Voranigo - baza leków

Wskazania

Monoterapia gwiaździaka lub skąpodrzewiaka stopnia 2., z mutacją IDH1 R132 lub IDH2 R172, bez istotnego wzmocnienia kontrastowego u dorosłych i młodzieży ≥12 lat, o masie ciała ≥40 kg, u których przeprowadzono jedynie interwencję chirurgiczną i którzy nie wymagają natychmiastowej radioterapii ani chemioterapii.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed przyjęciem leku pacjenci muszą uzyskać potwierdzenie mutacji w genie kodującym dehydrogenazę izocytrynianu 1 (IDH1) R132 lub mutacji w genie kodującym dehydrogenazę izocytrynianu 2 (IDH2) R172 za pomocą odpowiedniego testu diagnostycznego. Mutację IDH1 R132 lub IDH2 R172 należy ocenić za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeżeli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE nie jest dostępny, mutację IDH1 R132 lub IDH2 R172 należy ocenić za pomocą alternatywnego zwalidowanego testu. Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat: zalecana dawka wynosi 40 mg raz na dobę - dla pacjentów ważących ≥40 kg. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów ważących <40 kg ze względu na brak danych klinicznych w tej populacji. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do momentu, gdy pacjent nie będzie dłużej tolerował leczenia. Pominięcie lub opóźnione przyjęcie dawek. Jeśli dawka była pominięta lub nie została przyjęta o zwykłej porze, należy ją przyjąć tak szybko jak to jest możliwe, w ciągu 6 h od pory przypadającej na przyjęcie pominiętej dawki. Następną dawkę należy przyjmować regularnie o ustalonej porze. Jeżeli minęło >6 h od pory przypadającej na przyjęcie pominiętej dawki, dawkę należy pominąć i przyjąć następną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze. W przypadku wymiotów nie należy przyjmować kolejnych tabletek. Tabletki należy przyjmować o zwykłej porze następnego dnia. Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem leku i monitorowanie. Przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze 2 mies., następnie raz w miesiącu przez pierwsze 2 lata leczenia, a następnie, jeśli jest to wskazane klinicznie, należy wykonać pełną morfologię i badanie parametrów chemicznych krwi, w tym aktywność enzymów wątrobowych. Niektórzy pacjenci mogą wymagać częstszego i ciągłego monitorowania. Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych. Może być konieczne przerwanie podawania dawki lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Zalecane poziomy zmniejszenia dawki: dawka początkowa: 40 mg raz na dobę (1 tabl. 40 mg/raz na dobę); pierwsze zmniejszenie dawki: 20 mg raz na dobę (2 tabl. 10 mg/raz na dobę); drugie zmniejszenie dawki: 10 mg raz na dobę (1 tabl. 10 mg/raz na dobę). Zalecane modyfikacje dawki worasydenibu i postępowanie w przypadku działań niepożądanych. Hepatotoksyczność (zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT). Stopień 1. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT >GGN do 3 x GGN bez jednoczesnego stężenia bilirubiny całkowitej wynoszącego >2 x GGN - należy kontynuować podawanie leku w aktualnej dawce. Co tydzień należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych aż do powrotu wartości poniżej stopnia 1. Stopień 2. Aktywność AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN bez jednoczesnego stężenia bilirubiny całkowitej wynoszącego >2 x GGN - pierwsze wystąpienie: należy wstrzymać podawanie leku i monitorować aktywność enzymów wątrobowych dwa razy w tygodniu do czasu powrotu wartości do stopnia ≤1. lub stanu wyjściowego. Powrót