Leuprostin - baza leków

Wskazania

Paliatywne leczenie pacjentów z zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego. Leczenie pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego w połączeniu z radioterapią i po radioterapii. Leczenie w połączeniu z radioterapią hormonozależnego raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na leuprorelinę, inne analogi GnRH lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Potwierdzony brak zależności raka od działania hormonów. Kobiety. Dzieci.

Dawkowanie

Podskórnie. Implant powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury. Dorośli mężczyźni: 3,6 mg co miesiąc lub 5 mg co 3 miesiące. Implant 3,6 mg: w wyjątkowych przypadkach po drugim podaniu można opóźnić kolejną dawkę leku o maksymalnie 2 tyg., zazwyczaj bez zmniejszenia skuteczności terapeutycznej u większości pacjentów. Implant 5 mg: jeśli w wyjątkowych przypadkach termin podania kolejnej dawki jest przesunięty maksymalnie o 4 tyg., skuteczność lecznicza u większości pacjentów nie powinna być zmniejszona. Zaleca się wdrożenie wspomagającego leczenia antyandrogenem na około 5 dni przed rozpoczęciem stosowania leuproreliny. Leczenie zaawansowanego, hormonozależnego raka gruczołu krokowego jest na ogół długotrwałe. W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego bardziej preferowana jest trwająca 3 lata terapia przeciwandrogenowa w połączeniu z radioterapią niż terapia 6-miesięczna. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, zalecany czas trwania leczenia przeciwandrogenowego u pacjentów (T3-T4) poddawanych radioterapii wynosi 2-3 lata. W przypadku raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zalecany czas trwania połączonego stosowania radioterapii z leczeniem przeciwandrogenowym wynosi od 4 do 6 mies., zaś u pacjentów z dużym ryzykiem od 2 do 3 lat. Na początku i po 3 mies. stosowania implantu należy oznaczyć zarówno stężenie PSA, jak i całkowitego testosteronu. Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny, jeśli po 3 mies. stężenie testosteronu jest na poziomie kastracyjnym (≤0,5 ng/ml), a wartość PSA zmniejszyła się. Wczesne znaczne zmniejszenie stężenia PSA (około 80% wartości wyjściowej) można uznać za prognostycznie dobry wskaźnik dla długotrwałej reakcji zahamowania wydzielania androgenów. W takiej sytuacji wskazana jest terapia ablacyjna. Jeśli u pacjentów z zahamowanym wydzielaniem testosteronu stężenie PSA pozostaje niezmienione lub zwiększyło się, rak gruczołu krokowego jest niewrażliwy na androgeny. W takich przypadkach kontynuacja hormonalnej terapii ablacyjnej nie jest właściwa. Jeżeli jednak u pacjenta wystąpi odpowiedź kliniczna (np. zmniejszenie bólu i objawów dyzurycznych, zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego), trzeba wziąć pod uwagę możliwość fałszywie ujemnych wyników. W tych rzadkich przypadkach stosowanie leku należy kontynuować przez kolejne 3 mies. i ponownie skontrolować stężenie PSA, a ponadto bardzo uważnie monitorować objawy kliniczne. Implant można stosować w połączeniu z radioterapią w neoadjuwantowym lub adjuwantowym leczeniu miejscowo zaawansowanego, hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego, a także miejscowo zaawansowanego raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Lek jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży. Sposób podawania. Jeden implant wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę jamy brzusznej. Przed wstrzyknięciem można zastosować lek miejscowo znieczulający.

Skład

1 implant zawiera 3,6 mg lub 5 mg leuproreliny w postaci octanu.

Działanie

Syntetyczny analog, uwalnianego z podwzgórza czynnika LHRH, który kontroluje uwalnianie z przedniego płata przysadki gonadotropowego hormonu luteinizującego LH i hormonu folikulotropowego FSH. Hormony te stymulują syntezę steroidów gonadalnych. W przeciwieństwie do fizjologicznego LHRH, który jest uwalniany z podwzgórza w sposób pulsujący, octan leuproreliny blokuje podczas długotrwałego leczenia w sposób ciągły receptory LHRH w przysadce, powodując w ten sposób ich niewrażliwość po początkowej krótkotrwałej stymulacji. W wyniku tego następuje przemijające zahamowanie uwalniania gonadotropin z przysadki, po którym zmniejsza się stężenie testosteronu, wpływając na wzrost tkanki gruczołu krokowego, która uległa zmianom nowotworowym. Tkanka ta fizjologicznie stymulowana jest przez dihydrotestosteron, wytwarzany przez redukcję testosteronu w komórkach gruczołu krokowego. Ciągłe podawanie octanu leuproreliny prowadzi do zmniejszenia liczby i (lub) wrażliwości receptorów znajdujących się w przysadce mózgowej i w konsekwencji do zmniejszenia stężenia LH, FSH, i DHT, ze stężeniem testosteronu zmniejszonym na skutek tego do poziomu kastracyjnego; bez przemijającego zwiększenia stężenia testosteronu, jak to ma miejsce po pierwszym wstrzyknięciu. Po wstrzyknięciu implantu octan leuproreliny uwalniany jest w sposób ciągły z polimeru (składającego się z: kwasu glikolowego i kwasu mlekowego - implant 3,6 mg; kwasu polimlekowego - implant 5 mg ) przez 1 miesiąc. Polimer jest wchłaniany w taki sam sposób, jak materiał, z którego wykonuje się szwy chirurgiczne. Oznaczalne stężenie leuproreliny w surowicy utrzymuje się przez ponad 1 miesiąc. Po dwóch wstrzyknięciach implantu 3,6 mg, wykonanych w odstępie 28 dni, oznaczalne stężenie leuproreliny stwierdzane jest do 67 dni po pierwszym wstrzyknięciu. Podczas 3 miesięcy leczenia implantem 5 mg oznaczalne stężenie w surowicy utrzymuje się do 26 tygodni po podaniu. W niektórych przypadkach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzano większe stężenia leuproreliny. Z kolei u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stężenia leuproreliny były mniejsze. Wydaje się, że obserwacje te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.

