Methotrexat-Ebewe - baza leków

Wskazania

Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa). Choroby autoimmunologiczne, takie jak np. reumatoidalne zapalenie stawów. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie i (lub) czynne zakażenia. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu (<100 mg/m² pc.). Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Niedobory odporności. Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby. Istniejące zmiany w obrazie krwi. Świeże rany chirurgiczne. Karmienie piersią. Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych).

Dawkowanie

Doustnie. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Lek należy przyjmować raz w tygodniu. Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień oraz określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Pacjenci z oporną na inne leczenie uogólnioną postacią łuszczycy pospolitej, łuszczycowym zapaleniem stawów oraz pacjenci z innymi chorobami autoimmunologicznymi: dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat. Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Dlatego leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5 - 5 mg/tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5 - 25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki: dawkowanie leku zależy od wskazania, stanu wydolności chorego oraz morfologii krwi. Stosowane są najczęściej małe (dawka pojedyncza metotreksatu nie przekracza 100 mg/m² pc.), średnie (dawka pojedyncza od 100 mg/m² pc. do 1000 mg/m² pc.) lub duże dawki (dawka pojedyncza powyżej 1000 mg/m² pc.) zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii. Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami leku. Sposób podania. Tabletki przyjmuje się na czczo popijając małą ilością wody.

Skład

1 tabl. zawiera 5 mg metotreksatu. Tabletki zawierają laktozę.

Działanie

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, antagonista kwasu foliowego, inhibitor reduktazy dihydrofolianowej - enzymu katalizującego przejście dihydrofolianu w biologicznie czynny kwas tetrahydrofoliowy. Wynikiem inhibicji enzymu jest zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych prowadzące do śmierci komórek, zwłaszcza szybko rosnących (komórki nowotworowe, szpiku, płodowe, błony śluzowej jamy ustnej, jelita cienkiego, pęcherza moczowego). Jeśli istnieją różnice w dynamice wzrostu komórki nowotworowej i komórek prawidłowych leczenie metotreksatem może prowadzić do zniszczenia komórek nowotworowych bez nieodwracalnego uszkodzenia komórek prawidłowych. Mechanizm działania w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie jest znany, najprawdopodobniej związany jest z immunosupresyjnym działaniem leku. W łuszczycy działanie leku opiera się na większej niż u osób zdrowych szybkości wzrostu nabłonka skóry. Po podaniu doustnym lek szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Średnie stężenie w surowicy krwi wynosi 170 ng/ml. Wiąże się z białkami osocza w 50%. Po podaniu doustnym nie osiąga terapeutycznego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Lek kumuluje się w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co powoduje opóźnioną eliminacje leku z organizmu. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi od 3-10 h u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów oraz leczonych z powodu nowotworów małymi dawkami metotreksatu (<30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 8-15 h. Częściowy metabolizm leku zachodzi w wątrobie. Lek jest wydalany w 90% z moczem i w 10% z żółcią.

Interakcje

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta - wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy, ryzyko nasilonego dzialania toksycznego. Należy unikać regularnego spożywania alkoholu lub przyjmowanie leków o działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, sulfasalazyna i retinoidy) lub o działaniu nefrotoksycznym. W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. NLPZ, w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne - podczas jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków modyfikujących przebieg choroby (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu. Skojarzone stosowanie z sulfasalazyną może spowodować nasilenie działania metotreksatu. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikoli niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii. Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i IPP (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie nerkowej eliminacji metotreksatu i zwiększać dzialanie toksyczne metotreksatu - należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny (należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny we krwi). Pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol mogą zwiększyć biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki); skojarzone leczenie należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Kwas p-aminohipurowy, NLPZ, probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne - mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek). Podczas jednoczesnego stosowania z probenecydem dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Wcześniejsze lub jednoczesne podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny lub powodować niedobór kwasu foliowego (tj. pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, leki cytostatyczne), może zwiększyć toksyczność metotreksatu i prowadzić do znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego. Zaleca się ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów ze współistniejącym niedoborem kwasu foliowego. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu, zaleca się kontrolę stężeń obu substancji we krwi pacjenta. Równoczesne podawanie innych antagonistów kwasu foliowego, takich jak trymetoprim i sulfametoksazol rzadko powodowało wystąpienie ostrej pancytopenii.