do zdrowia w ciągu ≤28 dni, wznowienie leczenia leku w tej samej dawce. Powrót do zdrowia w ciągu >28 dni, wznowienie leczenia worasydenibem w zmniejszonej dawce (patrz powyżej). Nawrót: należy wstrzymać podawanie leku i monitorować aktywność enzymów wątrobowych dwa razy w tygodniu do czasu powrotu wartości do stopnia ≤1. lub stanu wyjściowego i wznowić leczenie worasydenibem w zmniejszonej dawce. Stopień 3. Aktywność AlAT lub AspAT >5 do 20 x GGN bez jednoczesnego stężenia bilirubiny całkowitej wynoszącego >2 x GGN - pierwsze wystąpienie: należy wstrzymać podawanie leku i monitorować aktywność enzymów wątrobowych dwa razy w tygodniu do czasu powrotu wartości do stopnia ≤1. lub stanu wyjściowego. Powrót do zdrowia w ciągu ≤28 dni, wznowienie leczenia worasydenibem w zmniejszonej dawce (patrz powyżej). Jeśli nie nastąpi powrót do zdrowia w ciągu ≤28 dni, należy trwale zaprzestać stosowania leku. Nawrót: należy trwale zaprzestać stosowania worasydenibu i monitorować aktywność enzymów wątrobowych dwa razy w tygodniu do czasu powrotu wartości do stopnia ≤1. lub stanu wyjściowego. Stopień 2. lub 3. Dowolna aktywność AlAT lub AspAT >3 do 20 x GGN z jednoczesnym stężeniem bilirubiny całkowitej wynoszącym >2 x GGN w przypadku braku jasnego alternatywnego wyjaśnienia (jeśli zostanie zidentyfikowana alternatywna etiologia, należy rozważyć wznowienie stosowania leku) - należy trwale zaprzestać stosowania worasydenibu i monitorować aktywność enzymów wątrobowych dwa razy w tygodniu do czasu powrotu wartości do stopnia ≤1. lub stanu wyjściowego. Stopień 4. Dowolna aktywność AlAT lub AspAT >20 x GGN - należy trwale zaprzestać stosowania worasydenibu i monitorować aktywność enzymów wątrobowych dwa razy w tygodniu do czasu powrotu wartości do stopnia ≤1. lub stanu wyjściowego. Inne działania niepożądane. Stopień 3. Pierwsze wystąpienie: należy wstrzymać stosowanie leku do czasu powrotu wartości do stopnia ≤1. lub stanu wyjściowego. Wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce (patrz powyżej). Nawrót: należy trwale zaprzestać stosowania worasydenibu. Stopień 4. - należy trwale zaprzestać stosowania worasydenibu. Szczególne grupy pacjentów. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR >40 ml/min/1,73 m² pc.). Nie badano farmakokinetyki worasydenibu i metabolitu AGI-69460 u pacjentów z wartością eGFR ≤40 ml/min/1,73 m² pc. lub z zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy. Nie należy stosować worasydenibu u pacjentów z wartością eGFR ≤40 ml/min/1,73 m² pc. lub u pacjentów wymagających dializy. Nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano farmakokinetyki worasydenibu i AGI-69460 u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Worasydenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a ta grupa pacjentów powinna być dokładnie monitorowana. Brak dostępnych danych klinicznych dla dzieci w wieku od 12 lat do <18 lat. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować raz na dobę o mniej więcej tej samej porze każdego dnia. Pacjenci nie powinni nic jeść przynajmniej przez 2 h przed przyjęciem i przez 1 h po przyjęciu leku. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, nie należy ich dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ brak dostępnych danych potwierdzających podobną biodostępność leku w przypadku przyjmowania tabletek w inny niż zalecany sposób.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 10 mg lub 40 mg worasydenibu (w postaci hemicytrynianu półwodnego). Tabletki zawierają laktozę.

