowych objawów zdarzeń sercowo-naczyniowych natychmiast zgłaszali się po pomoc medyczną. Podczas stosowania nilotynibu należy oceniać stan układu krążenia pacjenta oraz występowanie czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. U pacjentów będących nosicielami HBV wystąpiły przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL (TKI). Część przypadków reaktywacji HBV spowodowała ostrą niewydolność wątroby lub piorunujące zapalenie wątroby, wymagające przeszczepienia wątroby lub prowadzące do zgonu pacjenta. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia TKI BCR-ABL należy przeprowadzić diagnostykę pacjentów w kierunku zakażenia wirusem HBV; należy skonsultować się z lekarzem specjalizującym się w leczeniu chorób wątroby i HBV przed rozpoczęciem leczenia w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku HBV (w tym u pacjentów z czynną postacią choroby) oraz w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność zakażenia wirusem HBV występującym w trakcie leczenia; należy ściśle monitorować pacjentów będących nosicielami HBV i wymagających leczenia TKI BCR-ABL, pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia HBV przez cały czas trwania terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu. Szczególne monitorowanie dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną: zakończenie leczenia można rozważyć u pacjentów spełniających kryteria, u których potwierdzono ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2. U pacjentów muszą występować typowe transkrypty BCR/ABL umożliwiające ilościowe określenie BCR-ABL, ocenę głębokości odpowiedzi molekularnej i stwierdzenie ewentualnej utraty remisji molekularnej po zakończeniu leczenia nilotynibem. Konieczne jest częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL u pacjentów spełniających kryteria zakończenia leczenia przy użyciu ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnej o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Poziom transkryptów BCR-ABL musi być oceniony przed i w trakcie przerywania leczenia. Stężenia lipidów we krwi. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 1,1% pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wystąpiło zwiększenie stopnia 3-4 stężenia całkowitego cholesterolu. Zaleca się, by stężenie lipidów oceniać przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia oraz co najmniej raz w roku podczas długotrwałej terapii. Zaleca się również, by przed rozpoczęciem leczenia ocenić stężenie glukozy we krwi, a w razie wystąpienia wskazań klinicznych monitorować stężenie glukozy we krwi także podczas leczenia. Interakcje. Należy unikać podawania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym, ale nie tylko, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, rytonawir). Jeżeli skojarzone leczenie jest konieczne, zaleca się w miarę możliwości przerwanie leczenia nilotynibem. Jeżeli przerwanie leczenia nie jest możliwe, wskazana jest dokładna obserwacja, czy nie występuje wydłużenie odstępu QT. Równoczesne stosowanie nilotynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Dlatego też pacjentom przyjmującym nilotynib należy dobierać do stosowania preparaty słabiej indukujące CYP3A4. Należy unikać spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na zwiększone narażenie na nilotynib u tych pacjentów oraz u pacjentów z przebytym zapaleniem trzustki. Jeśli podczas leczenia dojdzie do zwiększenia aktywności lipazy z towarzyszącymi objawami w obrębie jamy brzusznej, leczenie należy przerwać i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Dostępność biologiczna nilotynibu może być zmniejszona u pacjentów po zabiegu całkowitego wycięcia żołądka - należy rozważyć częstsze kontrole tych pacjentów. Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego. U dzieci i młodzieży obserwowano, częściej niż u dorosłych, odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych, tj. przemijające zwiększenie w stopniu łagodnym do umiarkowanego aktywności aminotransferaz wątrobowych i stężenia bilirubiny całkowitej, wskazujące na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności u dzieci i młodzieży. Należy monitorować czynność wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych) raz na miesiąc lub w zależności od wskazań klinicznych. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z CML u pacjentów leczonych nilotynibem wykazano opóźnienie wzrostu – zaleca się uważne monitorowanie. Brak jest doświadczenia u dzieci w wieku <2 lat oraz u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku <10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane u dzieci w wieku <6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę - nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża i laktacja

