Ladinorm - baza leków

Wskazania

Terapia substytucyjna w leczeniu nadciśnienia tętniczego lub nadciśnienia tętniczego ze współistniejącym przewlekłym zespołem wieńcowym: u pacjentów z jawną klinicznie chorobą sercowo-naczyniową na tle miażdżycowym (choroba wieńcowa lub udar mózgu, lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie); u pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, i (lub) przewlekłą niewydolnością serca ze zmniejszoną czynnością skurczową lewej komory (prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszanie śmiertelności w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca przy rozpoczynaniu leczenia po upływie >48 h od ostrego zawału mięśnia sercowego). U dorosłych pacjentów, u których odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego zapewniały podawane jednocześnie ramiryl i bisoprolol w analogicznych dawkach.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na bisoprolol, ramipryl lub jakikolwiek inny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (wrodzony, idiopatyczny lub związany z przyjęciem inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA)). Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/walsartanem. Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym. Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej zaopatrującej jedyną czynną nerkę. Hipotonia lub niestabilność hemodynamiczna. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²). Ostra niewydolność serca lub epizody niewydolności serca wymagające dożylnego podawania leków inotropowych. Wstrząs kardiogenny. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez stymulatora serca). Zespół chorego węzła zatokowego. Blok zatokowo-przedsionkowy. Objawowa bradykardia. Objawowa hipotonia. Ciężka astma oskrzelowa. Ciężkie postaci choroby zarostowej tętnic obwodowych lub zespołu Raynauda. Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy. Kwasica metaboliczna. II i III trymestr ciąży. 

Dawkowanie

Doustnie. Zalecana dawka dobowa jest to 1 kaps. o odpowiedniej mocy. Lek złożony nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia. Przed zmianą leczenia na lek zlożony pacjenci powinni być dobrze kontrolowani na stałych dawkach leków wchodzących w skład preparatu, podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych preparatów. Pacjenci powinni być stabilni na takich samych dawkach bisoprololu i ramiprylu podawanych z taką samą częstością przez co najmniej 4 tygodnie. Dawkę leku złożonego należy ustalić na podstawie dawek leków wchodzących w skład tego leku złożonego, stosowanych w momencie zmiany leczenia. Rozpoczynanie leczenia lub zmianę dawkowania, jeśli to konieczne, należy przeprowadzać za pomocą oddzielnych preparatów każdej substancji czynnej leku złożonego i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można rozpocząć leczenie lekiem złożonym o odpowiedniej mocy. Z powodu zawartości bisoprololu leczenia nie należy przerywać nagle, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do nagłego pogorszenia stanu pacjenta. Szczególne grupy pacjentów. Lek złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Aby określić optymalną dawkę początkową i podtrzymującą u chorych z zaburzeniami czynności nerek należy dobierać oddzielnie dawkę ramiprylu i oddzielnie dawkę bisoprololu. Dawkę dobową u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ustalić na podstawie klirensu kreatyniny. Ramipryl: Jeśli CCr ≥60 ml/min, maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 10 mg. Jeśli CCr wynosi 10-60 ml/min, maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych hemodializami: ramipryl jest w niewielkim stopniu usuwany podczas dializy; maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg. Ramipryl należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy. Bisoprolol: U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zazwyczaj nie jest konieczna modyfikacja dawki bisoprololu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <20 ml/min) maksymalna dawka bisoprololu wynosi 10 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu bisoprololu u pacjentów dializowanych jest ograniczone; nie ma jednak dowodów na to, aby konieczna była zmiana schematu dawkowania. Lek złożony nie jest odpowiedni do leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż u takich pacjentów maksymalna zalecana dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg. Początkowe dawki ramiprylu powinny być mniejsze, a późniejsze zwiększanie dawki powinno odbywać się wolniej z powodu większego prawdopodobieństwa występowania działań niepożądanych, szczególnie u osób w bardzo zaawansowanym wieku i ogólnie słabych. Nie jest konieczna modyfikacja dawki bisoprololu. Zwiększanie dawki, jeśli to konieczne, należy przeprowadzać za pomocą oddzielnych preparatów każdej substancji czynnej leku złożonego i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można rozpocząć leczenie lekiem złożonym o odpowiedniej mocy. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku złożonego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W związku z tym nie zaleca się stosowania leku złożonego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Lek złożony należy przyjmować w jednej dawce dobowej, rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości i popijać płynem. Kapsułek nie należy żuć ani rozgryzać.