Działanie

Worasydenib jest inhibitorem, który działa na zmutowane enzymy IDH1 oraz IDH2. U pacjentów z gwiaździakiem lub skąpodrzewiakiem, mutacje IDH1 oraz IDH2 prowadzą do nadprodukcji onkogennego metabolitu 2-hydroksyglutaranu (2-HG), co powoduje upośledzenie różnicowania komórek, przyczyniając się do onkogenezy. Hamowanie zmutowanych białek IDH1 i IDH2 przez worasydenib hamuje nieprawidłowe wytwarzanie 2-HG prowadząc do różnicowania komórek nowotworowych i ograniczenia ich proliferacji. Nie przeprowadzono badań przedklinicznych oceniających zdolność worasydenibu do zmniejszania wielkości guza. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 40 mg, mediana czasu do osiągnięcia C_max (T_max) wynosiła dla worasydenibu 2,0 h, średnia geometryczna wartości C_max wynosiła 75,4 ng/ml (CV%: 44), a średnia geometryczna wartości AUC wynosiła 2860 h*ng/ml (CV%: 56). W stanie stacjonarnym średnia geometryczna wartości C_max worasydenibu wynosiła 133 ng/ml (CV%: 73), a średnia geometryczna wartości AUC wynosiła 1988 h*ng/ml (CV%: 95). U większości pacjentów drugi szczyt stężenia w osoczu wystąpił w ciągu 24 h po podaniu leku, ale był niższy niż wartość C_max obserwowana 2 h po podaniu dawki leku. Chociaż bezwzględna biodostępność nie została bezpośrednio określona, szacuje się, że wchłanianie worasydenibu jest umiarkowane do dużego dla tabl. powl. 40 mg. Współczynniki kumulacji wynosiły ok. 3,8 dla wartości C_max i 4,4 dla wartości AUC. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągnięto po 2 do 3 tyg. podawania leku raz na dobę. Worasydenib jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 z nieistotnym lub niewielkim udziałem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5. Szlaki niezwiązane z CYP mogą przyczyniać się do nawet 30% metabolicznego klirensu wątrobowego worasydenibu. Ok. 89% podanej radioaktywnej dawki worasydenibu, w postaci proszku w kapsułce, o całkowitej biodostępności wynoszącej ≤34%, zostało odzyskane w ciągu 44 dni, z czego 85% w kale i 4,5% w moczu. Większość podanej radioaktywności wykrytej w kale stanowił worasydenib w postaci niezmienionej (55%), natomiast w moczu nie wykryto niezmienionego worasydenibu. Średni T_0,5 worasydenibu w fazie końcowej eliminacji wynosi 238 h (CV%: 57), efektywny T_0,5 wynosi 63,2 h (CV%: 75), a średni pozorny klirens wynosi 14,0 l/godz. (CV%: 56).

Interakcje

Badania in vitro wykazały, że worasydenib jest silnym induktorem poprzez aktywację receptora pregnanu X (PXR) i może wpływać na ekspozycję w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane lub transportowane przez enzymy albo transportery, których ekspresja odbywa się za pośrednictwem PXR. Wpływ innych leków na worasydenib. Jednoczesne stosowanie worasydenibu z silnymi inhibitorami CYP1A2 (fluwoksaminą i cyprofloksacyną) może zwiększać stężenie worasydenibu w osoczu. Podczas leczenia worasydenibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 i rozważyć alternatywne terapie lekami, które nie są silnymi inhibitorami CYP1A2. W badaniu in vivo interakcji lekowych, jednoczesne podanie 20 mg worasydenibu z silnym inhibitorem CYP1A2 (500 mg cyprofloksacyny dwa razy na dobę przez 14 dni) zwiększało C_max worasydenibu w osoczu o 29% i wartość AUC o 153%. Jednoczesne podawanie worasydenibu z umiarkowanymi induktorami CYP1A2 (fenytoiną i ryfampicyną) może zmniejszać stężenie worasydenibu w osoczu. Podczas leczenia worasydenibem należy rozważyć alternatywne terapie lekami, które nie są umiarkowanymi induktorami CYP1A2. Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce worasydenibu po jednoczesnym podaniu worasydenibu z omeprazolem, lekiem zmniejszającym wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Wpływ worasydenibu na inne leki. Jednoczesne stosowanie worasydenibu z substratami CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (w tym, m.in., amitryptyliną, alfentanylem, karbamazepiną, cyklosporyną, dosulepiną, ewerolimusem, fentanylem, fosfenytoiną, ifosfamidem, imipraminą, fenobarbitalem, fenytoiną, pimozydem, chinidyną, syrolimusem, takrolimusem, tamoksyfenem, trimipraminą, kwasem walproinowym i warfaryną) może zmniejszać stężenia tych leków w osoczu. U pacjentów przyjmujących worasydenib należy unikać jednoczesnego stosowania substratów tych enzymów o wąskim indeksie terapeutycznym. Jednoczesne stosowanie worasydenibu z wrażliwymi substratami CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4 bez wąskiego indeksu terapeutycznego (w tym, m.in., bupropionem, buspironem, celekoksybem, darunawirem, ibrutynibem, midazolamem, repaglinidem, sakwinawirem, typranawirem i triazolamem) może zmniejszać stężenia tych leków w osoczu. Podczas leczenia worasydenibem należy rozważyć alternatywne terapie lekami, które nie są wrażliwymi substratami tych enzymów. In vitro worasydenib jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP). Podczas stosowania worasydenibu z substratami BCRP (w tym, m.in., rozuwastatyną) należy zachować ostrożność. Worasydenib może zmniejszać stężenia hormonalnych leków antykoncepcyjnych i z tego względu, podczas leczenia oraz przez co najmniej 2 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku, zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży.

