Tecfidera - baza leków

Wskazania

Lek jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawka początkowa wynosi 120 mg 2 razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg 2 razy na dobę. Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 h pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg 2 razy dziennie może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. Po upływie miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg 2 razy dziennie. Dzieci i młodzież. Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie samo, jak u dorosłych. Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone; nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Szczególne grupy pacjentów. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Preparat należy jednak stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby. Sposób podania. Lek należy przyjmować z posiłkiem. U pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe zaczerwienienie skóry, przyjmowanie z posiłkiem może poprawić tolerancję leku. Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ powłoczka dojelitowa mikrotabletek zapobiega wystąpieniu podrażnienia przewodu pokarmowego.

Skład

1 kaps. dojelit., twarda zawiera 120 mg lub 240 mg fumaranu dimetylu.

Działanie

Mechanizm działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt leku wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2, takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1 (NQO1). Podawany doustnie fumaran dimetylu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy i jest przekształcany do metabolitu pierwotnego - fumaranu monometylu, który jest również czynny. Fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po podaniu doustnym. Kapsułki dojelitowe zawierają mikrotabletki powlekane dojelitową powłoczką ochronną, wchłanianie rozpoczyna się dopiero, gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny). C_max występuje po ok. 2-2,5 h. C_max i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 120 mg-360 mg. Pokarm nie wpływa w istotnym stopniu na ekspozycję leku. Fumaran monometylu w 27-40% wiąże się z białkami osocza. Związek macierzysty - fumaranu dimetylu, jest wstępnie metabolizowany przez esterazy obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie przedostaje się do krążenia układowego. Dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450. Głównym metabolitem jest glukoza. Inne krążące metabolity to: kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kolejnego produktu tego szlaku, kwasu fumarowego, odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy czym główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci CO₂. Wydychanie CO₂ to główna droga eliminacji fumaranu dimetylu, którą wydalane jest 60% dawki. Wydalanie z moczem i z kałem to wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki. T_0,5 fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (ok. 1 h) i po 24 h w organizmie nie ma już pozostałości fumaranu monometylu.

Interakcje

Stosować ostrożnie w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi (brak badań). Leczenie nawrotowych rzutów stwardnienia rozsianego krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji. Nie wiadomo, czy leczenie fumaranem dimetylu nie zmniejsza skuteczności niektórych szczepionek. Ze względu na ryzyko zakażeń, nie należy stosować żywych szczepionek, chyba że ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką. Podczas leczenia należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i układowo). U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji. Interferon beta-1a podawany domięśniowo oraz octan glatirameru (leki powszechnie stosowane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym) nie zmieniają profilu farmakokinetycznego fumaranu dimetylu. Kwas acetylosalicylowy (325 mg) bez powłoczki dojelitowej przyjęty 30 min przed podaniem fumaranu dimetylu przez 4 dni dawkowania nie zmieniał farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu, ale zmniejszał częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry; nie zaleca się jednak przewlekłego stosowania ASA w leczeniu nagłego zaczerwienienia skóry; przed rozpoczęciem terapii ASA należy uwzględnić ryzyko wynikające z jego stosowania. Leki nefrotoksyczne, takie jak aminoglikozydy, leki moczopędne, NLPZ i sole litu, stosowane z fumaranem dimetylu mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek (np. białkomocz). Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmienia ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiąże się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia leku, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy lekiem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie preparatu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by lek wpływał na ich ekspozycję. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Środki ostrożności

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek. Kliniczne znaczenie takich zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 mies. leczenia, następnie co 6 do 12 mies. oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy - GGN) i bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu kilku dni, kilka tygodni lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Może wystąpić limfopenia. Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem leczenia dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów lek należy stosować ostrożnie. Leczenia preparatem nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5x10⁹/l). Po rozpoczęciu leczenia co 3 mies. trzeba wykonywać pełną morfologię krwi łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie: u pacjentów z ciężką i długotrwałą, (liczba limfocytów <0,5x10⁹/l), która utrzymuje się przez >6 mies., należy zaprzestać stosowania leku ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML; u pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów ≥0,5x10⁹/l do <0,8x10⁹/l, które utrzymuje się przez >6 mies., należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem preparatem; u pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML. Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia leczenia preparatem po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej. Przed rozpoczęciem leczenia powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 mies.) do celów porównawczych. Należy rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML (wieloogniskowa leukoencefalopatia). W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych. U pacjentów leczonych preparatem zgłaszano przypadki PML. PML jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Stosowanie fumaranu dimetylu i innych leków zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała, umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem preparatu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią. Czas trwania terapii preparatem (przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana), istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ (w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej) oraz wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii. Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML. W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie leku oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML. PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem JCV. Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV. Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania leku. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne nie może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania leku wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu. Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia preparatem oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia. Leku nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, wątroby lub z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hospitalizacji w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry podczas leczenia. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, należy przerwać stosowanie preparatu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia. Jeśli podczas leczenia u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed wznowieniem leczenia należy przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi. Leczenie preparatem należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Podczas stosowania leku notowano przypadki półpaśca (również ciężkie, w tym: półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu). Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących lek należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia preparatem do czasu ustąpienia zakażenia. Podczas stosowania preparatów zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższony poziom fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania zmiażdżeniowe. Zespół Fanconiego może wystąpić również bez podwyższonego poziomu kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania.

Ciąża i laktacja

Lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują właściwej antykoncepcji. Lek można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity wydzielają się do mleka kobiecego - należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy leczenie preparatem, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść dla matki wynikającą z leczenia. Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie wskazują na to, by stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia płodności.

Działania niepożądane

Bardzo często: nagłe zaczerwienienie skóry, biegunka, nudności, bóle w nadbrzuszu, ból brzucha, obecność ciał ketonowych w moczu. Często: zapalenie żołądka i jelit, limfopenia, leukopenia, uczucie pieczenia, uderzenia gorąca, wymioty, niestrawność, zapalenie żołądka, zaburzenia żołądka i jelit, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, świąd, wysypka, rumień, łysienie, białkomocz, uczucie gorąca w miejscu podania, obecność albuminy w moczu, zmniejszenie liczby białych krwinek. Niezbyt często: trombocytopenia, nadwrażliwość. Częstość nieznana: postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa, półpasiec, anafilaksja, duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczyniowo-ruchowy, nieżyt nosa, polekowe uszkodzenie wątroby. Lek powoduje limfopenię; zgłoszono 1 przypadek śmiertelny postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) w przebiegu ciężkiej limfopenii u pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu. W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek, przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat (120 mg 2 razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg 2 razy na dobę przez pozostały czas leczenia; populacja badana n=78), profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych. Schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie działań niepożądanych między populacją dzieci i młodzieży a populacją dorosłych. Zaburzenia żołądka i jelit oraz zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz działania niepożądane w postaci bólu głowy i bolesnego miesiączkowania zgłaszano częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populacji osób dorosłych. Następujące działania niepożądane były zgłaszane u dzieci i młodzieży z następującą częstością (podaną w procentach): ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych preparatem wobec 36% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a; zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych preparatem wobec 31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a (wśród nich ból brzucha i wymioty najczęściej zgłaszano po zastosowaniu leku); zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych preparatem wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a (wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania leku); bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych preparatem wobec 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a. W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 13 do 17 lat z RRMS (120 mg 2 razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg 2 razy na dobę przez pozostały czas leczenia; grupa badana pod kątem bezpieczeństwa, n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie uzupełniające (240 mg 2 razy na dobę; grupa badana pod kątem bezpieczeństwa, n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Pozostałe informacje

Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.