Exferana - baza leków

Wskazania

Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) u pacjentów z ciężką postacią talasemii beta w wieku ≥6 lat. Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub nieodpowiednie, w następujących grupach pacjentów: u dzieci z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku od 2 do 5 lat; u dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku nieczęstych transfuzji krwi (<7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku ≥2 lat; u dorosłych, dzieci i młodzieży z innymi rodzajami niedokrwistości w wieku ≥2 lat. Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego terapii chelatującej, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub niewystarczające u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi, w wieku ≥10 lat.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie innych środków chelatujących żelazo, ponieważ bezpieczeństwo takiego leczenia skojarzonego nie zostało ustalone. Pacjenci z klirensem kreatyniny <60 ml/min.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli. Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem. Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi. Leczenie należy rozpoczynać po przetoczeniu ok. 20 jednostek (ok. 100 ml/kg mc.) koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) lub gdy istnieją dowody z obserwacji klinicznej potwierdzające występowanie przewlekłego obciążenia żelazem (np. stężenie ferrytyny w surowicy >1000 μg/l). Należy obliczyć dawki (w mg/kg mc.), a następnie zaokrąglić je do najbliższych wartości, które można podać w całych tabletkach. Terapię chelatującą żelazo stosuje się w celu usunięcia żelaza podanego podczas transfuzji i, w razie konieczności, zmniejszenia istniejącego obciążenia żelazem. U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Leki zawierające deferazyroks dostępne są w UE w postaci tabl. powl. i tabl. do sporz. zawiesiny doustnej pod różnymi nazwami handlowymi. Ze względu na odmienne profile farmakokinetyczne, potrzebna jest o 30% mniejsza dawka tabl. powl. w porównaniu z zalecaną dawką tabl. do sporz. zawiesiny doustnej. Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa deferazyroksu w postaci tabl. powl. to 14 mg/kg mc./dobę przy transfuzjach po 20 jednostek (ok. 100 ml/kg mc.) KKCz lub stężeniu ferrytyny w surowicy >1000 µg/l. Można rozważyć podanie dawki początkowej 21 mg/kg mc. na dobę w postaci tabl. powl. u pacjentów, którzy wymagają obniżenia zwiększonego stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują również >14 ml KKCz/kg mc./miesiąc (ok. >4 jednostki/miesiąc dla osoby dorosłej). Można rozważyć podanie dawki początkowej 7 mg/kg mc. na dobę w postaci tabl. powl. u pacjentów, którzy nie wymagają zmniejszenia stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują <7 ml KKCz/kg mc./miesiąc (ok. <2 jednostki na miesiąc dla osoby dorosłej). Odpowiedź pacjentów musi być ściśle kontrolowana, a jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, należy rozważyć zwiększenie dawki. W przypadku pacjentów już skutecznie leczonych deferoksaminą, można rozważyć podanie deferazyroksu w postaci tabl. powl. w dawce początkowej liczbowo równej 1/3 dawki deferoksaminy, np. u pacjenta otrzymującego deferoksaminę w dawce 40 mg/kg mc./dobę przez 5 dni w tygodniu - lub dawkę równoważną - można zmienić dawkę początkową deferazyroksu w postaci tabl. powl. na 14 mg/kg mc. na dobę). Jeśli to spowoduje, że dawka dobowa będzie <14 mg/kg mc., odpowiedź pacjentów musi być monitorowana, a jeśli nie uzyskano wystarczającej skuteczności leczenia, należy rozważyć zwiększenie dawki. Dostosowanie dawki. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy, a w razie konieczności dostosowanie dawki deferazyroksu co 3 do 6 mies. w zależności od tendencji w zmianach stężenia ferrytyny w surowicy. Dostosowywanie dawki należy przeprowadzać stopniowo, zmieniając ją jednorazowo o 3,5-7 mg/kg mc. dla deferazyroksu w postaci tabl. powl., w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych (utrzymanie lub zmniejszenie obciążenia żelazem). U pacjentów bez odpowiedniej odpowiedzi na leczenie przy zastosowaniu deferazyroksu w postaci tabl. powl. w dawce 21 mg/kg mc. (np. ze stężeniami ferrytyny w surowicy stale utrzymującymi się >2500 μg/l i niewykazującymi tendencji spadkowej w miarę upływu czasu), można rozważyć podanie