Środki ostrożności

Hepatotoksyczność. U pacjentów leczonych worasydenibem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym AlAT i AspAT 3 x >GGN, wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej 2 x >GGN. U jednego pacjenta leczonego worasydenibem obserwowano niewydolność wątroby i martwicę wątroby, a u jednego pacjenta leczonego worasydenibem obserwowano autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. przez pierwsze 2 mies. leczenia, a następnie raz w miesiącu przez pierwsze 2 lata leczenia oraz później, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych (w tym aktywność AlAT, AspAT i GGT) oraz stężenie bilirubiny całkowitej. Należy rozważyć cotygodniowe monitorowanie aktywności AlAT lub AspAT, w celu sprawdzenia, czy są równe lub poniżej wartości wynoszącej 3 razy GGN. Należy wstrzymać stosowanie leku, zmniejszyć dawkę lub trwale zaprzestać leczenia w zależności od nasilenia nieprawidłowości aktywności enzymów wątrobowych. Wyniki badań na zwierzętach mogą sugerować potencjalne ryzyko rakotwórczości (szczególnie dlawątroby). Badania dotyczące rakotwórczości nie zostały jeszcze przeprowadzone, a długoterminowe dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa są niewystarczające. Z tego względu nie można wykluczyć ryzyka rakotwórczości u ludzi. Worasydenib podany kobiecie w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Ponieważ worasydenib może zmniejszać stężenia hormonalnych leków antykoncepcyjnych, podczas leczenia oraz przez co najmniej 2 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku, zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety i mężczyźni powinni zasięgnąć porady w zakresie reprodukcji. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worasydenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Worasydenib należy ostrożnie stosować u pacjentów z wcześniej istniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani. Nie badano farmakokinetyki ani bezpieczeństwa stosowania worasydenibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≤40 ml/min/1,73 m² pc.) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy. Nie należy stosować worasydenibu u tych pacjentów. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ciąża i laktacja

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania worasydenibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu. Nie należy stosować worasydenibu w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia worasydenibem zaleca się wykonanie testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Ponieważ nie badano wpływu worasydenibu na metabolizm i skuteczność ogólnie działających hormonalnych leków antykoncepcyjnych, w celu uniknięcia ciąży należy stosować mechaniczne metody jako drugą formę antykoncepcji. Nie wiadomo, czy worasydenib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Podczas badań toksyczności po podaniu wielokrotnym zwierzętom płci żeńskiej i męskiej obserwowano zmiany dotyczące narządów rozrodczych (znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane). Pacjentom i pacjentkom planującym poczęcie dziecka należy doradzić, aby zasięgnęli porady w zakresie reprodukcji, a mężczyznom -uzyskanie porady dotyczącej kriokonserwacji nasienia przed leczeniem.

Działania niepożądane

Bardzo często: zmniejszenie liczby płytek krwi , zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, biegunka, ból brzucha, zwiększenie aktywności AlAT*, zwiększenie aktywności AspAT*, zwiększenie aktywności GGTP*, zmęczenie. Często: hiperglikemia, zmniejszenie apetytu, hipofosfatemia, duszność, choroba refluksowa przełyku, zwiększenie aktywności ALP*. *Nieprawidłowość wyniku badań laboratoryjnych zdefiniowano jako nową lub pogorszoną o co najmniej jeden stopień w porównaniu z wartością wyjściową, lub wartość wyjściowa jest nieznana. W badaniu AG881-C-004, spośród 167 pacjentów leczonych worasydenibem, u 18,6% wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT 3 x >GGN, a u 8,4% - zwiększenie aktywności AspAT 3 x >GGN. Wśród tych pacjentów, u 1,2% występowało jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT 3 x >GGN i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej 2 x >GGN. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz stężenia bilirubiny było przemijające i ustępowało lub ustępowało po modyfikacji dawki albo trwałym zaprzestaniu leczenia. U jednego pacjenta leczonego worasydenibem obserwowano niewydolność wątroby i martwicę wątroby, a u jednego pacjenta leczonego worasydenibem obserwowano autoimmunologiczne zapalenie wątroby

Pozostałe informacje

Worasydenib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.