Środki ostrożności

Pacjenci leczeni metotreksatem powinni podlegać odpowiedniej kontroli tak, aby objawy możliwych działań toksycznych lub reakcji niepożądanych mogły być wykryte i poddane ocenie z jak najmniejszym opóźnieniem. Należy poinstruować pacjenta o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy kontrolować jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry. Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie, należy również unikać spożywania alkoholu. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem (również po odstawieniu metotreksatu). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (takich, jak półpasiec, gruźlica, zapalenie wątroby typu B lub C) z uwagi na możliwość ich uaktywnienia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną (notowano pojedyncze przypadki zwłóknienia lub marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz). Lek jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku), leczenie wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu. W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i NLPZ. Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. W przypadku wystąpienia objawów prowadzących do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) istnieje ryzyko zwiększenia stężenia metotreksatu we krwi oraz nasilenia działania toksycznego; do czasu ustąpienia objawów należy przerwać podawanie leku. U pacjentów otrzymujących wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia, bez napromieniania czaszki istnieje ryzyko wystąpienia przewlekłej leukoencefalopatii. U pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). PML może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. W przypadku wystąpienia powikłań płucnych, przyjmowanie leku należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego. Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień. Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. Może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu; może również wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne ( w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii). Podczas leczenia preparatem nie należy jednocześnie wykonywać szczepień żywymi szczepionkami. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą występować chłoniaki złośliwe; w takich sytuacjach leczenie metotreksatem należy przerwać. Jeśli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, należy rozpocząć leczenie cytostatyczne. Wyniki nowszego badania nie wskazały na zwiększoną częstość chłoniaków podczas stosowania leku. Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu. Przed zastosowaniem preparatów zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B₁₂, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku >50 lat. W leczeniu chorób nowotworowych leczenie metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego (zwiększona wrażliwość szpiku na metotrekast i nasilone hamowanie czynności układu krwiotwórczego). W razie konieczności podczas długotrwałego leczenia należy wykonywać badanie szpiku. U pacjentów z ciężką białaczką limfatyczną metotreksat może powodować ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony w wyniku rozpadu komórek białaczkowych). Metotreksat może powodować zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami. Stosowana w trakcie przyjmowania leku radioterapia może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Można w ten sposób znacząco zmniejszyć działanie toksyczne i śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem. Stan pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, po wcześniejszej terapii cisplatyną, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub zaburzeniami czynności nerek należy ściśle kontrolować, gdyż istnieje u nich ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub stężenie to zmniejsza się z opóźnieniem. U niektórych pacjentów stwierdza się również opóźnione wydalanie metotreksatu nawet bez zauważalnych przyczyn. Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 h po rozpoczęciu leczenia metotreksatem, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne. Podczas leczenia metotreksatem należy stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, włącznie z liczba płytek krwi i leukocytów. Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie od stosowanej dawki lub protokołu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużej dawce. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z zastosowaniem dużej dawki metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być powyżej minimalnych wartości określonych w odpowiednim schemacie leczenia (leukocytów od 1000 do 1500/μl, zaś płytek krwi od 50 000 do 100 000/ μl). Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje na ogół od 5 do 13 dni po dożylnym podaniu metotreksatu (powrót do wartości prawidłowych następuje po 14-28 dniach). Leukopenia i neutropenia mogą sporadycznie mieć dwie fazy: pierwszą w dniach od 4. do 7. oraz drugą po 12-21 dniach. Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu. Należy codziennie badać jamę ustną i gardło w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów poddawanych uprzednio intensywnym naświetlaniom, w gorszym stanie ogólnym, a także w młodym lub podeszłym wieku. Częstsze kontrole mogą być konieczne: na początku leczenia; po zmianie dawki metotreksatu; w sytuacjach zwiększonego ryzyka podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (tj. odwodnienie, zaburzenia czynności nerek, podawanie dodatkowych leków lub zwiększenie dawki innych leków jednocześnie stosowanych, np. NLPZ). Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia dzieci, młodzieży oraz osób w podeszłym wieku. W czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania (wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia). Metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę oraz zastosować skuteczną antykoncepcję w trakcie oraz co najmniej 6 mies. po zakończeniu przyjmowania metotreksatu. Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (z ryzykiem zgonu) metotreksat należy stosować tylko w przypadku łuszczycy o ciężkim, przewlekłym i powodującym inwalidztwo przebiegu, niereagującej odpowiednio na inne metody leczenia. W leczeniu RZS, pacjent powinien natychmiast zgłosić lekarzowi wystąpienie kaszlu lub duszności (możliwe działania niepożądane w układzie oddechowym). Ponieważ możliwe jest wytrącanie się metotreksatu lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych, zapobiegawczo zaleca się podawanie znacznych ilości płynów oraz alkalizację moczu do pH 6,5 - 7,0, co można uzyskać podając pacjentowi doustnie lub dożylnie wodorowęglan sodu (5 tabletek x 625 mg co 3h) lub acetazolamid (doustnie 500 mg 4 razy/dobę). Po długotrwałym stosowaniu leku może wystąpić przewlekła hepatotoksyczność (na ogół po co najmniej 2 latach i przyjęciu całkowitej dawki skumulowanej większej niż 1,5 g). Zalecane badania przed rozpoczęciem stosowania metotreksatu: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa), stężenie bilirubiny i albumin w surowicy, badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny), serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C), wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne), RTG klatki piersiowej (w razie konieczności). Wskazane może być badanie czynności płuc, jeśli u pacjenta podejrzewa się chorobę płuc. W trakcie leczenia (co tydzień przez pierwsze 2 tyg., następnie co 2 tyg. przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta mniej-więcej co miesiąc). Zwiększenie częstości badań kontrolnych należy rozważyć także w przypadku zwiększania dawki lub stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu. 1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian w obrębie błon śluzowych. 2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek. 3. Kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. 4. Badania czynności wątroby. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu 2 lub 3-krotnie przekraczającego GGN. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia nie należy podawać innych hepatotoksycznych preparatów leczniczych, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne preparaty należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. 5. Kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl lub Ccr<30 ml/min. W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne leki, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub mogą działać szkodliwie na układ krwiotwórczy. 6. Zebranie wywiadu w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc, a w razie konieczności badanie ich czynności. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często występujące z eozynofilią, zgłaszano przypadki zgonów. Objawy obejmują zwykle duszność, kaszel (zwłaszcza nieproduktywny), ból w klatce piersiowej i gorączkę, pod kątem których należy monitorować pacjentów na każdej wizycie kontrolnej. Należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc i poradzić, aby zwrócił się do lekarza niezwłocznie w przypadku utrzymującego się kaszlu lub duszności. Należy zachować szczególną ostrożność i często kontrolować stan pacjentów w podeszłym wieku. Preparat zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża i laktacja

Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży we wskazaniach nieonkologicznych. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 mies. po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania USG w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w I trymestrze ciąży. Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, OUN lub kończyn), wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (<30 mg/tydz.), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Kobiety otrzymujące metotreksat we wskazaniach onkologicznych powinny planować zajście w ciążę nie wcześniej niż po upływie 1-2 lat od zakończenia leczenia. Jeżeli jednak stosowanie metotreksatu jest w okresie ciąży jest bezwzględnie konieczne lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, konieczne jest poinformowanie pacjentki o możliwym ryzyku dla płodu oraz ocena korzyści względem ryzyka zagrożenia dla rozwoju płodu. Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie I trymestru. Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie leku w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. W trakcie leczenia preparatem oraz przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży. Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Nie wiadomo, czy lek występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 mies. od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania leku i przez 3 mies. po jego zakończeniu. Lek wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność; powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne.

Działania niepożądane

Bardzo często: obniżona odporność na zakażenia, zapalenie gardła, małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 h od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 h od podania metotreksatu), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny, łysienie, zmniejszenie klirensu kreatyniny, zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie. Często: półpasiec, niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza, senność, zapalenie spojówek, powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych lub zapaleniem tkanki płucnej oraz zgon związany z tymi powikłaniami (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem), ostry obrzęk płuc (po podaniu doustnym i dokanałowym), wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry. Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu), w tym zapalenie płuc, zakażenia o różnej lokalizacji, chłoniak złośliwy, reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego, cukrzyca, depresja, niedowład połowiczy, splątanie, zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych, zwłóknienie płuc, wysięk płucny, owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki, toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy, ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych, bóle stawów, ból mięśni, osteoporoza, nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz, wady wrodzone u płodu, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwy, gorączka. Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem), niedokrwistość megaloblastyczna, zmiany nastroju, przemijające zaburzenia funkcji poznawczych, niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, leukoencefalopatia, zaburzenia widzenia (również ciężkie), ciężka zakrzepica naczyń siatkówki, niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich), zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna, zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce, ostre zapalenie wątroby, trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej, złamania z przeciążenia, hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia, poronienie, przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania. Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in. zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne), hipogammaglobulinemia, miastenia, ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych, parestezje, niedoczulica, obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego, światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku, zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy, przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc, krwawe wymioty, ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby, czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica, krwiomocz, białkomocz, śmierć płodu, zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia. Częstość nieznana: zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C, rak skóry, napady drgawek, neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, paraplegia, osłupienie, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, encefalopatia, retinopatia, ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach), niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszające zapalenie skóry), martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych), dreszcze, obrzęk. Notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit. Zmiany łuszczycowe mogą zaostrzyć się na skutek naświetlania promieniami UV podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). Choroba płuc wywołana stosowaniem metotreksatu może stanowić ciężkie działanie niepożądane, które występuje nagle i niezależnie od czasu terapii. Choroba ta nie zawsze jest w pełni odwracalna. Ze względu na objawy płucne (zwłaszcza suchy kaszel, bez odkrztuszania) konieczne bywa czasem przerwanie podawania leku i przeprowadzenie dodatkowych badań. Metotreksat powodował uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, a działanie to było przemijające i odwracalne. Obserwacje te mogą wskazywać na większe ryzyko rozwoju tzw. wtórnych nowotworów (zwykle nieziarnicze chłoniaki złośliwe). Zarówno w okresie leczenia, jak i przez krótki czas potem, metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki. Ponadto metotreksat wywiera szkodliwe działanie na zarodek, prowadzi do poronień i występowania wad u płodów. Dlatego pacjentów w wieku rozrodczym poddawanych leczeniu metotreksatem należy poinformować o ryzyku szkodliwego działania leku na procesy rozrodu.

Pozostałe informacje

Lek może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych. Pacjentów należy dokładnie poinformować, że lek przyjmuje się raz na tydzień, a omyłkowe stosowanie codzienne może spowodować zagrażające życiu działanie toksyczne. Ze względu na możliwy wpływ na układ immunologiczny metotreksat może fałszować wyniki szczepień i testów (procedur immunologicznych oceniających reakcję immunologiczną).