Skład

1 kaps. twarda zawiera połączenie ramiprylu i fumaranu bisoprololu, odpowiednio: 5 mg + 5 mg; 5 mg + 10 mg; 10 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg. Każda kaps. dawek 10 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg zawiera 0,0960 mg azorubiny (karmoizyny). 

Działanie

Lek złożony zawierający inhibitor konwertazy angiotensyny (ramipryl), wysoce selektywny β₁-adrenolityk (bisoprolol). Ramiprylat - aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę; kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w aktywną substancję o działaniu obkurczającym naczynia, angiotensynę II, a także rozkład aktywnej substancji rozszerzającej naczynia, bradykininy. Zmniejszone powstawanie angiotensyny II i zahamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. W związku z tym, że angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była słabsza u osób z nadciśnieniem tętniczym rasy czarnej (afrokaraibskiej) (zwykle z nadciśnieniem niskoreninowym) niż u osób innych ras. Początek działania hipotensyjnego występuje u większości pacjentów około 1-2 h po podaniu leku. Maksymalne działanie po przyjęciu pojedynczej dawki występuje zwykle w ciągu 3 do 6 h po podaniu doustnym; działanie hipotensyjne utrzymuje się zwykle przez 24 h. Maksymalne działanie hipotensyjne w przypadku terapii długotrwałej występuje zwykle w ciągu 3-4 tyg. Wykazano, że przeciwnadciśnieniowe działanie leku utrzymuje się podczas terapii długotrwałej prowadzonej przez 2 lata. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje efektu z odbicia w postaci szybkiego, nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego. U pacjentów z niewydolnością serca stwierdzono korzystny wpływ ramiprylu na hemodynamikę w sercu (obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowity obwodowy opór naczyniowy, podwyższona pojemność minutowa oraz lepszy wskaźnik sercowy). Zmniejsza również aktywację neuroendokrynną. Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i w ciągu godziny osiąga stężenie maksymalne w osoczu. Biodostępność ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Max. osoczowe stężenia ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, obserwuje się po 2-4 h od przyjęcia ramiprylu. Stan równowagi dynamicznej ramiprylatu przy podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę uzyskuje się około 4. dnia leczenia. Ramipryl wiąże się z białkami osocza w ok. 73%, a ramiprylat w ok. 56%. Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz do estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie drogą nerkową. Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny T_0,5 ramiprylatu wynosi 13-17 h dla dawek 5-10 mg, jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Wydalanie ramiprylatu przez nerki zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a nerkowy klirens ramiprylatu wykazuje proporcjonalną zależność z klirensem kreatyniny. To prowadzi do zwiększenia osoczowych stężeń ramiprylatu, które zmniejszają się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, a stężenia ramiprylu w osoczu u tych pacjentów są zwiększone. C_max ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak od występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby. Bisoprolol jest β₁ -adrenolitykiem o dużej wybiórczości, bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Wykazuje jedynie niewielkie powinowactwo do receptorów β₂ mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych i receptorów β₂ uczestniczących w regulacji metabolizmu. Dlatego zazwyczaj bisoprolol nie wywiera wpływu na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów β₂. Wybiórcze działanie na receptory β₁-adrenergiczne utrzymuje się również poza zakresem dawek terapeutycznych. Bisoprolol osiąga maksymalne działanie w ciągu 3-4 h od podania doustnego. Ze względu na okres półtrwania wynoszący 10-12 h, bisoprolol działa przez 24 h. Maksymalne działanie bisoprololu obniżające ciśnienie krwi osiąga się zwykle po 2 tygodniach. Po doraźnym podaniu u pacjentów z chorobą wieńcową bez przewlekłej niewydolności serca bisoprolol zwalnia czynność serca i zmniejsza objętość wyrzutową, zmniejszając tym samym pojemność minutową serca i zużycie tlenu. Podczas długotrwałego podawania początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu. Przeciwnadciśnieniowe działanie leków beta-adrenolitycznych wynika między innymi ze zmniejszenia aktywności reninowej. Poprzez blokowanie receptorów β-adrenergicznych w sercu bisoprolol hamuje reakcję na pobudzenie współczulne. Skutkuje to zwolnieniem czynności serca i osłabieniem kurczliwości, powodując zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, co jest pożądanym efektem w przypadku dławicy piersiowej związanej z istniejącą chorobą wieńcową. Po podaniu doustnym bisoprolol jest niemal całkowicie (>90%) wchłaniany z przewodu pokarmowego. Z powodu bardzo małego metabolizmu pierwszego przejścia (około 10%) jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 90%. Bisoprolol wiąże się z białkami osocza w ok. 30%. Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema drogami: 50% jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki. Pozostałe 50 % jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. T_0,5 w osoczu wynosi 10-12 h.