W trakcie leczenia nilotynibem i przez okres do 2 tyg. po zakończeniu leczenia konieczne jest stosowanie przez kobiety w wieku rozrodczym wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Brak danych dotyczących stosowania nilotynibu u kobiet w okresie ciąży lub są one ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Leku nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Należy poinformować pacjentkę o ryzyku dla płodu. Jeśli kobieta leczona nilotynibem rozważa zajście w ciążę, można rozważyć zakończenie leczenia na podstawie kryteriów kwalifikujących. Istnieją ograniczone dane dotyczące ciąż u pacjentek podczas próby remisji bez leczenia (TFR). W przypadku planowania ciąży w fazie TFR pacjentka musi być poinformowana o potencjalnej potrzebie wznowienia leczenia nilotynibem podczas ciąży. Nie wiadomo czy nilotynib przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia preparatem i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic szczura.

Działania niepożądane

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa), niedokrwistość, małopłytkowość, opóźnienie wzrostu, ból głowy, kaszel, nudności, ból w nadbrzuszu, zaparcie, biegunka, wymioty, hiperbilirubinemia (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi), wysypka, świąd, łysienie, bóle mięśni, bóle stawów, ból pleców, ból kończyny, uczucie zmęczenia, gorączka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności lipazy. Często: zapalenie mieszków włosowych, zapalenie oskrzeli, kandydozy (w tym kandydoza jamy ustnej), zapalenie płuc, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie dróg moczowych, leukopenia, leukocytoza, neutropenia, nadpłytkowość, niedoczynność tarczycy, zaburzenia równowagi elektrolitowej (w tym hipomagnezemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, hiperkalcemia, hiperfosfatemia), cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, zmniejszenie łaknienia, dna, hiperurykemia, hipofosfatemia (w tym zmniejszenie stężenia fosforu we krwi), depresja, bezsenność, lęk, zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, migrena, zapalenie spojówek, suchość oka (w tym zespół suchego oka), podrażnienie oka, przekrwienie (twardówki, spojówki, oka), niewyraźne widzenie, zawroty głowy, ból ucha, szumy uszne pochodzenia błędnikowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca (w tym blok przedsionkowo-komorowy, trzepotanie serca, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia, migotanie przedsionków, bradykardia), kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT w EKG, choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, choroba zarostowa tętnic obwodowych, duszność, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie trzustki, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, rozdęcie jamy brzusznej, wzdęcia, ból brzucha, niestrawność, zapalenie żołądka, refluks
żołądkowo-przełykowy, guzki krwawnicze, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia czynności wątroby, nocne poty, wyprysk, pokrzywka, nadmierna potliwość, siniaki, trądzik, zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające i trądzikopodobne), suchość skóry, rumień, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, ból kości, częstomocz, bolesne oddawanie moczu, zaburzenia erekcji, nadmiernie obfite krwawienie miesiączkowe, ból w klatce piersiowej (w tym ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem), ból, dyskomfort w klatce piersiowej, złe samopoczucie, osłabienie i obrzęk obwodowy, dreszcze, objawy grypopodobne, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej we krwi, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego. Niezbyt często: zakażenie wirusem opryszczki, ropień odbytu, kandydozy (zakażenie drożdżakami Candida), czyrak, posocznica, ropień podskórny, grzybica stóp, brodawczak skóry, eozynofilia, neutropenia z gorączką, limfopenia, pancytopenia, nadwrażliwość, nadczynność tarczycy, odwodnienie, zwiększenie łaknienia, dyslipidemia, hipoglikemia, amnezja, splątanie, dezorientacja, incydent mózgowo-naczyniowy, krwotok wewnątrzczaszkowy/mózgowy, udar niedokrwienny, przemijający napad niedokrwienny, zawał mózgu, utrata przytomności (w tym omdlenia), drżenie, zaburzenia