Breyanzi - baza leków

Wskazania

Leczenie dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBCL), pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL) oraz chłoniakiem grudkowym stopnia 3B (FL3B), u których nastąpił nawrót w ciągu 12 mies. od zakończenia immunochemioterapii pierwszego rzutu lub którzy są oporni na leczenie. Leczenie dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL, PMBCL i FL3B, u których zastosowano ≥2 linii leczenia systemowego. Leczenie dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (FL), u których zastosowano ≥2 linii leczenia systemowego. Leczenie dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), u których zastosowano ≥2 linii leczenia systemowego, w tym leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą. Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do stosowania chemioterapii limfodeplecyjnej.

Dawkowanie

Dożylnie. Lek musi być podawany wyłącznie w kwalifikowanym ośrodku leczniczym. Leczenie należy rozpocząć pod kierunkiem i prowadzić pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego i przeszkolonym w zakresie podawania leku i postępowania z pacjentami leczonymi takim lekiem. W związku z możliwością wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (CRS) przed rozpoczęciem infuzji leku należy przygotować co najmniej jedną dawkę tocilizumabu oraz sprzęt ratunkowy dla każdego pacjenta. Ośrodek prowadzący leczenie musi mieć możliwość uzyskania dostępu do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 h po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie alternatywne środki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Lek jest przeznaczony do stosowania autologicznego. Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającą żywotne limfocyty T CAR+ w postaci dyspersji w jednej fiolce lub w większej liczbie fiolek. Dawka docelowa to 100 x 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+ (i obejmuje dwa składniki: składnik z komórkami CD4+ i składnik z komórkami CD8+ w docelowym stosunku 1:1) z zakresu 44-120 x 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+. Dodatkowe informacje o dawkowaniu podano w załączonym świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC). Przed wdrożeniem schematu chemioterapii limfodeplecyjnej należy potwierdzić dostępność leku. Przed podaniem chemioterapii limfodeplecyjnej i tego leku pacjentów należy poddać ponownej ocenie klinicznej, aby upewnić się, że nie ma powodów uzasadniających opóźnienie leczenia. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna). Należy podawać dożylnie przez 3 dni chemioterapię limfodeplecyjną złożoną z cyklofosfamidu w dawce 300 mg/m/dobę i fludarabiny w dawce 30 mg/m²/dobę. Informacje dotyczące dostosowania dawki w przypadku zaburzenia czynności nerek znajdują się w ChPL cyklofosfamidu i ChPL fludarabiny. Ten lek należy podać po upływie od 2 do 7 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej. W przypadku opóźnienia podania infuzji preparatu po zakończeniu chemioterapii limfodeplecyjnej o więcej niż 2 tyg. należy ponownie zastosować u pacjenta chemioterapię limfodeplecyjną przed podaniem infuzji. Premedykacja. W ramach premedykacji zaleca się podanie paracetamolu i difenhydraminy (25-50 mg dożylnie lub doustnie) lub innego leku przeciwhistaminowego H₁ na 30-60 min przed infuzją tego preparatu, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji na infuzję. Należy unikać profilaktycznego stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ mogą mieć wpływ na działanie tego leku. Monitorowanie po zakończeniu infuzji. W pierwszym tygodniu po podaniu infuzji stan pacjentów należy kontrolować 2-3 razy w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych. Częstość kontroli po pierwszym tygodniu powinna być ustalona zgodnie z zaleceniami lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tyg. po infuzji. Pacjentów należy poinstruować, aby przez co najmniej 2 tyg. po podaniu infuzji przebywali w pobliżu wykwalifikowanego ośrodka leczniczego. Szczególne grupy pacjentów. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z czynnym zakażeniem wirusem HIV, HBV lub HCV. Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia leku należy wykonać badania przesiewowe na obecność zakażenia wirusem HIV, czynnego zakażenia wirusem HBV i czynnego zakażenia wirusem HCV. Materiał pobrany metodą leukaferezy od pacjentów z czynnym zakażeniem wirusem HIV lub czynnym zakażeniem wirusem HCV nie zostanie dopuszczony do wytwarzania leku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr ≤30 ml/min). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Przygotowanie leku. Przed rozmrożeniem fiolek należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na pojemniku transportowym, tekturowym opakowaniu zewnętrznym oraz w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC). Całkowita liczba przeznaczonych do podania fiolek musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC). W razie jakichkolwiek rozbieżności pomiędzy etykietami i danymi identyfikacyjnymi pacjenta należy niezwłocznie skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym. Podanie. NIE stosować filtra antyleukocytarnego. Przed rozpoczęciem infuzji i podczas rekonwalescencji należy zapewnić dostępność tocilizumabu lub - w wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków - odpowiednich alternatyw oraz wyposażenia ratunkowego. Należy potwierdzić zgodność tożsamości pacjenta z danymi identyfikacyjnymi pacjenta zamieszczonymi na etykiecie strzykawki załączonej do odpowiedniego świadectwa zwolnienia do infuzji (RfIC). Po pobraniu składników leku do strzykawek należy podać je jak najszybciej. Całkowity czas od wyjęcia preparatu z miejsca zamrożenia do podania pacjentowi nie powinien przekraczać 2 h.