dawek do 28 mg/kg mc. - dawka maksymalna. Dostępne dane z badań klinicznych dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania deferazyroks w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej w dawkach >30 mg/kg mc. obecnie są ograniczone. Jeśli po zastosowaniu dawek do 21 mg/kg mc. uzyskuje się jedynie bardzo niewielki wpływ na hemosyderozę, dalsze zwiększanie dawki (maksymalnie do 28 mg/kg mc.) może nie zapewnić zadowalającego wpływu i można rozważyć alternatywne metody leczenia. W przypadku nie uzyskania zadowalającego wpływu po zastosowaniu dawek większych niż 21 mg/kg mc., nie należy kontynuować leczenia takimi dawkami, tylko w miarę możliwości rozważyć alternatywne metody leczenia. Nie zaleca się podawania dawek >28 mg/kg mc., ponieważ istnieje zaledwie ograniczone doświadczenie z zastosowaniem dawek tej wysokości. U pacjentów leczonych deferazyroksem w postaci tabl. powl. dawkami >21 mg/kg mc., po uzyskaniu kontroli choroby (np. gdy stężenia ferrytyny w surowicy utrzymują się <2500 μg/l i wykazują tendencję spadkową w miarę upływu czasu), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 3,5-7 mg/kg mc./dobę. U pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnęło wartości docelowe (zazwyczaj pomiędzy 500-1000 μg/l) należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki deferazyroksu w postaci tabl. powl. o 3,5-7 mg/kg mc., pozwalające utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy w zakresie wartości docelowych i zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Przerwanie leczenia. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszy się do wartości utrzymujących się <500 μg/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi. Terapię chelatującą należy rozpoczynać wyłącznie w sytuacji, gdy istnieją dowody na występowanie obciążenia żelazem (stężenie żelaza w wątrobie [LIC] ≥5 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy stale wynoszące >800 μg/l). Oznaczanie LIC jest preferowaną metodą określania obciążenia żelazem, którą należy stosować wszędzie tam, gdzie jest ona dostępna. U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Deferazyroks w postaci tabl. powl. charakteryzuje się większą biodostępnością w porównaniu z deferazyroksem w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej. Przy zmianie terapii z tabl. do sporz. zaw. doustnej na tabl. powl., dawka tabl. powl. powinna być o 30% mniejsza niż dawka tabl. do sporz. zaw. doustnej, zaokrąglona do najbliższej całej tabletki. Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa deferazyroksu w postaci tabl. powl. to 7 mg/kg mc./dobę dla LIC ≥5 mg Fe/g suchej masy lub stężenia ferrytyny w surowicy >800 µg/l. Dostosowanie dawki. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy, w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji. Co 3-6 mies. leczenia należy rozważyć zwiększenie dawki o 3,5-7 mg/kg mc./dobę dla deferazyroksu w postaci tabl. powl., jeśli stężenie LIC wynosi ≥7 mg Fe/g suchej masy lub jeśli stężenie ferrytyny w surowicy utrzymuje się >2000 μg/l i nie wykazuje tendencji spadkowych, a pacjent dobrze toleruje lek. Nie zaleca się stosowania dawek >14 mg/kg mc./dobę, ponieważ nie ma doświadczenia z podawaniem takich dawek. U pacjentów (dorośli, młodzież i dzieci), u których nie oznaczono LIC i u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2000 μg/l, dawkowanie nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc./dobę. W przypadku pacjentów, którym zwiększono dawkę do >7 mg/kg mc., zaleca się zmniejszenie dawki do ≤7 mg/kg mc., gdy LIC wyniesie <7 mg Fe/g suchej masy lub gdy stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2000 μg/l. Przerwanie leczenia. Po osiągnięciu zadowalającego stężenia żelaza w organizmie (LIC <3 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy <300 μg/l) leczenie należy zakończyć. Nie ma dostępnych danych dotyczących wznawiania leczenia u pacjentów, u których dojdzie do ponownej kumulacji żelaza po uzyskaniu zadowalającego stężenia żelaza we krwi i dlatego nie można zalecić wznowienia leczenia. Młodzież i dzieci. U dzieci w wieku od urodzenia do 23 mies. nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności. Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży od 2 do 17 lat są takie same jak dla pacjentów dorosłych. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji. Obliczając dawkę leku należy uwzględnić zmiany masy ciała dzieci i młodzieży w czasie. U dzieci w wieku między 2 a 5 lat z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji, ekspozycja na lek jest mniejsza niż u dorosłych; w tej grupie wiekowej mogą być konieczne większe dawki niż u dorosłych, jednak dawka początkowa powinna być taka sama jak dla dorosłych, dostosowana do indywidualnych potrzeb. Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi. U dzieci i młodzieży dawkowanie nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. U tych pacjentów jest niezbędne ściślejsze monitorowanie LIC i stężenia ferrytyny w surowicy, aby uniknąć nadmiernej chelatacji. Oprócz comiesięcznych oznaczeń stężenia ferrytyny w surowicy, LIC należy kontrolować co 3 mies., gdy stężenie ferrytyny w surowicy wyniesie ≤800 μg/l. Szczególne populacje pacjentów. Zalecenia dotyczące dawkowania u osób w podeszłym (≥65 lat) wieku są takie same jak u pacjentów dorosłych. W badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały z większą częstością niż u pacjentów młodszych (zwłaszcza biegunka), dlatego pacjenci z tej grupy powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia działań niepożądanych wymagających dostosowania dawki. Deferazyroksu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jest on przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min. Nie zaleca się stosowania deferazyroksu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) dawkę należy znacząco zmniejszyć, a następnie stopniowo zwiększać do poziomu 50%, u tych pacjentów deferazyroks musi być stosowany z ostrożnością. U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w 1. miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Sposób podania. Tabl. powl. należy przyjmować raz na dobę, najlepiej o tej samej porze każdego dnia, można je przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem. Tabl. powl. należy połykać w całości, popijając niewielką ilością wody. U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabl. powl. można rozkruszyć i dosypać w postaci rozkruszonej do półpłynnego pokarmu, np. jogurtu lub przecieru jabłkowego (tartych jabłek). Należy spożyć natychmiast całą dawkę wraz z pokarmem i nie przechowywać jej do przyszłego wykorzystania.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 180 mg lub 360 mg deferazyroksu. Tabletki zawierają laktozę.

Działanie

Lek chelatujący o działaniu wysoce selektywnym w stosunku do żelaza (III). Deferazyroks jest trójwartościowym ligandem, wiążącym żelazo z dużym powinowactwem, w stosunku 2:1. Sprzyja wydalaniu żelaza, głównie z kałem. Ma małe powinowactwo do cynku i miedzi - nie powoduje stałego zmniejszania stężeń tych metali we krwi. Po podaniu doustnym osiąga C_max w czasie 1,5 do 4 h. Całkowita biodostępność (AUC) deferazyroksu (w postaci tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej) stanowi około 70% biodostępności z dożylnej postaci leku. Biodostępność całkowita tabl. powl. nie została ustalona. Biodostępność deferazyroksu z tabl. powl. była o 36% większa niż z tabl. do sporz. zaw. doustnej. Podczas podawania tabl. powl. podawane na czczo i podczas niskotłuszczowego posiłku (zawartość tłuszczu <10% kalorii) AUC i C_max były nieznacznie zmniejszone (odpowiednio o 11% i 16%); podczas podawania podczas wysokotłuszczowego posiłku (zawartość tłuszczu >50% kalorii) AUC i C_max były zwiększone (odpowiednio o 18% i 29%). Zwiększenie wartości C_max spowodowane zmianą postaci farmaceutycznej oraz zwiększenie spowodowane wpływem wysokotłuszczowego posiłku może się sumować, dlatego zaleca się, aby tabl. powl. przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem. Deferazyroks w 99% wiąże się z białkami osocza. Głównym szlakiem przemian metabolicznych deferazyroksu jest glukuronidacja (głównie przez UGT1A1, a w mniejszym stopniu przez UGT1A3), po czym lek jest wydalany z żółcią. Może wystąpić rozpad glukuronidów w jelicie, a następnie reabsorpcja (krążenie jelitowo-wątrobowe). Metabolizm deferazyroksu katalizowany przez CYP450 (utlenianie) wydaje się odgrywać mniejszą rolę (8%). Deferazyroks i jego metabolity są wydalane głównie z kałem (84% dawki); częściowo przez nerki (8% dawki). Średni T_0,5 w fazie eliminacji wynosi 8-16 h. W wydalaniu deferazyroksu z żółcią uczestniczą białka transportujące MRP2 i MXR (BCRP).