Interakcje

Ramipryl. Dane z badań klinicznych wykazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) na skutek jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, anatgonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak hipotonia, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (łącznie z ostrą niewydolnością nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na układ RAAS. Przeciwwskazane skojarzenia. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ takie skojarzenie zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenie ramiprylem wolno rozpocząć dopiero po 36 h od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu. Leczenie sakubitrylem/walsartem można rozpocząć nie wcześniej niż po 36 h od ostatniej dawki ramiprylu. Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem błon o dużej przepuszczalności (np. błony poliakrylonitrylowe) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innej błony dializacyjnej lub leku hipotensyjnego z innej klasy terapeutycznej. Środki ostrożności dotyczące stosowania. Stosując lek złożony razem z solami potasu, heparyną, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas i innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu (w tym antagonistami angiotensyny II, trimetoprimem - w monoterapii i w skojarzeniu z sulfametoksazolem, takrolimusem, cyklosporyną): może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczne jest staranne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, nadużycie alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): można oczekiwać zwiększonego ryzyka hipotonii. Wazopresyjne sympatykomimetyki i inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np. izoprenalina, dobutamina, dopamina, epinefryna), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na morfologię krwi: większe prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych. Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może powodować zwiększenie toksyczności litu, należy kontrolować stężenie litu. Stosując lek złożony razem z lekami przeciwcukrzycowymi w skojarzeniu z insuliną mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne, zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi. Stosując lek złożony razem z NLPZ i kwas acetylosalicylowym można spodziewać się osłabienia przeciwnadciśnieniowego działania ramiprylu. Poza tym jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężeń potasu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki, jak inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub inhibitory DPP-IV (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) możliwe jest zwiększenie ryzyka obrzęku naczynioruchowego, należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (jak ramipryl) i inhibitorów NEP (jak racekadotryl) opisywano zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Bisoprolol. Skojarzenia niezalecane. We wszystkich wskazaniach. Antagoniści wapnia typu werapamilu i w mniejszym stopniu typu diltiazemu: ujemny wpływ na kurczliwość mięśnia serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe; dożylne podawanie werapamilu u pacjentów leczonych lekami β-adrenolitycznymi może prowadzić do głębokiej hipotonii i bloku przedsionkowo-komorowego. Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym (np. klonidyna, metyldopa, moksonidyna, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym może nasilać niewydolność serca poprzez zmniejszanie ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie czynności serca i zmniejszenie pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie tych leków, szczególnie przed odstawieniem β-adrenolityku, może zwiększać ryzyko “nadciśnienia z odbicia”. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Leki antyarytmiczne klasy I (np. dyzopiramid, chinidyna, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon): możliwy jest silniejszy wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększone działanie inotropowo ujemne. Połączenia wymagające szczególnej ostrożności. We wszystkich wskazaniach. Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny (np. felodypina, amlodypina, nifedypina): jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko hipotonii; u pacjentów z niewydolnością serca nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogarszania się czynności serca jako pompy. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaron), możliwe zwiększenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Jednoczesne stosowanie z lekami parasympatykomimetycznymi może wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zwiększając tym samym ryzyko bradykardii. Leki miejscowe zawierające β-adrenolityki (np. krople do oczu do leczenia jaskry) mogą nasilać ogólnoustrojowe działania bisoprololu. Jednoczesne stosowanie leku z insuliną i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, nasilenie działania obniżającego stężenie glukozy we krwi; blokada receptorów β-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z lekami znieczulającymi może prowadzić do osłabienia odruchowej tachykardii i zwiększenie ryzyka hipotonii. Glikozydy naparstnicy: wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zwolnienie czynności serca. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie bisoprololu. Leki β-sympatykomimetyczne (np. izoprenalina, dobutamina): połączenie z bisoprololem może osłabiać działanie obu leków. Połączenie sympatykomimetyków aktywujących receptory β- i alfa-adrenergiczne (np. norepinefryna, epinefryna) z bisoprololem może ujawnić wazokonstrykcyjne działanie tych leków za pośrednictwem receptorów α-adrenergicznych, prowadząc do zwiększenia ciśnienia tętniczego i nasilenia chromania przestankowego. Uważa się, że prawdopodobieństwo takich interakcji jest większe w przypadku nieselektywnych β-adrenolityków. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi oraz z innymi lekami mogącymi obniżać ciśnienie tętnicze (takimi jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany, fenotiazyny) może zwiększać ryzyko hipotonii. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową (dławicą piersiową). Leki antyarytmiczne klasy I (np. dyzopyramid, chinidyna, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon): możliwe jest nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększenie ujemnego działania inotropowego. Skojarzenia wymagające rozważenia. Meflochina: zwiększone ryzyko bradykardii. Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B): Nasilone działanie hipotensyjne  leków β-adrenolitycznych, ale również ryzyko przełomu nadciśnieniowego.

