Myocet liposomal - baza leków

Wskazania

W skojarzeniu z cyklofosfamidem jako lek pierwszego rzutu w leczeniu dorosłych kobiet z rakiem piersi z przerzutami.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Preparat może być stosowany wyłącznie w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Należy go podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu chemoterapii. Jeśli lek podaje się w leczeniu skojarzonym z cyklofosfamidem (600 mg/m² pc.), zalecana początkowa dawka wynosi 60-75 mg/m² pc. co 3 tyg. Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) przed kolejnym cyklem musi wynosić co najmniej 1500 komórek/µl, liczba płytek krwi - co najmniej 100 000 komórek/µl. Zalecana początkowa dawka leku wynosi 60-75 mg/m² pc. co 3 tyg. w skojarzeniu z cyklofosfamidem podawanym w dawce 600 mg/m² pc. Modyfikacja dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej oraz innego rodzaju toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy podawaniem leku. Podczas leczenia zaleca się poniższe dostosowanie dawkowania równolegle, zarówno dla doksorubicyny, jak i cyklofosfamidu. O dawkowaniu po zmniejszeniu dawki decyduje lekarz prowadzący. Toksyczność hematologiczna. Nadir ANC 1500-1900 komórek/µl, nadir liczby płytek krwi 75 000-150 000 komórek/µl - dawkowanie bez zmian; nadir ANC 1000- <1500 komórek/µl, nadir liczby płytek krwi 50 000- <75 000 komórek/µl - dawkowanie bez zmian; nadir ANC 500-999 komórek/µl, nadir liczby płytek krwi 25 000- <50 000 komórek/µl - czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub) liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie podawać dawkę zmniejszoną o 25%; nadir ANC <500 komórek/µl, nadir liczby płytek krwi <25 000 komórek/µl - czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub) liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie podawać dawkę zmniejszoną o 50%. Jeśli mielotoksyczność powoduje opóźnienie leczenia o ponad 35 dni po podaniu pierwszej dawki z poprzedniego cyklu, należy rozważyć zaprzestanie podawania leku. Zapalenie błony śluzowej. 1st. toksyczności (bezbolesne wrzody, rumień lub łagodna bolesność) - dawkowanie bez zmian; 2st. toksyczności (bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, lecz pacjent może przyjmować pokarm) - odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać 100% dawki; 3st. toksyczności (bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, pacjent nie może przyjmować pokarmu) - odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać dawkę zmniejszoną o 25%; 4st. toksyczności (pacjent wymaga żywienia parenteralnego lub dojelitowego) - odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać dawkę zmniejszoną o 50%. Szczególne grupy pacjentów. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku oceniono u 61 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami w wieku od 65 lat. Dane z badań klinicznych z grupą kontrolną dowodzą, że skuteczność i bezpieczeństwo kardiologiczne stosowania leku w tej populacji i u pacjentek w wieku <65 lat były porównywalne. Doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentek z niewydolnością wątroby przed rozpoczęciem i podczas leczenia preparatem, należy ocenić czynność wątroby i wydzielanie żółci. Opierając się na ograniczonej liczbie danych o pacjentach z przerzutami nowotworowymi w wątrobie zaleca się zmniejszenie pierwszej dawki leku wg stężenia bilirubiny: bilirubina 2 pc.; bilirubina GGN ale <50 - zmniejszyć dawkę o 50%; bilirubina >50 μmol/l - zmniejszyć dawkę o 75% μmol/l. Ponieważ rekomendacje oparte są głównie na ekstrapolacjach, należy starać się unikać podawania leku pacjentom ze stężeniem bilirubiny >50 μmol/l. Sposób podania. Lek podaje się w infuzji dożylnej, przez 1 h. Nie podawać  domięśniowo lub podskórnie, ani w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Przed podaniem preparat musi być najpierw odtworzony, a następnie musi być rozcieńczony, wg instrukcji podanej przez producenta. Końcowe stężenie chlorowodorku doksorubicyny powinno wynosić 0,4-1,2 mg/ml. Lek nie zawiera środków konserwujących, dlatego po rekonstytucji, z mikrobiologicznego punktu widzenia powinien być zużyty natychmiast. W przypadku wynaczynienia, należy natychmiast przerwać infuzję. W miejscu wynaczynienia można przykładać lód przez około 30 min. Następnie należy kontynuować infuzję leku do innej żyły niż ta, w której nastąpiło wynaczynienie. Można lek podawać do żyły centralnej lub obwodowej.

