Tolzurin - baza leków

Wskazania

Leczenie objawowe nietrzymania moczu z nagłym parciem i (lub) zwiększonej częstotliwości oddawania moczu oraz nagłych parć mogących wystąpić u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zatrzymanie moczu. Niewyrównana jaskra z wąskim kątem przesączania. Miastenia rzekomoporaźna (myasthenia gravis). Ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Toksyczne rozszerzenie okrężnicy.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku): zalecana dawka wynosi 4 mg raz na dobę. W przypadku wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych dawka może zostać zmniejszona z 4 mg do 2 mg raz na dobę. Wyniki leczenia należy poddać ocenie po 2-3 mies. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤30 ml/min) zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież: skuteczność preparatu u dzieci nie została wykazana, stosowanie leku u dzieci nie jest wskazane. Sposób podania. Kaps. mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez i muszą być połknięte w całości.

Skład

1 kaps. o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg lub 4 mg winianu tolterodyny. Preparat zawiera laktozę jednowodną.

Działanie

Kompetycyjny, swoisty antagonista receptorów muskarynowych, wykazujący bardziej selektywny wpływ in vivo na pęcherz moczowy niż na gruczoły ślinowe. Jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylo) wykazuje profil farmakologiczny podobny do związku macierzystego. U pacjentów intensywnie metabolizujących metabolit ten ma znaczący udział w działaniu terapeutycznym. Efektu leczniczego można spodziewać się w ciągu 4 tyg. Po podaniu preparatu w postaci kaps. o przedł. uwalnianiu maksymalne stężenia w surowicy są obserwowane po 4 h (2-6 h). Pozorny T_0,5 wynosi ok. 6 h u osób intensywnie metabolizujących i ok. 10 h u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Stężenia występujące w stanie równowagi osiągane są w ciągu 4 dni po przyjęciu kapsułek. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Po podaniu doustnym tolterodyna podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, katalizowanemu przez CYP2D6, w wyniku czego powstaje 5-hydroksymetylowa pochodna, główny metabolit o równoważnym działaniu farmakologicznym. Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących i 65% u osób wolno metabolizujących. Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane wynoszą odpowiednio 3,7% i 36%. Po podaniu doustnym tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. Główna droga metabolizmu, w której pośredniczy CYP2D6 prowadzi do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanego kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna grupa (ok. 7%) populacji pozbawiona jest aktywności CYP2D6 (pacjenci wolno metabolizujący) - drogą metabolizmu jest dealkilacja przy udziale CYP3A4 do N-dealkilowanej tolterodyny, która nie ma udziału w efekcie klinicznym. Ze względu na różnice we właściwościach wiązania białek między tolterodyną i jej 5- hydroksymetylowym metabolitem, ekspozycja (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób wolno metabolizujących jest podobna do sumarycznej ekspozycji niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u osób z zachowaną aktywnością CYP2D6 przy takim samym schemacie dawkowania. Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne bez względu na fenotyp. Tolterodyna wydalana jest w ok. 77% w moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki w postaci niezmienionego leku, a ok. 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i metabolit dealkilowany wykrywane są w moczu w odpowiednio 51% i 29%.

Interakcje

Jednoczesne układowe leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak antybiotyki makrolidowe (erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol i itrakonazol) i antyproteazy, nie jest zalecane ze względu na podwyższone stężenie tolterodyny w surowicy krwi u osób o obniżonej aktywności CYP2D i (wynikające stąd) ryzyko przedawkowania. Jednoczesne leczenie innymi lekami o właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Działanie terapeutyczne tolterodyny może być osłabione przy jednoczesnym przyjmowaniu agonistów cholinergicznych receptorów muskarynowych. Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnej interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit – 5-hydroksymetylotolterodyna wykazują równoważną siłę działania. Brak interakcji tolterodyny z warfaryną lub złożonymi, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Tolterodyna nie jest inhibitorem metabolicznym CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 lub 1A2 - nie należy spodziewać się zwiększonych stężeń w substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy przy jednoczesnym stosowaniu z tolterodyną.

Środki ostrożności

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występuje: istotna przeszkoda podpęcherzowa z ryzykiem zatrzymania moczu; choroby przebiegające z niedrożnością przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika; niewydolność nerek; choroby wątroby; neuropatia autonomiczna; przepuklina rozworu przełykowego; ryzyko wystąpienia osłabionej motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że wielokrotne dobowe dawki tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka większa od terapeutycznej) wydłużają odstęp QT - kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka i podatności pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT obejmującymi: wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odcinka QT; zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; bradykardia; istotne, obecne wcześniej choroby serca (np. kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, niemiarowość rytmu, zastoinowa niewydolność serca); jednoczesne stosowanie leków powodujących wydłużenie odstępu QT, w tym leki przeciwarytmiczne z klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i z klasy III (np. amiodaron, sotalol). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć organiczne przyczyny występowania parcia i częstomoczu. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera 0,00404 mmol (lub 0,092988 mg) sodu w jednej dawce. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów wymagających stosowania diety z kontrolowaną ilością sodu.

Ciąża i laktacja

Stosowanie tolterodyny w trakcie ciąży nie jest wskazane. Należy unikać stosowania w okresie karmienia piersią.

Działania niepożądane

Bardzo często: suchość w jamie ustnej. Często: zapalenie zatok, zawroty głowy, senność, ból głowy, suchość oczu, zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia akomodacji), niestrawność, zaparcie, ból brzucha, wzdęcie, biegunka, bezmocz, zmęczenie, obrzęki obwodowe. Niezbyt często: bliżej nieokreślona nadwrażliwość, nerwowość, parestezje, zaburzenia pamięci, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, palpitacje, niewydolność serca, arytmia, zatrzymanie moczu, ból w klatce piersiowej. Częstość nieznana: reakcje anafilaktoidalne, splątanie, omamy, dezorientacja, tachykardia, zaczerwienienie skóry, refluks żoładkowo-przełykowy, wymioty, obrzęk naczynioruchowy, suchość skóry. U pacjentów leczonych inhibitorami cholinoesterazy z powodu demencji po rozpoczęciu leczenia tolterodyną odnotowano przypadki nasilenia objawów demencji (np. splątanie, dezorientacja, urojenia).

Pozostałe informacje

Lek może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji - zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.