Środki ostrożności

Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania poszczególnych składników tego preparatu odnoszą się również do leku złożonego. Ramipryl. Pacjenci zagrożeni szczególnym ryzykiem hipotonii. Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron. U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron istnieje ryzyko nagłego silnego spadku ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek z powodu zahamowania aktywności ACE, szczególnie w przypadku podania inhibitora ACE lub jednoczesnego podania leku moczopędnego po raz pierwszy lub w zwiększonej dawce. Istotnej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, z koniecznością nadzoru medycznego, w tym monitorowania ciśnienia tętniczego, należy spodziewać się na przykład u: pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym; pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca; pacjentów z istotnym hemodynamicznie zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze stenozą zastawki aortalnej lub mitralnej); pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i czynną drugą nerką; pacjentów, u których istnieje lub może się rozwinąć niedobór płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne); pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem; pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami wywołującymi hipotonię. Generalnie zaleca się, aby przed włączeniem leczenia skorygować odwodnienie, hipowolemię lub niedobór soli (aczkolwiek u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy starannie wyważyć z ryzykiem przeciążenia płynami). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotonii, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (łącznie z ostrą niewydolnością nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnej blokady RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą kontrolą czynności nerek, stężeń elektrolitów i ciśnienia tętniczego. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Przejściowa lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego. Pacjenci zagrożeni ryzykiem niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotonii. Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru lekarskiego. Leczenie chirurgiczne. Zaleca się, aby o ile to możliwe na dzień przed operacją przerwać leczenie inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl. Kontrola czynności nerek. Przed włączeniem i w trakcie leczenia należy kontrolować czynność nerek i odpowiednio dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. Lek złożony nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia. Szczególnie staranna kontrola konieczna jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Istnieje ryzyko pogorszenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki. Obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) może zwiększać się u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące wywoływać obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory mTOR (punkt uchwytu dla rapamycyny u ssaków) (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus); gliptyny (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) lub inhibitory neprylizyny (NEP) (np. racekadotryl). Łączenie ramiprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. W przypadku obrzęku naczynioruchowego lek złożony należy odstawić. Należy natychmiast zastosować leczenie doraźne. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 h. Pacjent może zostać wypisany do domu dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit. Pacjenci ci zgłaszali się do lekarza z bólem brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez nich). Reakcje anafilaktyczne podczas terapii odczulającej. W czasie inhibicji ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia i nasilenia reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Przed terapią odczulającą należy rozważyć tymczasowe odstawienie ramiprylu. Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia. U niektórych chorych leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii istnieje u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w starszym wieku (≥70 lat), z niekontrolowaną cukrzycą oraz u pacjentów przyjmujących sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenia potasu w osoczu, a także u pacjentów w takich stanach jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna. Jeśli potrzebne jest stosowanie wyżej wymienionych leków, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy. Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia. U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania z wazopresyny (SIADH) z następczą hiponatremią. Zaleca się, aby u osób w starszym wieku i u innych pacjentów zagrożonych ryzykiem hiponatremii regularnie kontrolować stężenia sodu w surowicy. Różnice etniczne. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.Ramipryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania nadciśnienia niskoreninowego w populacji osób z nadciśnieniem rasy czarnej. Kaszel. W czasie stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu. Kaszel ten jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględniać kaszel indukowany inhibitorem ACE. Bisoprolol. Szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca nie należy nagle przerywać leczenia bisoprololem, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia stanu serca. Należy zachować szczególną ostrożność stosując bisoprolol u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z niewydolnością serca. Należy zachować ostrożność stosując bisoprolol w następujących sytuacjach. Skurcz oskrzeli (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby płuc). Mimo iż kardioselektywne (β-1-selektywne) β-adrenolityki mogą mieć słabszy wpływ na czynność płuc niż β-adrenolityki nieselektywne, należy ich unikać, podobnie jak wszystkich leków z tej grupy, u pacjentów z obturacyjnymi chorobami płuc, o ile nie ma silnych wskazań klinicznych do ich stosowania. Jeśli takie wskazania istnieją, bisoprolol może być stosowany z zachowaniem ostrożności. W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc mogących dawać objawy należy jednocześnie stosować leki rozszerzające oskrzela. W rzadkich przypadkach może dojść do zwiększenia oporu w drogach oddechowych u pacjentów z astmą, w związku z czym konieczne może być zwiększenie dawki leków pobudzających receptory β-2-adrenergiczne. Cukrzyca z dużymi wahaniami stężeń glukozy we krwi. Może dojść do zamaskowania objawów hipoglikemii (takich jak tachykardia, kołatanie serca lub poty). Ścisła dieta, post. Prowadzona aktualnie terapia odczulająca - podobnie jak inne β-adrenolityki, bisoprolol może zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktycznych; leczenie epinefryną nie zawsze może przynieść oczekiwane działanie terapeutyczne. Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia. Dławica Prinzmetala - obserwowano przypadki skurczu tętnic wieńcowych; pomimo wysokiej β-1-selektywności bisoprololu nie można całkowicie wykluczyć napadu dławicy piersiowej podczas stosowania bisoprololu u pacjentów z dławicą Prinzmetala. Choroba zarostowa tętnic obwodowych - szczególnie na początku leczenia może dojść do nasilenia objawów. Łuszczyca - u pacjentów z łuszczycą lub z wywiadem łuszczycy β-adrenolityki (np. bisoprolol) można zastosować jedynie po starannym wyważeniu korzyści i ryzyka. Leczenie bisoprololem może maskować objawy tyreotoksykozy. Guz chromochłonny nadnerczy - u pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy nie wolno podawać bisoprololu bez blokady receptorów α. Znieczulenie ogólne - u pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu blokada receptorów β-adrenergicznych zmniejsza częstość występowania arytmii i niedokrwienia mięśnia serca w czasie indukcji znieczulenia i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym; obecnie zaleca się, aby kontynuować podtrzymujące leczenie β-adrenolityczne w okresie okołooperacyjnym. O stosowanej β-blokadzie musi wiedzieć anestezjolog z uwagi na możliwość interakcji z innymi preparatami, które mogą doprowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszonej zdolności odruchowej kompensacji utraty krwi. Jeśli konieczne jest odstawienie leku β-adrenolitycznego przed operacją, należy to robić stopniowo i zakończyć odstawianie leku około 48 h przed znieczuleniem.