Interakcje

Ponieważ leczenie antyandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT, należy uważnie ocenić jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT lub produktów leczniczych, które mogą wywołać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tj. leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itd.

Środki ostrożności

Stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym należy uważnie monitorować. U pacjentów leczonych agonistami LHRH (agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę), takimi jak leuprorelina, istnieje zwiększone ryzyko depresji (również ciężkiej). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i w razie wystąpienia objawów zastosować właściwe leczenie. Obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne, w tym reakcje miejscowe (w miejscu wstrzyknięcia) i ogólnoustrojowe. Zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych octanem leuproreliny, niezależnie od występowania u nich w wywiadzie padaczki, drgawek lub czynników predysponujących. Po chirurgicznej kastracji leuprorelina nie powoduje dalszego zmniejszania stężenia testosteronu. Ze względu na krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy na początku leczenia, co może przemijająco nasilić objawy choroby, stan pacjentów z ryzykiem powikłań neurologicznych, przerzutów do kręgosłupa i zwężenia dróg moczowych należy w pierwszych tygodniach leczenia w miarę możliwości poddawać stałej kontroli, tak jak w przypadku pacjentów hospitalizowanych. Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku hamującego wydzielanie androgenów w początkowym etapie leczenia w celu złagodzenia możliwych następstw początkowego zwiększenia stężenia testosteronu i nasilenia objawów klinicznych. Powodzenie leczenia należy oceniać w regularnych odstępach czasu (zwłaszcza w razie oznak postępu choroby mimo odpowiedniego leczenia) przez badanie kliniczne (palpacyjne badanie per rectum gruczołu krokowego, badanie ultrasonograficzne, densytometrię kości, tomografię komputerową) i kontrolowanie aktywności fosfataz i (lub) stężenia PSA oraz testosteronu w surowicy. Hipogonadyzm związany z długotrwałym leczeniem analogami LHRH i (lub) usunięciem jąder (orchidektomia) może prowadzić do osteoporozy ze zwiększonym ryzykiem złamań. Rozwój osteoporozy jest silniejszy po zabiegu orchidektomii (ze zwiększeniem stężenia kortyzolu) niż po podaniu analogów LHRH. U pacjentów obarczonych dużym ryzykiem wspomagające leczenie bisfosfonianem może zapobiec demineralizacji kości. Wydłużenie odstępu QT. Leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą wydłużyć odstęp QT, należy powinien ocenić przed rozpoczęciem stosowania leku stosunek korzyści do ryzyka (włącznie z możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes). Zmiany metaboliczne. U mężczyzn przyjmujących agonistów LHRH zgłaszano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy. Hiperglikemia może być objawem rozwoju cukrzycy lub pogorszenia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo kontrolować stężenie glukozy we krwi i (lub) hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u pacjentów otrzymujących agonistę LHRH i postępować zgodnie z aktualną praktyką w leczeniu hiperglikemii lub cukrzycy. Zmiany metaboliczne związane ze stosowaniem agonisty LHRH mogą również obejmować stłuszczenie wątroby. Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe. U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR). W związku ze stosowaniem leuproreliny zgłaszano SCAR, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisania leku należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach SCAR oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, leuprorelinę należy natychmiast odstawić i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego.

Ciąża i laktacja

Nie dotyczy - lek jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet.

