Ancotil - baza leków

Wskazania

Uogólniona kandydoza, kryptokokoza i chromoblastomikoza u dorosłych. Uogólniona kryptokokoza i chromoblastomikoza u dzieci. W leczeniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych i ciężkiej układowej kandydozy zaleca się leczenie skojarzone z amfoterycyną B. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych. Lek można stosować zarówno u pacjentów z prawidłową jak i obniżoną odpornością.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na flucytozynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie leków przeciwwirusowych z grupy nukleozydów, np. gancyklowir, walgancyklowir, brywudyna, sorywudyna lub ich analogów (nieodwracalne inhibitory enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej - DPD). Pacjenci, u których rozpoznano całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Okres karmienia piersią.

Dawkowanie

Dożylnie. Dorośli z prawidłową czynnością nerek. Jednorazowa dawka standardowa flucytozyny wynosi 25 mg/kg mc podawana 4 razy na dobę. Dawka dobowa wynosi 100 mg/kg mc. Faza indukcyjna leczenia powinna trwać przez 2-4 tyg. W zakażeniach podostrych i przewlekłych trwa najczęściej dłużej. Leczenie przeciwgrzybicze (podtrzymujące) powinno być następnie kontynuowane np. przy zastosowaniu systemowych azoli przeciwgrzybiczych. W kandydozie dróg moczowych wystarcza zazwyczaj leczenie przez 7-10 dni. Podczas stosowania flucytozyny zaleca się pomiar jej stężenia we krwi i w razie potrzeby dostosowanie dawki zapewniającej maksymalne stężenia w surowicy w zakresie 40-60 μg/ml. W związku z ryzykiem powstawania oporności, jednocześnie z flucytozyną zwykle podaje się amfoterycynę B. Pacjenci z niewydolnością nerek. CCr 40-20 ml/min: przerwa pomiędzy podaniem pojedynczych dawek leku wynoszących 25 mg/kg mc. - 12 h. CCr 20-10 ml/min: przerwa pomiędzy podaniem pojedynczych dawek leku wynoszących 25 mg/kg mc. - 24 h. CCr poniżej 10 ml/min: przerwa pomiędzy podaniem pojedynczych dawek leku wynoszących 25 mg/kg mc. - 12 h po podaniu pierwszej dawki oznacza się stężenie flucytozyny w surowicy; następne dawki podaje się z taką częstotliwością, aby w surowicy utrzymywało się terapeutyczne stężenie flucytozyny wynoszące 25-50 µg/ml. Leczenie skojarzone z amfoterycyną B. Flucytozyna z amfoterycyną B wykazuje działanie synergiczne, a co najmniej addycyjne. Również badania kliniczne potwierdziły większą skuteczność leczenia skojarzonego. Możliwe jest wówczas zmniejszenie dawki oraz działań niepożądanych amfoterycyny B, a także skrócenie czasu leczenia. Skojarzone działanie tych dwóch substancji zapobiega lub opóźnia czas wystąpienia wtórnej oporności, obserwowanej podczas stosowania flucytozyny w monoterapii. Leczenie skojarzone jest szczególnie ważne w kryptokokozie oraz w podostrych i przewlekłych zapaleniach grzybiczych (zapalenie opon mózgowych i mózgu, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie błony naczyniowej oka wywołane drożdżakami rodzaju Candida itp.). Podawanie amfoterycyny B może prowadzić do zmniejszenia CCr a w konsekwencji zmniejszyć wydalanie flucytozyny. W takiej sytuacji należy zmodyfikować dawkę flucytozyny zgodnie ze schematem u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku stosowania lipidowych form amfoterycyny B, jej dawkowanie zależy od wskazania i danego preparatu. Przy dobieraniu dawki lipidowych form amfoterycyny B należy kierować się również zapisami w ChPL tych leków. Dorośli z obniżoną odpornością. U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności i kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych i mózgu zaleca się podawanie flucytozyny w dawce dobowej 100 mg/kg mc w 4 dawkach podzielonych, łącznie z amfoterycyną B w formie konwencjonalnej (0,7-1,0 mg/kg mc. na dobę) przez minimum 2 tyg. U pacjentów po przeszczepieniu narządów i kryptokokozą mózgu zaleca się podawanie flucytozyny w dawce dobowej 100 mg/kg mc. w 4 dawkach podzielonych, łącznie z amfoterycyną B w formie liposomalnej w dawce 3-4 mg/kg mc. na dobę lub amfoterycyną B w formie kompleksów lipidowych w dawce 5 mg/kg mc. na dobę przez minimum 2 tyg. Pacjenci pediatryczni z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z kryptokokozą mózgu zaleca się podawanie flucytozyny w dawce dobowej 100 mg/kg mc. w 4 dawkach podzielonych łącznie z amfoterycyną B w formie konwencjonalnej (1,0 mg/kg mc. na dobę) przez minimum 2 tyg. Dostępne dane są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży, w tym u noworodków urodzonych o czasie oraz przedwcześnie. Flucytozyny nie należy stosować jako leku pierwszego rzutu ani jako monoterapii u dzieci i młodzieży. Lek należy stosować w połączeniu z innymi odpowiednimi lekami przeciwgrzybiczymi, kiedy inne leki są niedostępne lub przewiduje się, że nie będą skuteczne. Pacjenci pediatryczni z obniżoną odpornością. U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności lub podczas terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów i kryptokokozą zaleca się podawanie flucytozyny  w dawce dobowej 100 mg/kg mc. w 4 dawkach podzielonych przez minimum 2 tyg. łącznie z amfoterycyną B. W przypadku zakażeń OUN dawki równolegle podawanej amfoterycyny B w formie liposomalnej powinny wynosić 4-6 mg/kg mc. na dobę dla u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności i 3-4 mg/kg mc. na dobę u pacjentów po przeszczepieniu narządów. Flucytozyna nie jest zalecana do leczenia uogólnionej kandydozy u pacjentów pediatrycznych. W trakcie leczenia należy kontrolować obraz krwi oraz regularnie kontrolować czynność nerek w celu oceny stężenia kreatyniny i jej klirensu. Należy również brać pod uwagę typowe przeciwwskazania oraz schematy leczenia amfoterycyną B. Sposób podania. Dożylnie. Flucytozynę podaje się w szybkiej infuzji (20-40 min) 4 razy na dobę, dokładnie co 6 h.