Interakcje

Bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w skojarzeniu z innymi środkami chelatującymi żelazo nie zostało ustalone, dlatego leku nie należy stosować w takim skojarzeniu. C_max deferazyroksu w postaci tabl. powl. zwiększało się (o 29%), gdy lek przyjmowano z pokarmem wysokotłuszczowym - deferazyroks w postaci tabl. powl. można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Metabolizm deferazyroksu zależy od enzymów UGT. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu (w dawce pojedynczej 30 mg/kg mc. w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej) i silnie działającego induktora UGT, ryfampicyny, (w dawce wielokrotnej 600 mg/dobę) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na deferazyroks o 44%. Dlatego, jednoczesne podanie deferazyroksu z silnie działającym induktorem UGT (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, rytonawirem) może spowodować zmniejszenie skuteczności deferazyroksu. Podczas jednoczesnego leczenia tymi lekami i po jego zakończeniu, należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę deferazyroksu. W badaniu określającym stopień krążenia jelitowo-wątrobowego, podanie kolestyraminy znacząco zmniejszyło ekspozycję na deferazyroks. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej i midazolamu (substratu CYP3A4) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 17%. W warunkach klinicznych efekt ten może być nasilony. Dlatego, biorąc pod uwagę możliwe zmniejszenie skuteczności, należy zachować ostrożność podczas skojarzonego leczenia deferazyroksem i substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. cyklosporyną, symwastatyną, hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, beprydylem, ergotaminą). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 (30 mg/kg mc. na dobę, w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej) z repaglinidem, substratem CYP2C8, w dawce pojedynczej 0,5 mg, spowodowało zwiększenie AUC i C_max repaglinidu odpowiednio 2,3 i 1,6 razy. W związku z tym, że interakcje z repaglinidem w dawkach >0,5 mg nie zostały określone, należy unikać jednoczesnego podania deferazyroksu z repaglinidem. Jeżeli takie połączenie wydaje się konieczne, należy przeprowadzić staranną obserwację kliniczną i monitorować stężenie glukozy we krwi. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem a innymi substratami CYP2C8 takimi, jak paklitaksel. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie deferazyroksu, który jest inhibitorem CYP1A2 (w wielokrotnej dawce 30 mg/kg mc. na dobę, w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej) i teofiliny, która jest substratem CYP1A2 (dawka pojedyncza 120 mg) spowodowało zwiększenie AUC teofiliny o 84%. C_max po pojedynczej dawce nie uległo zmianie, ale w długotrwałym leczeniu można spodziewać się zwiększenia C_max teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie deferazyroksu z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli deferazyroks i teofilina są podawane jednocześnie, należy monitorować stężenie teofiliny i rozważyć zmniejszenie dawki teofiliny. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem i innymi substratami CYP1A2. Dla substancji, które w przeważającej części są metabolizowane przez CYP1A2 i mają wąski indeks terapeutyczny (np. klozapina, tyzanidyna) stosuje się te same zalecenia, jak dla teofiliny. Nie przeprowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem deferazyroksu i leków zobojętniających zawierających glin. Mimo, iż deferazyroks wykazuje mniejsze powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie jest zalecane stosowanie tabletek deferazyroksu z środkami zobojętniającymi zawierającymi glin. Jednoczesne podanie deferazyroksu z substancjami, o których wiadomo, że mogą sprzyjać powstawaniu owrzodzeń, takimi jak NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dużych dawkach), kortykosteroidy i doustne bisfosfoniany może zwiększać ryzyko toksycznego działania na przewód pokarmowy. Jednoczesne podawanie deferazyroksu z lekami przeciwzakrzepowymi może też zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania deferazyroksu jednocześnie z tymi substancjami konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna. Równoczesne podawanie deferazyroksu i busulfanu skutkowało zwiększeniem ekspozycji na busulfan (AUC). O ile to możliwe, należy przeprowadzić ocenę właściwości farmakokinetycznych (AUC, klirens) dawki próbnej busulfanu, co pozwoli na dostosowanie dawki.