Skład

Lek zawiera żywotne limfocyty T CAR+ i ma ustalony skład obejmujący składnik z komórkami CD8+ oraz składnik z komórkami CD4+. Składnik z komórkami CD8+. Każda fiolka zawiera lizokabtagen maraleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych żywotnych limfocytów T, zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Lek jest pakowany w jedną albo większą liczbę fiolek zawierających dyspersję 5,1-322 x 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+ (1,1-70 x 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+/ml) zawieszonych w roztworze do krioprezerwacji. Każda fiolka zawiera 4,6 ml składnika z komórkami CD8+. Składnik z komórkami CD4+. Każda fiolka zawiera lizokabtagen maraleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych żywotnych limfocytów T, zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Lek jest pakowany w jedną albo większą liczbę fiolek zawierających dyspersję 5,1-322 x 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+ (1,1-70 x 10⁶ żywotnych limfocytów T CAR+/ml) zawieszonych w roztworze do krioprezerwacji. Każda fiolka zawiera 4,6 ml składnika z komórkami CD4+. Do uzyskania dawki leku może być konieczne użycie więcej niż jednej fiolki składnika z komórkami CD8+ i (lub) składnika z komórkami CD4+. Całkowita objętość do podania i liczba wymaganych fiolek może różnić się dla każdego składnika z komórkami. Informacje o składzie ilościowym dotyczące każdego składnika z komórkami w preparacie, w tym o liczbie fiolek przeznaczonych do podania, zamieszczono w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC) umieszczonym w pokrywie kriopojemnika służącego do transportu. Świadectwo RfIC każdego składnika podaje całkowitą objętość do podania, liczbę wymaganych fiolek oraz objętość do pobrania z każdej fiolki, obliczoną na podstawie stężenia poddanych krioprezerwacji żywotnych limfocytów T CAR+. Lek zawiera 12,5 mg sodu, 6,5 mg potasu i 0,35 ml (7,5% v/v) dimetylosulfotlenku (DMSO) na fiolkę.

Działanie

Lek do immunoterapii ukierunkowanej na antygen CD19, wykorzystującej zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki, podawany w postaci o ustalonym składzie w celu zmniejszenia zmienności dawki limfocytów T CD8+ i CD4+. Receptor CAR składa się z jednołańcuchowego fragmentu zmiennego (scFv) pozyskanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego FMC63, regionu zawiasowego IgG4, domeny przezbłonowej CD28, domeny kostymulacyjnej 4-1BB (CD137) oraz domeny aktywacyjnej zeta CD3. Sygnalizacja z udziałem domeny zeta CD3 ma krytyczne znaczenie dla inicjowania aktywacji limfocytów T i aktywności przeciwnowotworowej, natomiast sygnalizacja za pośrednictwem domeny 4-1BB (CD137) zwiększa rozprzestrzenianie i utrzymywanie się preparatu. Wiązanie się receptora CAR z antygenem CD19 ulegającym ekspresji na powierzchni zmienionych nowotworowo i prawidłowych limfocytów B indukuje aktywację i proliferację limfocytów T z ekspresją receptora CAR, uwalnianie cytokin prozapalnych i cytotoksyczne uśmiercanie komórek docelowych. Po infuzji leku wykazywał on początkowo rozprzestrzenianie, po którym następował dwuwykładniczy spadek. LBCL. W badaniu TRANSCEND-LBCL Cohort, u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linie leczenia LBCL, mediana czasu maksymalnego rozprzestrzenienia w krwi obwodowej wystąpiła 11 dni po podaniu pierwszej infuzji; lek był obecny w krwi obwodowej do 2 lat. FL. W badaniu TRANSCEND-FL, u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia FL, mediana czasu maksymalnego rozprzestrzenienia w krwi obwodowej wystąpiła 10 dni po podaniu pierwszej infuzji; lek był obecny w krwi obwodowej do 3 lat. MCL. W badaniu TRANSCEND-MCL Cohort, u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia MCL, mediana czasu maksymalnego rozprzestrzenienia we krwi obwodowej wystąpiła 10 dni po podaniu pierwszej infuzji; lek był obecny w krwi obwodowej do 2 lat.