koncentracji, przeczulica, zaburzenia czucia, letarg, neuropatia obwodowa, zespół niespokojnych nóg, porażenie twarzy, zaburzenia widzenia, krwawienie do spojówek, zmniejszona ostrość wzroku, obrzęk powieki, zapalenie powiek, fotopsja, alergiczne zapalenie spojówek, podwójne widzenie, krwawienie do oka, ból oka, swędzenie oka, opuchnięcie oka, choroby powierzchni oka, obrzęk wokół oczu, światłowstręt, zaburzenia słuchu (niedosłuch), zawał mięśnia sercowego, szmer sercowy, wysięk osierdziowy, niewydolność serca, zaburzenia funkcji rozkurczowej, blok lewej odnogi pęczka Hisa, zapalenie osierdzia, przełom nadciśnieniowy, chromanie przestankowe, zwężenie tętnic obwodowych, krwiak, miażdżyca, niedociśnienie tętnicze, zakrzepica, obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, choroba śródmiąższowa płuc, ból opłucnowy, zapalenie opłucnej, podrażnienie gardła, dysfonia, nadciśnienie płucne, świszczący oddech, krwotok z przewodu pokarmowego, krew w kale, owrzodzenie jamy ustnej, ból przełyku, suchość w jamie ustnej, wrażliwość zębów (przeczulica zębów), zaburzenia smaku, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, zapalenie dziąseł, przepuklina rozworu przełykowego, krwotok odbytniczy, toksyczny wpływ na wątrobę, toksyczne zapalenie wątroby, żółtaczka, zastój żółci, powiększenie wątroby, złuszczająca się wysypka, wysypka polekowa, ból skóry, wybroczyny, obrzęk twarzy, pęcherze, torbiele skórne, rumień guzowaty, hiperkeratoza, wybroczyny punktowe, nadwrażliwość na światło, łuszczyca, przebarwienia skóry, złuszczanie skóry, nadmierna pigmentacja skóry, przerost skóry, owrzodzenie skóry, sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, zapalenie stawów, ból w boku, nagłe oddawanie moczu, częste oddawanie moczu w nocy, nieprawidłowe zabarwienie moczu, krwiomocz, niewydolność nerek, nietrzymanie moczu, ból piersi, ginekomastia, obrzęk brodawek piersiowych, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, odczucie zmian w temperaturze ciała (w tym uczucie gorąca, uczucie zimna), obrzęk miejscowy, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia niezwiązanej bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zmniejszenie stężenia globulin, zwiększenie stężenia lipoproteiny cholesterolu (w tym o małej i dużej gęstości), zwiększenie stężenia troponiny. Rzadko: reaktywacja WZW typu B, brodawczak jamy ustnej, paraproteinemia, wtórna nadczynność przytarczyc, zapalenie tarczycy, zaburzenia łaknienia, zespół rozpadu nowotworu, dysforia, zwężenie tętnicy podstawnej, obrzęk mózgu, zapalenie nerwu wzrokowego, chorioretinopatia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, sinica, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, wstrząs krwotoczny, ból gardła i krtani, perforacja wrzodów żołądka i jelit, krwawe wymioty, owrzodzenie przełyku, wrzodziejące zapalenie przełyku, krwotok zaotrzewnowy, niedrożność przepuszczająca jelit, rumień wielopostaciowy, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, rozrost gruczołów łojowych, zanik skóry, stwardnienie piersi, nagły zgon, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia insuliny we krwi, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, zmniejszenie stężenia peptydu C. Częstość nieznana: zaburzenia czynności komór. Opisywano reaktywację WZW B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U dzieci i młodzieży częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych były na ogół zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u osób dorosłych, z wyjątkiem hiperbilirubinemii/zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi (stopnia 3/4: 10,3%) i zwiększenia AspAT stopnia 3/4: 1,7%; AlAT stopnia 3/4: 12,1%, które zgłaszano z większą częstością niż u pacjentów dorosłych. Podczas leczenia należy kontrolować stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych. W populacji dzieci i młodzieży leczonej nilotynibem zaleca się uważne monitorowanie wzrostu.

Pozostałe informacje

Pacjenci, u których występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenie widzenia lub inne objawy niepożądane mogące wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, powinni unikać wykonywania tych czynności, aż do momentu ustąpienia działań niepożądanych.