Środki ostrożności

Czynność nerek. Deferazyroks badano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy mieszczącym się w granicach normy odpowiedniej dla wieku pacjenta. W badaniach klinicznych u ok. 36% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenie kreatyniny w surowicy o >33% w ≥2 kolejnych oznaczeniach, czasami wykraczające poza GGN. Zwiększenie to było zależne od dawki. Ok. 2/3 pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy powróciło do poziomu <33%, bez dostosowania dawki. U pozostałej 1/3 pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W niektórych przypadkach obserwowano tylko stabilizację stężenia kreatyniny w surowicy po zmniejszeniu dawki. Podczas stosowania deferazyroksu po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek. W niektórych przypadkach po wprowadzeniu do obrotu, pogorszenie czynności nerek prowadziło do niewydolności nerek wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ. Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały wyjaśnione. Dlatego też należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które pogarszają czynność nerek oraz u pacjentów otrzymujących duże dawki deferazyroksu i (lub) mniej transfuzji (<7 ml/kg mc. na miesiąc lub <2 jednostki na miesiąc u dorosłych). Mimo, że w badaniach klinicznych po zwiększeniu dawki deferazyroksu, tabl. do sporz. zaw. doustnej >30 mg/kg mc. nie obserwowano nasilenia działań niepożądanych ze strony nerek, nie można wykluczyć wzrostu ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek po zastosowaniu tabl. powl. w dawkach >21 mg/kg mc. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia dokonać dwukrotnego oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy. Stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny (obliczany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u dorosłych oraz wzoru Schwartza u dzieci) i (lub) stężenie cystatyny C w surowicy należy kontrolować przed rozpoczęciem terapii, co tydzień w 1. miesiącu po rozpoczęciu lub modyfikacji leczenia deferazyroksem (w tym po zmianie postaci leku), a następnie co miesiąc. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz u pacjentów przyjmujących leki o działaniu pogarszającym czynność nerek istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej podczas leczenia deferazyroksem. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. W tych populacjach należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, u których wystąpi kwasica metaboliczna, należy rozważyć przerwanie leczenia deferazyroksem. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich postaci chorób cewek nerkowych (takich jak zespół Fanconiego) i niewydolności nerek przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej, głównie u dzieci. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia deferazyroksem. Dostosowywanie dawki i przerywanie leczenia w związku z monitorowaniem czynności nerek. Przed rozpoczęciem leczenia należy skontrolować 2 razy stężenie kreatyniny w surowicy i raz klirens kreatyniny. Lek jest przeciwwskazany, gdy klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min. W 1. miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki należy kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy i klirens kreatyniny co tydzień, później oba parametry należy kontrolować co miesiąc. Zmniejszenie dawki dobowej o 7 mg/kg mc./dobę, jeśli wymienione poniżej parametry czynności nerek wystąpią podczas 2 kolejnych wizyt i nie są spowodowane innymi przyczynami: dorośli – stężenie kreatyniny w surowicy >33% powyżej średniej sprzed leczenia i klirens kreatyniny zmniejsza się GGN (górnej granicy normy) właściwej dla wieku i (lub) klirens kreatyniny zmniejsza się 33% powyżej średniej sprzed leczenia i (lub) klirens kreatyniny zmniejsza się Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej. Można również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli wystąpią nieprawidłowości we wskaźnikach czynności kanalików nerkowych i (lub) w zależności od wskazań klinicznych: białkomocz (badanie należy wykonać przed leczeniem, a następnie powtarzać co miesiąc); cukromocz u pacjentów bez cukrzycy i małe stężenie potasu, fosforanu, magnezu lub moczanu w surowicy, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu (monitorowanie w zależności od potrzeb). Uszkodzenie cewek nerkowych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży z talasemią beta leczonych deferazyroksem. Jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwania leczenia wystąpią podane niżej zaburzenia, pacjentów należy skierować do specjalisty nefrologa i rozważyć wykonanie dalszych specjalistycznych badań (takich jak biopsja nerki): stężenie kreatyniny pozostaje istotnie zwiększone i utrzymują się nieprawidłowe wartości innego wskaźnika czynności nerek (np. białkomocz, zespół Fanconiego). Czynność wątroby. U pacjentów leczonych deferazyroksem obserwowano zwiększenie wartości oznaczeń w testach czynnościowych wątroby. Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre były śmiertelne. Ciężkie postacie przebiegające ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów leczonych deferazyroksem wystąpić mogą głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas deferazyroksu. Należy starać się zachować właściwy poziom nawodnienia u pacjentów ze zdarzeniami niedoboru płynów (takimi jak biegunka lub wymioty), zwłaszcza u dzieci z chorobą ostrą. Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym z istniejącymi uprzednio przewlekłymi chorobami wątroby (w tym marskością wątroby i zapaleniem wątroby typu C) oraz niewydolnością wielonarządową. Rola deferazyroksu jako czynnika powodującego lub pogarszającego nie może być wykluczona. Zaleca się, aby kontrolować aktywność aminotransferaz, stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli wystąpi stałe, progresywne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie deferazyroksem należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką ze stopniowym zwiększaniem dawki. Deferazyroks nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skaliChild-Pugh). U pacjentów z krótkim przewidywanym czasem przeżycia (np. u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka), zwłaszcza kiedy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, korzyść ze stosowania deferazyroksu może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka. Dlatego w tej grupie pacjentów leczenie deferazyroksem nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki). Dane pochodzące od dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi są bardzo ograniczone, dlatego u dzieci i młodzieży leczenie deferazyroksem należy ściśle monitorować, w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych i śledzenia obciążenia żelazem. Ponadto, przed rozpoczęciem stosowania deferazyroksu u dzieci z dużym obciążeniem żelazem i talasemią niezależną od transfuzji krwi, lekarz powinien być świadomy, że skutki długotrwałej ekspozycji tych pacjentów na lek są obecnie nieznane. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzenia oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów występowały liczne wrzody. Istnieją doniesienia o wrzodach z powikłaniem w postaci perforacji ściany przewodu pokarmowego. Zgłaszano także przypadki śmiertelnych krwotoków z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i (lub) małą liczbą płytek krwi. Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność względem objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia deferazyroksem. W przypadku wystąpienia wrzodów lub krwawienia należy przerwać podawanie leku i wykonać odpowiednie badania dodatkowe. Pacjenci przyjmujący deferazyroks w skojarzeniu z substancjami takimi jak NLPZ, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, o których wiadomo, że mogą powodować owrzodzenia, i pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe oraz pacjenci z liczbą płytek krwi <50 000/mm³ (50x10⁹/l) powinni zachować ostrożność. Zaburzenia skóry. Podczas leczenia deferazyroksem mogą wystąpić wysypki skórne. W większości przypadków wysypki ustępują samoistnie. Jeśli przerwanie leczenia okaże się konieczne, podawanie leku można wznowić po ustąpieniu wysypki z zastosowaniem mniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać. W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem doustnego steroidu. Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W przypadku podejrzenia wszelkich ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie i nie należy go wznawiać. Podczas przepisywania leku, pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. Reakcje nadwrażliwości. U pacjentów otrzymujących deferazyroks zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), a początek tych reakcji u większości pacjentów występował w 1. miesiącu leczenia. Jeśli występują tego typu reakcje, należy przerwać podawanie deferazyroksu i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia deferazyroksem u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego. Zgłaszano zaburzenia słyszenia i widzenia (zmętnienie soczewki). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia, a potem w regularnych odstępach (co 12 miesięcy) wykonywać badania słuchu i wzroku (w tym badanie dna oka). W razie stwierdzenia zaburzeń w czasie leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zaburzenia krwi. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki leukopenii, małopłytkowości lub pancytopenii (lub zaostrzenie istniejących cytopenii) i nasilenie niedokrwistości. U większości z tych pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć roli deferazyroksu jako czynnika przyczyniającego się do rozwoju lub nasilenia cytopenii. U pacjentów, u których wystąpiła cytopenia o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia. Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie i uniknąć nadmiernej chelatacji. W okresach leczenia dużymi dawkami i wtedy, gdy stężenie ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu wartości docelowych, zaleca się zmniejszenie dawki lub ściślejsze monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężenia ferrytyny w surowicy. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszy się trwale <500 μg/l (w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi) lub <300 μg/l (w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi), należy rozważyć przerwanie leczenia. Należy prowadzić dokumentację i regularną ocenę tendencji w wynikach badań stężenia kreatyniny w surowicy, stężenia ferrytyny w surowicy i aktywności aminotransferaz w surowicy. W dwóch badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat, nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego. Jednak, w ramach ogólnych środków ostrożności dotyczących leczenia dzieci i młodzieży z potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, należy przed rozpoczęciem terapii i w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) kontrolować masę ciała, wzrost i rozwój seksualny pacjentów. Zaburzenia czynności serca są znanym powikłaniem ciężkiego obciążenia żelazem. Podczas długotrwałego leczenia deferazyroksem pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca. Ze względu na zawartość laktozy, preparat nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Badania, które należy przeprowadzić w ramach zaleceń dotyczących monitorowania bezpieczeństwa stosowania. Stężenie kreatyniny w surowicy: dwukrotnie przed rozpoczęciem leczenia, co tydzień w 1. miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku), następnie co miesiąc. Klirens kreatyniny i (lub) stężenie cystatyny C w osoczu: przed leczeniem, co tydzień w 1. miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku), następnie co miesiąc. Białkomocz: przed leczeniem, następnie co miesiąc. Inne wskaźniki czynności kanalików nerkowych (takie, jak cukromocz u pacjentów bez cukrzycy oraz małe stężenie potasu, fosforu, magnezu lub kwasu moczowego w surowicy krwi, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu): w razie potrzeby. Stężenie aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy zasadowej we krwi: przed leczeniem, co 2 tyg. w 1. miesiącu leczenia, następnie co miesiąc. Badania słuchu i wzroku: przed leczeniem, następnie raz w roku. Masa ciała, wzrost, rozwój płciowy: przed leczeniem, następnie raz w roku u dzieci i młodzieży.

Ciąża i laktacja

Nie stosować w ciąży, o ile nie jest to zdecydowanie konieczne. Lek może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych leków antykoncepcyjnych. U kobiet w wieku rozrodczym podczas stosowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji. Nie zaleca się karmienia piersią w czasie przyjmowania deferazyroksu. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działań niepożądanych związanych z płodnością samców i samic.