Interakcje

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi. Na długotrwałe utrzymywanie się limfocytów T z ekspresją receptora CAR może wpłynąć późniejsze
zastosowanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko przeciwciałom monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Dostępne informacje na temat klinicznego zastosowania przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko EGFR u pacjentów leczonych preparatem są jednak ograniczone. Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie leczenia ani po leczeniu preparatem. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tyg. przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia preparatem i do momentu przywrócenia czynności układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.

Środki ostrożności

Zastosowanie autologiczne. Lek jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy go podawać innym pacjentom. Leku nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie oraz w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC) nie odpowiadają tożsamości pacjenta. Przyczyny opóźnienia leczenia. Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem preparatem należy opóźnić podanie infuzji w przypadku wystąpienia u pacjenta któregokolwiek z poniższych schorzeń: nieustępujące, ciężkie działania niepożądane (w szczególności zdarzenia dotyczące płuc, zdarzenia dotyczące serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym ciężkie działania niepożądane występujące po uprzednim zastosowaniu chemioterapii; czynne, niekontrolowane zakażenia lub choroby zapalne; czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Pacjenci leczeni preparatem nie mogą zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z pierwotnym chłoniakiem OUN. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z wtórnym chłoniakiem OUN jest ograniczone. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów wcześniej leczonych preparatami ukierunkowanymi na antygen CD19 jest ograniczone. Dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia CD19 leczonych preparatem są ograniczone. Pacjenci ze statusem CD19-ujemnym w badaniu immunohistochemicznym mogą nadal wykazywać ekspresję CD19. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z leczeniem preparatem pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia CD19. Po podaniu infuzji leku może wystąpić zespół uwalniania cytokin (CRS), w tym reakcje prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia chłoniaka z dużych komórek B (LBCL), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: od 1 do 63 dni, z czego górna granica wynika z wystąpienia u jednego pacjenta CRS bez gorączki). U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: od 1 do 14 dni). U pacjentów, którzy otrzymali preparat w leczeniu FL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 6 dni (zakres: od 1 do 17 dni). U pacjentów, którzy otrzymali preparat w leczeniu MCL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: od 1 do 10 dni). U mniej niż połowy wszystkich pacjentów leczonych preparatem obserwowano pewnego stopnia CRS). W badaniach klinicznych duża masa guza przed infuzją leku wiązała się z większą częstością występowania CRS. Do leczenia CRS po podaniu infuzji leku stosowano tocilizumab i (lub) kortykosteroidy. Monitorowanie i postępowanie w przypadku CRS. CRS należy stwierdzić na podstawie obrazu klinicznego. Pacjentów należy poddać ocenie pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego oraz zastosować odpowiednie leczenie. Przed rozpoczęciem infuzji leku w ośrodku musi być dostępna co najmniej jedna dawka tocilizumabu na każdego pacjenta. Ośrodek leczniczy powinien być w stanie uzyskać dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 h po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich alternatywnych środków zamiast tocilizumabu do leczenia CRS. W 1. tyg. po podaniu infuzji leku stan pacjentów należy kontrolować 2–3 razy w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. Częstość kontroli po 1. tyg. należy ustalić zgodnie z oceną lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tyg. po infuzji. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o potencjalnym ryzyku późnego wystąpienia CRS i poinstruować ich, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów CRS natychmiast wezwali pomoc medyczną. W momencie wystąpienia pierwszego objawu przedmiotowego CRS należy włączyć leczenie wspomagające, tocilizumab lub tocilizumab i kortykosteroidy. Lek nadal rozprzestrzenia się w organizmie po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów. U pacjentów, u których wystąpił CRS, należy uważnie monitorować czynność serca i narządów do czasu ustąpienia objawów. W przypadku ciężkiego albo zagrażającego życiu CRS należy rozważyć monitorowanie na oddziale intensywnej terapii i leczenie wspomagające. U pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy wziąć pod uwagę ocenę pod kątem limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH)/zespołu aktywacji makrofagów (MAS). Leczenie HLH/MAS należy prowadzić zgodnie z wytycznymi instytucji. Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia CRS. Stopień 1. Gorączka: tocilizumab (jeśli wystąpi po upływie ≥72 h od podania infuzji, leczyć objawowo; jeśli wystąpi przed upływem 72 h od podania infuzji, rozważyć podanie tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie przez 1 h, nie przekraczać 800 mg); kortykosteroidy* (jeśli wystąpi po upływie ≥72 h od podania infuzji, leczyć objawowo; jeśli wystąpi przed upływem 72 h od podania infuzji, rozważyć podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 24 h). Stopień 2. Objawy wymagają umiarkowanej interwencji i wykazują odpowiedź na nią. Gorączka, zapotrzebowanie na tlen poniżej 40% frakcji wdychanego tlenu (FiO2), lub niedociśnienie tętnicze wykazujące odpowiedź na podaż płynów lub małą dawkę jednego leku wazopresyjnego, lub toksyczność narządowa stopnia 2.: tocilizumab (podać tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie przez 1 h, nie przekraczać 800 mg); kortykosteroidy* (jeśli wystąpią po upływie ≥72 h od podania infuzji, rozważyć podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 12-24 h;  jeśli wystąpią przed upływem 72 h od podania infuzji, podawać deksametazon w dawce 10 mg dożylnie co 12-24 h). W przypadku braku poprawy w ciągu 24 h lub gwałtownej progresji podać ponownie tocilizumab oraz zwiększyć dawkę i częstość podawania deksametazonu (10–20 mg dożylnie co 6-12 h). W przypadku braku poprawy lub dalszej gwałtownej progresji zwiększyć do maksimum dawkę deksametazonu, w razie potrzeby zastosować duże dawki metyloprednizolon wynoszące 2 mg/kg mc. Po podaniu 2 dawek tocilizumabu rozważyć podanie alternatywnych leków immunosupresyjnych. Nie podawać więcej niż 3 dawek tocilizumabu w ciągu 24 h lub 4 dawek łącznie. Stopień 3. Objawy wymagają agresywnej interwencji i wykazują odpowiedź na nią. Gorączka, zapotrzebowanie na tlen ≥40% FiO2, niedociśnienie tętnicze wymagające zastosowania dużych dawek albo wielu leków wazopresyjnych, toksyczność narządowa stopnia 3. lub zwiększona aktywność aminotransferaz stopnia 4.: tocilizumab (jak w przypadku stopnia 2.); kortykosteroidy* (podawać deksametazon w dawce 10 mg dożylnie co 12 h). W przypadku braku poprawy w ciągu 24 h lub szybkiej progresji CRS zwiększyć dawkę tocilizumabu i kortykosteroidów jak w przypadku stopnia 2. Stopień 4. Objawy zagrażające życiu. Konieczność wspomagania oddychania lub zastosowania ciągłej żylno-żylnej hemodializy (CVVHD), lub toksyczność narządowa stopnia 4. (z wyjątkiem zwiększonej aktywności aminotransferaz): tocilizumab (jak w przypadku stopnia 2.); kortykosteroidy* (podawać deksametazon w dawce 20 mg dożylnie co 6 h). W przypadku braku poprawy w ciągu 24 h lub szybkiej progresji CRS zwiększyć dawkę tocilizumabu i kortykosteroidów jak w przypadku stopnia 2. *W przypadku rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów kontynuować podawanie przez co najmniej 3 dawki lub do czasu ustąpienia objawów i rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Po zastosowaniu leku obserwowano działania neurotoksyczne, w tym zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), które mogą prowadzić do zgonu lub zagrażać życiu i występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS lub w przypadku braku CRS. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię LBCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: od 1 do 63 dni), a w przypadku pacjentów, którzy otrzymali dwie lub więcej linii leczenia LBCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 9 dni (zakres: od 1 do 66 dni). Natomiast u pacjentów, którzy otrzymali preparat w leczeniu FL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: od 4 do 16 dni), a u pacjentów, którzy otrzymali preparat w leczeniu MCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: od 1 do 25 dni). Do najczęstszych objawów neurologicznych należały: encefalopatia, drżenie, afazja, majaczenie, zawroty głowy i ból głowy. Monitorowanie i leczenie działań neurotoksycznych. W 1. tyg. po podaniu infuzji leku stan pacjentów należy kontrolować 2–3 razy w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym w celu wykrycia objawów działań neurotoksycznych. Częstość monitorowania po 1. tyg. należy ustalić zgodnie z oceną lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tyg. po infuzji. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o potencjalnym ryzyku późnego wystąpienia działań neurotoksycznych i poinstruować ich, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów działań neurotoksycznych natychmiast wezwali pomoc medyczną. W razie podejrzenia wystąpienia działania neurotoksycznego należy wdrożyć leczenie zgodnie z zaleceniami poniżej. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych, w tym zdarzenia naczyniowe. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu działań neurotoksycznych należy zapewnić leczenie wspomagające w warunkach intensywnej opieki. Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia działania neurotoksycznego (NT), w tym ICANS. Stopień 1.*: objawy łagodne/ bez objawów lub wynik ICE 7–9 lub obniżony poziom świadomości (bez żadnej innej przyczyny): pacjent budzi się spontanicznie (rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego np. lewetyracetamu w ramach profilaktyki napadów drgawkowych); w przypadku wystąpienia po upływie ≥72 h od podania infuzji obserwować pacjenta; w przypadku wystąpienia przed upływem 72 h od podania infuzji, podawać deksametazon w dawce 10 mg dożylnie co 12–24 h przez 2 do 3 dni). Stopień 2.*: objawy umiarkowane lub wynik ICE 3–6 lub obniżony poziom świadomości (bez żadnej innej przyczyny): pacjent budzi się po usłyszeniu głosu (rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego np. lewetyracetamu w ramach profilaktyki napadów drgawkowych; podawać deksametazon w dawce 10 mg dożylnie co 12 h przez 2 do 3 dni albo dłużej w przypadku utrzymywania się objawów. W przypadku łącznej ekspozycji na kortykosteroidy dłuższej niż 3 dni rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki.; w przypadku braku poprawy po 24 h lub zaostrzenia działania neurotoksycznego zwiększyć dawkę i (lub) częstość podawania deksametazonu do maksymalnie 20 mg dożylnie co 6 h; w przypadku braku poprawy po kolejnych 24 h, szybkiej progresji objawów lub wystąpienia zagrażających życiu powikłań podawać metyloprednizolon (dawka nasycająca 2 mg/kg mc., a następnie dawka 2 mg/kg mc. podzielona na 4 dawki w ciągu doby; zmniejszać dawkę stopniowo w ciągu 7 dni). Stopień 3.*: objawy ciężkie albo istotne z medycznego punktu widzenia, ale niezagrażające bezpośrednio życiu; wymagające hospitalizacji albo przedłużenia hospitalizacji; powodujące niepełnosprawność. lub wynik ICE 0–2 (jeśli wynik ICE wynosi 0, ale pacjent jest w stanie wybudzenia np. obudzony z afazją całkowitą i jest w stanie wykonać ocenę) lub obniżony poziom świadomości (bez żadnej innej przyczyny): pacjent budzi się tylko po zastosowaniu bodźca dotykowego, lub napady drgawkowe (bez żadnej innej przyczyny), albo: jakikolwiek kliniczny napad drgawkowy, ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje, albo napady niedrgawkowe widoczne w EEG, które ustępują po interwencji, lub zwiększone ICP (bez żadnej innej przyczyny): ogniskowy/miejscowy obrzęk w badaniu neuroobrazowym (rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego np. lewetyracetamu w ramach profilaktyki napadów drgawkowych. Podawać deksametazon w dawce od 10 do 20 mg dożylnie co 8 do 12 h. Nie zaleca się stosowania kortykosteroidów w przypadku izolowanych bólów głowy stopnia 3. W przypadku braku poprawy po 24 h lub zaostrzenia działania neurotoksycznego zmienić lek na metyloprednizolon (dawkowanie i częstość podawania jak w przypadku stopnia 2.). W razie podejrzenia obrzęku mózgu rozważyć hiperwentylację i leczenie z zastosowaniem leków hiperosmolarnych. Podać metyloprednizolon w dużej dawce (1–2 g, w razie potrzeby powtarzać podanie dawki co 24 h; zmniejszać dawkę stopniowo wg wskazań klinicznych) i cyklofosfamid w dawce 1,5 g/m² pc.). Stopień 4.*: objawy zagrażające życiu. lub wynik ICE 0 lub obniżony poziom świadomości (bez żadnej innej przyczyny), albo: pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych, aby się obudzić, albo stupor lub śpiączka, lub napady drgawkowe (bez żadnej innej przyczyny), albo: zagrażający życiu przedłużający się napad (powyżej 5 min), albo powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, lub zaburzenia ruchowe (bez żadnej innej przyczyny): głębokie ogniskowe osłabienie ruchowe, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład kończyn dolnych, lub zwiększone ICP/obrzęk mózgu (bez żadnej innej przyczyny), z objawami, takimi jak: rozlany obrzęk mózgu w badaniu neuroobrazowym lub pozycja ciała w odmóżdżeniu lub odkorowaniu, lub porażenie VI nerwu czaszkowego, lub tarcza zastoinowa, lub triada Cushinga (rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego np. lewetyracetamu w ramach profilaktyki napadów drgawkowych. Podawać deksametazon w dawce 20 mg dożylnie co 6 h. W przypadku braku poprawy po 24 h lub zaostrzenia działania neurotoksycznego zmienić lek na metyloprednizolon (dawkowanie i częstość podawania jak w przypadku stopnia 2.). W razie podejrzenia obrzęku mózgu rozważyć hiperwentylację i leczenie z zastosowaniem leków hiperosmolarnych. Podać metyloprednizolon w dużej dawce (1–2 g, w razie potrzeby powtarzać podanie dawki co 24 h; zmniejszać dawkę stopniowo wg wskazań klinicznych) i cyklofosfamid w dawce 1,5 g/m² pc.). *Ocena wg powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE) lub wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ASTCT) / dotyczących zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS). Zakażenia i gorączka neutropeniczna. Leku nie należy podawać pacjentom z klinicznie istotnym czynnym zakażeniem ani stanem zapalnym (ryzyko ciężkich zakażeń, w tym zakażeń zagrażających życiu lub prowadzących do zgonu). Przed podaniem i po podaniu leku należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy podawać profilaktycznie leki przeciwdrobnoustrojowe zgodnie ze standardowymi wytycznymi obowiązującymi w danej placówce. Po leczeniu preparatem u pacjentów obserwowano gorączkę neutropeniczną, która może występować jednocześnie z CRS. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej należy przeprowadzić ocenę zakażenia i zastosować leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania, płynoterapię oraz inne metody leczenia wspomagającego wg wskazań medycznych. Pacjenci leczeni preparatem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich/prowadzących do zgonu zakażeń wirusem COVID-19. Pacjentów należy pouczyć o istotnym znaczeniu stosowania środków zapobiegawczych. U pacjentów z obniżoną odpornością może wystąpić reaktywacja zakażenia wirusem (np. HBV, ludzkim wirusem herpes typu 6 [HHV-6] i wirusem Johna Cunninghama [JC]). Objawy reaktywacji zakażenia wirusowego mogą skomplikować i opóźnić rozpoznanie oraz właściwe leczenie działań niepożądanych związanych z limfocytami T z ekspresją receptora CAR. Należy przeprowadzić odpowiednie oceny diagnostyczne w celu odróżnienia takich objawów od działań niepożądanych związanych z limfocytami T z ekspresją receptora CAR. U pacjentów leczonych preparatami skierowanych przeciwko limfocytom B może nastąpić reaktywacja zakażenia wirusem HBV, prowadząca w niektórych przypadkach do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. U pacjentów z zakażeniem HBV w wywiadzie zalecane jest profilaktyczne przeciwwirusowe leczenie supresyjne, aby zapobiec reaktywacji zakażenia HBV w czasie i po zakończeniu leczenia preparatem. U pacjentów przyjmujących lek, którzy byli wcześniej leczeni innymi lekami immunosupresyjnymi, zgłaszano reaktywację wirusa JC, prowadzącą do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML); zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Badania serologiczne. Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu należy przeprowadzić badania przesiewowe na obecność zakażenia wirusami HBV, HCV i HIV. Przez kilka tygodni po chemioterapii limfodeplecyjnej i podaniu infuzji leku u pacjentów mogą wystąpić cytopenie. Przed podaniem i po podaniu leku należy kontrolować morfologię krwi. Utrzymujące się cytopenie należy leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi. U pacjentów leczonych preparatem może wystąpić aplazja limfocytów B prowadząca do hipogammaglobulinemii. Po zastosowaniu leczenia należy kontrolować stężenie immunoglobulin i wdrożyć postępowanie zgodne z wytycznymi klinicznymi, w tym środki ostrożności w celu zapobiegania zakażeniom, profilaktykę antybiotykową i (lub) podawanie immunoglobulin. U pacjentów leczonych preparatem mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe. Po terapii hematologicznych nowotworów złośliwych z użyciem leków CAR T-cell ukierunkowanych na antygen BCMA lub CD19, w tym tego leku, zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych z limfocytów T. Nowotwory złośliwe z limfocytów T, w tym nowotwory CAR dodatnich, notowano w ciągu kilku tygodni do kilku lat po podaniu leków CAR T-cell ukierunkowanych na CD19 lub BCMA. Występowały przypadki śmiertelne. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych przez całe życie. W razie wystąpienia nowotworu wtórnego z limfocytów T należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania próbek guza do badań. U pacjentów leczonych limfocytami T z ekspresją receptora CAR może wystąpić zespół rozpadu guza (TLS). Aby zminimalizować ryzyko TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą masą guza powinni przed infuzją leku otrzymywać allopurynol lub alternatywne leczenie profilaktyczne. Objawy TLS należy monitorować i leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Transmisja czynnika zakaźnego. Choć lek jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazm, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Z tego powodu pracownicy opieki zdrowotnej podający lek muszą monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów zakażenia po podaniu leczenia oraz w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie. Nie zaleca się podawania leku pacjentom po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych z czynną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w postaci ostrej lub przewlekłej ze względu na potencjalne ryzyko zaostrzenia GVHD przez lek. Długoterminowa obserwacja. Przewidywane jest włączanie pacjentów do badania rejestrowego i poddawanie ich obserwacji kontrolnej w ramach badania rejestrowego w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku. Substancje pomocnicze. Podczas infuzji leku mogą wystąpić reakcje alergiczne. Dimetylosulfotlenek może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję. Lek zawiera 12,5 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 0,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Lek zawiera 0,2 mmol (albo 6,5 mg) potasu na fiolkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.