Skład

Kompleks doksorubicyny z cytrynianem w liposomach odpowiadający 50 mg chlorowodorku doksorubicyny. Preparat zawiera sód - po rekonstytucji lek zawiera w przybliżeniu 108 mg sodu w dawce 50 mg chlorowodorku doksorubicyny.

Działanie

Cytostatyk z grupy antybiotyków antracyklinowych. Działa za pomocą szeregu mechanizmów, obejmujących hamowanie topoizomerazy II, polimerazy DNA i RNA, tworzenie wolnych rodników oraz wiązanie z błoną komórkową. Doksorubicyna w liposomach wykazuje zmniejszenie dystrybucji do serca, błony śluzowej żołądka i jelit w porównaniu z konwencjonalną doksorubicyną, jednocześnie utrzymując skuteczność przeciwnowotworową w doświadczalnych guzach. Stężenie całkowitej doksorubicyny w osoczu jest znacząco większe niż w przypadku stosowania konwencjonalnej doksorubicyny. Natomiast największe stężenie w osoczu wolnej (nie w liposomach) doksorubicyny jest mniejsze w przypadku stosowania preparatu niż w przypadku konwencjonalnej doksorubicyny i występuje później. Lek jest eliminowany z organizmu głównie przez wątrobę.

Interakcje

Stężenie doksorubicyny i jej metabolitu - doksorubicynolu w osoczu, może ulec zwiększeniu w przypadku jednoczesnego podawania cyklosporyny, werapamilu, paklitakselu lub innych leków, które są inhibitorami glikoproteiny P. Interakcje z doksorubicyną odnotowano w przypadku jednoczesnego stosowania streptozocyny, fenobarbitalu, fenytoiny i warfaryny. Doksorubicyna może potęgować toksyczność innych leków przeciwnowotworowych. Jednoczesne podawanie innych leków o działaniu kardiotoksycznym lub leków nasercowych nasila ryzyko kardiotoksyczności. Jednoczesne podawanie innych leków w liposomach lub kompleksach z lipidami lub dożylnych emulsji tłuszczowych może zmieniać charakterystykę farmakokinetyczną preparatu.

Środki ostrożności

Ryzyko kardiotoksyczności doksorubicyny i innych antracyklin zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki skumulowanej tych leków i jest większe u pacjentów z kardiomiopatią w wywiadzie, napromienieniem śródpiersia lub chorobą serca. Analiza kardiotoksyczności podczas badań klinicznych wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zdarzeń kardiologicznych u pacjentek leczonych preparatem  w porównaniu z liczbą jaka wystąpiła u pacjentów leczonych konwencjonalną doksorubicyną w takiej samej dawce w mg. Metaanaliza wykazała istotną statystycznie mniejszą częstość występowania zarówno klinicznie objawowej niewydolności serca jak i łącznie klinicznie objawowej i bezobjawowej niewydolności serca u pacjentek leczonych preparatem liposomalnym, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Nie ma doświadczeń związanych z podawaniem preparatu pacjentkom z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, np. z zawałem serca przebytym w ciągu 6 mies. przed rozpoczęciem leczenia, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentek z zaburzeniami czynności serca. U pacjentek leczonych jednocześnie preparatem i trastuzumabem należy odpowiednio monitorować czynność serca w sposób opisany poniżej. Podczas ustalania całkowitej dawki preparatu należy także brać pod uwagę wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami o działaniu kardiotoksycznymi, w tym antracyklinami i antrachinonami. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem i w trakcie jego trwania zaleca się pomiary frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) za pomocą wentrykulografii izotopowej (MUGA) lub echokardiografii. Przeprowadzenie oceny lewokomorowej frakcji wyrzutowej jest obowiązkowe przed każdym dodatkowym podaniem preparatu po przekroczeniu przez pacjenta skumulowanej otrzymanej w życiu dawki antracyklin 550 mg/m² pc. lub zawsze, gdy podejrzewana jest kardiomiopatia. Jeśli wartość LVEF znacznie zmniejszyła się w stosunku do wartości wyjściowej, np. o >20 pkt. do wartości ostatecznej >50% lub o >10 pkt. do wartości ostatecznej <50%, należy starannie ocenić korzyści wynikające z kontynuowania terapii wobec ryzyka nieodwracalnego uszkodzenia serca; należy wziąć pod uwagę wykonanie biopsji serca. Zastoinowa niewydolność serca związana z kardiomiopatią może pojawić się nagle i może również wystąpić po zakończeniu leczenia. Zaburzenia żołądka i jelit. Metaanaliza wykazała statystycznie istotną mniejszą częstość występowania neutropenii stopnia 4, kardiotoksyczności oraz nudności i (lub) wymiotów stopnia ≥3 i biegunki stopnia ≥3 u pacjentek leczonych preparatem, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Reakcje w miejscu podania. Lek należy traktować jak środek drażniący i stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające wynaczynieniu. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. W miejscu wynaczynienia można przykładać lód przez około 30 min. Następnie należy kontynuować infuzję leku do innej żyły niż ta, w której nastąpiło wynaczynienie. Lek można podawać do żyły centralnej lub obwodowej. Odnotowywano ostre reakcje związane z szybkimi infuzjami liposomów (np. uderzenie krwi do głowy, duszność, gorączkę, obrzmienie twarzy, ból głowy, ból pleców,
dreszcze, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle i(lub) niedociśnienie); można uniknąć wystąpienia tych objawów podając wlew przez 1 h. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających antracykliny i doksorubicynę, w miejscach uprzednio napromienianych może wystąpić nawrót objawów popromiennych. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania leku w terapii adjuwantowej raka piersi. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu u dzieci <17 lat oraz w terapii adjuwantowej raka piersi. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera ok. 108 mg sodu na dawkę 50 mg chlorowodorku doksorubicyny, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Ciąża i laktacja