Ciąża i laktacja

Lek złożony nie jest zalecany do stosowania w I trymestrze ciąży i jest przeciwwskazany w II i III trymestrze ciąży. Nie zaleca się stosowania leku złożonego w czasie karmienia piersią. ie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania bisoprololu. Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ramiprylu w czasie karmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania. Preferowane są inne leki o lepiej poznanym profilu bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka.

Działania niepożądane

Bisoprolol. Często: zawroty głowy, ból głowy, uczucie marznięcia lub drętwienia kończyn, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, zmęczenie.
Niezbyt często: depresja, zaburzenia snu, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, nasilenie obecnej wcześniej niewydolności serca, bradykardia (bardzo często u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca), hipotonia, skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub wywiadem obturacyjnej choroby płuc, osłabienie i skurcze mięśni, osłabienie. Rzadko: koszmary senne, omamy, omdlenie, zmniejszone wytwarzanie łez (do uwzględnienia, jeśli pacjent używa soczewek kontaktowych), zaburzenia słuchu, alergiczny nieżyt nosa, zapalenie wątroby, reakcje nadwrażliwości, takie jak świąd skóry, zaczerwienienie, wysypka i obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia erekcji, zwiększenie stężenia trójglicerydów, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT). Bardzo rzadko: zapalenie spojówek, łysienie, leki β-adrenolityczne mogą indukować lub nasilać łuszczycę, lub indukować wysypkę łuszczycopodobną. Ramipryl. Często: zwiększenie stężenia potasu we krwi, zawroty głowy, ból głowy, hipotonia, ortostatyczne spadki ciśnienia, omdlenie, suchy drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność, zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dyskomfort brzucha, dyspepsja, nudności, wymioty, biegunka, wysypka plamisto-grudkowa, skurcze mięśni, bóle mięśni, ból w klatce piersiowej, zmęczenie. Niezbyt często: eozynofilia, anoreksja, zmniejszenie apetytu, obniżenie nastroju, zaburzenia snu, w tym senność, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezje, utrata smaku, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie, niedokrwienie mięśnia serca, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe, uderzenia gorąca, skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, przekrwienie błony śluzowej nosa, zapalenie trzustki (wyjątkowo opisywane były przypadki zgonów podczas stosowania inhibitorów ACE), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie żołądka, zaparcia, suchość w jamie ustnej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) bilirubiny sprzężonej, obrzęk naczynioruchowy; w wyjątkowych przypadkach obturacja dróg oddechowych spowodowana obrzękiem naczynioruchowym może prowadzić do zgonu; świąd skóry, zwiększona potliwość, bóle stawów, zaburzenia czynności nerek, łącznie z ostrą niewydolnością nerek, zwiększone wydalanie moczu, nasilenie obecnego wcześniej białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, przejściowa impotencja, zmniejszenie libido. Rzadko: zmniejszenie liczby białych krwinek (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi, stan splątania, drżenie, zaburzenia równowagi, zapalenie spojówek, pogorszenie słuchu, szum w uszach, zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń, zapalenie języka, żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątrobowych, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza, osłabienie. Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości na światło. Częstość nieznana: niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększenie przeciwciał przeciwjądrowych, zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH), zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zaburzenia uwagi, niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przejściowy napad niedokrwienny, pogorszenie sprawności psychomotorycznej, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu, objaw Raynauda, aftowe zapalenie jamy ustnej, ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (w wyjątkowych przypadkach zakończone zgonem), martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, pemfigoid lub wysypka liszajowata na skórze lub błonach śluzowych, łysienie, ginekomastia.

Pozostałe informacje

Niektóre objawy niepożądane (np. objawy związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, jak zawroty głowy) mogą pogarszać zdolność koncentracji i reakcje pacjenta, stanowiąc tym samym pewne ryzyko w sytuacjach, w których takie zdolności mają znaczenie (np. w czasie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania urządzeń mechanicznych).