Ciąża i laktacja

Brak danych dotyczących stosowania lizokabtagenu maraleucel u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję i rozwój, które miałyby na celu ocenę, czy podawanie leku kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Nie wiadomo, czy komórki lizokabtagenu maraleucel mogą przenikać do płodu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli komórki poddane transdukcji przenikną przez łożysko, mogą wykazywać szkodliwe działanie na płód, w tym powodować limfocytopenię B. Dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować kobiety w okresie ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Po zakończeniu leczenia z zastosowaniem leku ciążę należy omówić z lekarzem prowadzącym. Należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin i liczby limfocytów B u noworodków, których matki poddano leczeniu. Nie wiadomo, czy lizokabtagen maraleucel przenika do mleka ludzkiego albo czy jest przenoszony z matki na dziecko karmione piersią. Kobiety karmiące piersią należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla karmionego piersią dziecka. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, przy użyciu testu ciążowego. Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji u pacjentów poddawanych chemioterapii limfodeplecyjnej znajdują się w ChPL dotyczącej fludarabiny oraz ChPL cyklofosfamidu. Brak jest wystarczających danych dotyczących ekspozycji do sformułowania zalecenia dotyczącego czasu stosowania antykoncepcji po zakończeniu leczenia preparatem.

Działania niepożądane

Bardzo często: zakażenia nieokreślonym patogenem, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia, zespół uwalniania cytokin, bezsenność, ból głowy (obejmuje ból głowy, migrenę, migrenę oczną, zatokowy ból głowy), encefalopatia (obejmuje amnezję, zaburzenie funkcji poznawczych, stan splątania, zespół depersonalizacji-derealizacji, obniżony poziom świadomości, zaburzenie uwagi, encefalopatię, płaski afekt, letarg, leukoencefalopatię, utratę przytomności, zaburzenie pamięci, zaburzenie umysłowe, zmiany stanu psychicznego, paranoję, senność, otępienie), zawroty głowy (obejmują zawroty głowy, ortostatyczne zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenie), drżenie (obejmuje drżenie samoistne, drżenie zamiarowe, drżenie spoczynkowe, drżenie), częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze, kaszel, nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha, wymioty, wysypka, zmęczenie, gorączka, obrzęk (obejmuje obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk narządów płciowych, obrzęk obwodowy, obrzmienie obwodowe, obrzęk moszny, obrzmienie, obrzmienie twarzy). Często: bakteryjne choroby zakaźne, wirusowe choroby zakaźne, grzybicze choroby zakaźne, gorączka neutropeniczna, hipofibrynogenemia (obejmuje zmniejszone stężenie fibrynogenu we krwi, hipofibrynogenemię), hipogammaglobulinemia (obejmuje zmniejszone stężenie immunoglobuliny A we krwi, zmniejszone stężenie immunoglobuliny G we krwi, zmniejszone stężenie immunoglobuliny M we krwi, hipogammaglobulinemię, zmniejszone stężenie immunoglobulin), hipofosfatemia, majaczenie (obejmuje pobudzenie, majaczenie, urojenia, dezorientację, omamy, omamy