Działania niepożądane

Na początku leczenia leuprorelina powoduje krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy, które może spowodować przemijające nasilenie niektórych objawów choroby (wystąpienie lub nasilenie bólu kości, zwężenie dróg moczowych z jego skutkami, ucisk rdzenia kręgowego, osłabienie mięśni nóg, obrzęk limfatyczny). Nasilenie tych objawów zmniejsza się zazwyczaj samoistnie bez konieczności przerwania stosowania leuproreliny. Działania niepożądane mogą występować w następstwie zahamowania uwalniania hormonów płciowych. Implant podskórny 5 mg. Bardzo często: uderzenia gorąca, ból kości, zmniejszenie lub utrata libido i potencji, zmniejszenie wielkości jąder, nasilone pocenie się, reakcje w miejscu wkłucia (np. zaczerwienienie, ból, obrzęk, świąd, które zazwyczaj ustępują nawet w razie kontynuowania leczenia), zwiększenie masy ciała. Często: zmniejszenie apetytu, zwiększenie apetytu, zmiany nastroju, depresja, zaburzenia snu, bóle głowy, parestezje, nudności i (lub) wymioty, ból stawów i (lub) pleców, miastenia, oddawanie moczu w nocy, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, ginekomastia, odczucie zmęczenia, obrzęki obwodowe, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności LDH, aminotransferaz (AlAT, AspAT), gamma-GT i fosfatazy zasadowej (które mogą być także objawem choroby podstawowej). Niezbyt często: uogólnione reakcje alergiczne (gorączka, świąd, eozynofilia, wysypka skórna), biegunka, suchość skóry lub błon śluzowych, nocne poty, zatrzymanie moczu, ból jąder. Rzadko: reakcje anafilaktyczne, zmiany w cukrzycowym statusie metabolicznym (zwiększenie lub zmniejszenie stężenia glukozy we krwi), zawroty głowy pochodzenia obwodowego, przemijające zaburzenia smaku, zmiany ciśnienia tętniczego (nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze), zakrzepica, zator płucny, łysienie. Bardzo rzadko: krwotok do przysadki mózgowej po początkowym podaniu leuproreliny pacjentom z gruczolakiem przysadki. Częstość nieznana: drgawki, idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (rzekomy guz mózgu), wydłużenie odstępu QT, śródmiąższowa choroba płuc, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN), toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, demineralizacja kości. Implant podskórny 3,6 mg. Bardzo często: uderzenia gorąca z napadowym poceniem się, ból kości, zmniejszone libido i potencja, nasilone pocenie się. Często: zwiększenie apetytu, zaburzenia snu, zmiany nastroju, depresja, parestezje, oddawanie moczu w nocy, bolesne oddawanie moczu, częstomocz. Niezbyt często: zmniejszenie apetytu, zmiany w cukrzycowym statusie metabolicznym (zwiększenie lub zmniejszenie stężenia glukozy we krwi), ból głowy, zawroty głowy, zmiany ciśnienia tętniczego (nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze), trudności w oddychaniu, biegunka, łysienie, suchość skóry i błon śluzowych, nocne poty, zatrzymanie moczu, zmniejszenie wielkości jąder, ból jąder, ginekomastia, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności enzymów tj. dehydrogenaza mleczanowa (LDH), fosfataza zasadowa (AP) lub aminotransferazy tj. AspAT, AlAT lub gamma-GT. Rzadko: zakrzepica, zator płucny. Bardzo rzadko: uogólnione reakcje alergiczne (gorączka, wysypka skórna, świąd, eozynofilia), reakcje anafilaktyczne, przemijające zaburzenia smaku, krwotok do przysadki mózgowej po początkowym podaniu leuproreliny pacjentom z gruczolakiem przysadki, nudności, wymioty, ból stawów i (lub) pleców, dolegliwości mięśniowe, obrzęk, zmęczenie, miejscowe reakcje skórne (np. zaczerwienienie lub stwardnienie w miejscu wkłucia, które zazwyczaj ustępują nawet w razie kontynuowania leczenia). Częstość nieznana: drgawki, idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (rzekomy guz mózgu), wydłużenie odstępu QT, śródmiąższowa choroba płuc, demineralizacja kości, pojedyncze przypadki wrzodu w miejscu wstrzyknięcia. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leuproreliny do obrotu o przypadkach śródmiąższowego zapalenia płuc, głównie w Japonii. Opisano jeden przypadek zakrzepicy centralnej tętnicy siatkówki. Reakcję na leczenie implantem można monitorować, oznaczając stężenie testosteronu w surowicy, aktywność fosfatazy kwaśnej i stężenie PSA. W początkowej fazie leczenia stężenie testosteronu najpierw zwiększa się, po czym zmniejsza w czasie 2 tyg. Po upływie 2 do 4 tyg. stężenia testosteronu są porównywalne do obserwowanych po obustronnym usunięciu jąder i pozostają stałe przez cały okres leczenia. W początkowej fazie leczenia może wystąpić przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej, powrót do fizjologicznych lub prawie fizjologicznych wartości następuje po kilku tygodniach. W rzadkich przypadkach występowały ropnie poiniekcyjne. W jednym przypadku wystąpienia ropni poiniekcyjnych zaobserwowano nieprawidłowe wchłanianie leuproreliny z postaci depot, dlatego w takich przypadkach należy kontrolować stężenie testosteronu.

Pozostałe informacje

Ze względu na możliwość wystąpienia uczucia zmęczenia, które pojawia się zwłaszcza na początku leczenia i może być związane z chorobą nowotworową, lek może zmieniać reakcje w stopniu zaburzającym zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.