W związku z cytotoksycznym, mutagennym i embriotoksycznym działaniem doksorubicyny, preparatu nie należy stosować w czasie ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to jednoznacznie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii lekiem oraz w ciągu 6,5 mies. po jej zakończeniu. Kobietom, które chciałyby zajść w ciążę po zakończeniu leczenia, należy przed rozpoczęciem leczenia zalecić konsultację genetyczną i zasięgnięcie porady na temat zachowania płodności. Kobiety w trakcie leczenia lekiem nie powinny karmić piersią.

Działania niepożądane

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane wszystkich stopni. Bardzo często: gorączka neutropeniczna, zakażenia, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia, anoreksja, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej (w tym jamy ustnej), biegunka, wyłysienie, astenia, gorączka, ból, dreszcze. Często: limfopenia, pancytopenia, odwodnienie, hipokaliemia, bezsenność, arytmia, kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca, uderzenia gorąca, ból klatki piersiowej, duszność, krwawienie z nosa, zaparcie, zapalenie przełyku, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wysypka, zaburzenie płytek paznokciowych, ból pleców, ból mięśni, zawroty głowy, ból głowy, zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: półpasiec, posocznica, zakażenie w miejscu podania, posocznica neutropeniczna, plamica, hiperglikemia, pobudzenie, nieprawidłowy chód, dysfonia, senność, wysięk osierdziowy, niedociśnienie, krwioplucie, zapalenie gardła, wysięk opłucnowy, zapalenie płuc, wrzód żołądka, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, żółtaczka, zwiększone stężenie bilirubiny w osoczu, świąd, zapalenie mieszków włosowych, suchość skóry, osłabienie mięśni, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, skąpomocz, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie. Częstość nieznana: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających antracykliny i doksorubicynę, w miejscach uprzednio napromienianych może wystąpić nawrót objawów popromiennych. Odnotowywano ostre reakcje związane z szybkimi infuzjami liposomów: uderzenie krwi do głowy, duszność, gorączkę, obrzmienie twarzy, ból głowy, ból pleców, dreszcze, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle i(lub) niedociśnienie. Można uniknąć wystąpienia tych objawów podając wlew przez 1 h.

Pozostałe informacje

U wszystkich pacjentów otrzymujących preparat należy regularnie monitorować EKG. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy kontrolować frakcję wyrzutową lewej komory za pomocą wentrykulografii izotopowej (MUGA) lub za pomocą echokardiografii (ECHO). W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować parametry hematologiczne (w tym liczbę leukocytów, płytek krwi i stężenie hemoglobiny). Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy oceniać czynność wątroby i wydzielanie żółci. Lek powoduje zawroty głowy - pacjenci, u których występuje ten objaw powinni unikać kierowania pojazdami mechanicznymi i obsługiwania maszyn. Preparat należy przechowywać w temp. 2-8st.C.