wzrokowe, drażliwość, niepokój ruchowy), niepokój, afazja (obejmuję afazję, chaotyczną mowę, dyzartrię, zaburzenie głosu, powolną mowę, zaburzenia mowy), neuropatia obwodowa (obejmuje polineuropatię demielinizacyjną, przeczulicę, niedoczulicę, osłabienie odruchów, utratę propriocepcji, neuropatię obwodową, parestezję, obwodową neuropatię ruchową, obwodową neuropatię czuciową, utratę czucia, zespół cieśni nadgarstka), zaburzenia widzenia (obejmują ślepotę, ślepotę jednostronną, zaburzenia ruchomości gałek ocznych, rozszerzenie źrenic, oczopląs, niewyraźne widzenie, ubytek pola widzenia, zaburzenia widzenia), ataksja (obejmuję ataksję, zaburzenia chodu), zaburzenia smaku (obejmują dysgeuzję, zaburzenie smaku), zespół móżdżkowy (obejmuje zaburzenie równowagi, dysdiadochokinezę, dyskinezę, dysmetrię, zaburzenia koordynacji ręka-oko), zaburzenia rytmu serca (obejmują zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, częstoskurcz nadkomorowy, dodatkowe skurcze, dodatkowe skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy), nadciśnienie tętnicze, zakrzepica (obejmuje zakrzepicę żył głębokich, zatorowość, zatorowość płucną, zakrzepicę, zakrzepicę żyły głównej, zakrzepicę żylną, zakrzepicę żył kończyn), duszność (obejmuje ostrą niewydolność oddechową, duszność, duszność wysiłkową, niewydolność oddechową), wysięk opłucnowy, niedotlenienie, krwotok z przewodu pokarmowego (obejmuje krwotok z żołądka, krwotok z wrzodu żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smolisty stolec, krwotok z odbytnicy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego), ostre uszkodzenie nerek (obejmuje ostre uszkodzenie nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, uszkodzenie nerek), dreszcze, reakcja związana z infuzją. Niezbyt często: wtórny nowotwór złośliwy z limfocytów T, pancytopenia, limfohistiocytoza hemofagocytarna, zespół rozpadu guza, zaburzenia naczyniowo-mózgowe (obejmują zawał mózgu, zakrzepicę zatok żylnych mózgu, zawał mózgu spowodowany przez zator, krwotok śródczaszkowy, przemijający napad niedokrwienny), drgawki (obejmują drgawki, stan padaczkowy), niedowład (obejmuje paraliż twarzy, niedowład twarzy, paraliż strun głosowych), obrzęk mózgu, kardiomiopatia, obrzęk płuc. Częstość nieznana: zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego. 

Pozostałe informacje

Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności preparatów terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę leku, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności leku. Ze względu na występowanie ograniczonych, krótkich fragmentów identycznych informacji genetycznych między wektorem lentiwirusowym wykorzystanym do opracowania leku a HIV, niektóre testy w kierunku kwasów nukleinowych HIV (NAT) mogą dać wynik fałszywie dodatni. Lek może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia objawów neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego albo napadów drgawkowych po przyjęciu leku, pacjenci przyjmujący ten lek powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich albo potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 4 tyg. po podaniu infuzji leku lub dłużej, zgodnie z zaleceniem lekarza.