Działania niepożądane

Bardzo często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Często: ból głowy, biegunka, zaparcie, wymioty, nudności, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wysypka, świąd, białkomocz, zaburzenia cewek nerkowych – nabyty zespół Fanconiego (tym ciężkie postacie przebiegające ze zmianami świadomości w związku z encefalopatią hiperamonemiczną), cukromocz. Niezbyt często: niepokój, zaburzenia snu, zawroty głowy, zaćma, zwyrodnienie plamki, głuchota, ból krtani, krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (w tym liczne wrzody), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka, zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zaburzenia pigmentacji, gorączka, obrzęk, zmęczenie. Rzadko: zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie przełyku, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Częstość nieznana: pancytopenia, małopłytkowość, nasilona niedokrwistość, neutropenia, reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy), kwasica metaboliczna, perforacja przewodu pokarmowego, ostre zapalenie trzustki, niewydolność wątroby (w tym ciężkie postacie przebiegające ze zmianami świadomości w związku z encefalopatią hiperamonemiczną), zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie naczyń spowodowane nadwrażliwością, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, łysienie, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), ostra niewydolność nerek (w tym ciężkie postacie przebiegające ze zmianami świadomości w związku z encefalopatią hiperamonemiczną), kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, kamica nerkowa, martwica cewek nerkowych. W czasie badań klinicznych u ok. 36% pacjentów występowało zależne od dawki zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, chociaż w większości przypadków mieściło się ono w granicach normy. Zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów z talasemią beta i obciążeniem żelazem obserwowano zmniejszenie średniego klirensu kreatyniny w pierwszym roku leczenia, istnieją jednak dowody świadczące o braku dalszego zmniejszania się klirensu kreatyniny w kolejnych latach leczenia. Zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zaleca się stosowanie schematów monitorowania parametrów czynności nerek i wątroby dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Zaburzenia słuchu (pogorszenie słyszenia) i wzroku (zmętnienie soczewki) występują niezbyt często i również zaleca się coroczne badania. U ok. 2% pacjentów zgłaszano występowanie kamieni żółciowych i związanych z nimi zaburzeń dróg żółciowych. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych zgłaszano u 2% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przekraczające 10 razy górną granicę normy, wskazujące na zapalenie wątroby, występowało niezbyt często (0,3%). Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów leczonych deferazyroksem w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niekiedy śmiertelne. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, lub stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Obserwowano przypadki ciężkiego ostrego zapalenia trzustki u pacjentów bez udokumentowanego występowania zaburzeń żółciowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków chelatujących żelazo, u pacjentów przyjmujących deferazyroks niezbyt często obserwowano utratę słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości oraz zmętnienie soczewki (wczesną zaćmę). W retrospektywnej meta-analizie 2102 pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z talasemią beta i obciążeniem żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, leczonych deferazyroksem w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej w 2 randomizowanych i 4 otwartych badaniach trwających do 5 lat, średni klirens kreatyniny zmniejszył się o 13,2% u pacjentów dorosłych i 9,9% u dzieci i młodzieży w 1. roku leczenia. U 250 pacjentów pozostających pod obserwacją przez okres do 5 lat, nie odnotowano dalszego obniżenia średniego klirensu kreatyniny. W badaniu trwającym 1 rok, w którym uczestniczyli pacjenci z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem (tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce10 mg/kg mc./dobę), najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem badanym były: biegunka (9,1%), wysypka (9,1%) i nudności (7,3%). Nieprawidłowe stężenia kreatyniny w surowicy i nieprawidłowe wartości klirensu kreatyniny zgłaszano odpowiednio u 5,5% oraz 1,8% pacjentów. U 1,8% pacjentów zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych przekraczające dwukrotnie wartości początkowe i pięciokrotnie górną granicę normy. W dwóch badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego dzieci. Biegunka jest zgłaszana częściej u dzieci od 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów. Tubulopatia nerkowa była głównie zgłaszana u dzieci i młodzieży z beta-talasemią leczonych deferazyroksem. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano wysoki odsetek przypadków kwasicy metabolicznej u dzieci, w kontekście zespołu Fanconiego. Zgłaszano ostre zapalenie trzustki, zwłaszcza u dzieci i młodzieży.

Pozostałe informacje

Preparat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.