Skład

1 ml roztworu zawiera 10 mg flucytozyny. Preparat zawiera sód (138 mmol/l). Preparat zawiera sód (138 mmol/l (3174 mg/l); 34,5 mmola (794 mg) w 1 butelce 250 ml).

Działanie

Lek przeciwgrzybiczy. Flucytozyna działa zarówno in vitro, jak i in vivo, przeciwko określonym gatunkom grzybów, a zwłaszcza przeciwko drożdżakom z rodzaju Candida i gatunku Cryptococcus neoformans oraz przeciwko grzybom powodującym chromoblastomikozę. Wykazano również zależną od pH aktywność flucytozyny względem klinicznie izolowanych szczepów Aspergillus fumigatus. Komórki grzybów wrażliwych na flucytozynę pobierają ją aktywnie i z udziałem swoistej deaminazy cytozyny przekształcają do 5-fluorouracylu. Działanie mikostatyczne jest tym silniejsze, im więcej 5-fluorouracylu ulegnie wbudowaniu do kwasów rybonukleinowych komórek grzybów. W przypadku dłuższego kontaktu z komórkami drobnoustroju flucytozyna ma działanie grzybobójcze. Większość szczepów drożdżaków (w kandydozie 93%, w kryptokokozie ponad 96%) wyizolowanych w Europie od wcześniej nieleczonych pacjentów, jest wrażliwa na flucytozynę. Najniższe stężenie leku, które hamuje wzrost drobnoustrojów wynosi 0,03-12,5 µg/ml. Podczas stosowania flucytozyny obserwowano pojawianie się oporności u szczepów grzybów pierwotnie na nią wrażliwych. W związku z tym zaleca się badanie wrażliwości na tę substancję przed leczeniem i w czasie każdej kuracji. W tym celu należy posługiwać się pożywkami całkowicie wolnymi od substancji antagonistycznych. Zalecane jest przeprowadzenie testów na krążkach z flucytozyną. Jednoczesne stosowanie flucytozyny i amfoterycyny B prowadzi do nasilenia działania obu substancji przeciw wielu patogenom. Jest to szczególnie wyraźne w odniesieniu do drobnoustrojów mniej wrażliwych na samą flucytozynę. Flucytozyna podana doustnie wchłania się szybko i co najmniej w 90%. Nie wiąże się z białkami osocza. Jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym i płynie otrzewnowym wynosi ok. 75% stężenia w surowicy. U osób z prawidłową czynnością nerek stężenie leku w moczu jest znacznie wyższe od stężenia w surowicy. Stężenie terapeutyczne w osoczu wynosi minimum 20-25 µg/ml, natomiast nawet okresowo nie powinno przekraczać 100-120 µg/ml. T_0,5 u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi 3-6 h, u wcześniaków i noworodków 6-7 h. W badaniu retrospektywnym u 391 pacjentów w wieku dziecięcym, w 65% przypadków stężenie flucytozyny mierzone tuż przed podaniem kolejnej dawki przekraczało zalecany zakres. Ponieważ flucytozyna jest wydalana prawie w całości przez nerki w postaci niezmienionej, w razie zaburzenia ich czynności T_0,5 wydłuża się.

Interakcje

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flucytozyny i leków przeciwwirusowych z grupy nukleozydów, np. gancyklowir, walgancyklowir, brywudyna, sorywudyna lub ich analogów (nieodwracalne inhibitory enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej - DPD). Należy zachować co najmniej 4-tyg. odstęp pomiędzy zakończeniem stosowania brywudyny, sorywudyny lub ich analogów a rozpoczęciem podawania flucytozyny. W przebiegu leczenia flucytozyną może wystąpić leukopenia (zwłaszcza neutropenia połączona często z trombocytopenią), dlatego podczas równoczesnego podawania leków cytostatycznych konieczna jest uważna i częsta (nawet codzienna) kontrola obrazu krwi obwodowej. Wszystkie leki zmniejszające przesączanie kłębuszkowe powodują przedłużenie biologicznego T_0,5 flucytozyny, która jest wydalana niemal wyłącznie przez nerki. Jeśli leki te stosowane są jednocześnie z flucytozyną, należy regularnie kontrolować klirens kreatyniny i odpowiednio dostosować dawkowanie. Cytostatyk arabinozyd cytozyny powoduje zanik grzybobójczego działania flucytozyny. Roztwory zawierające flucytozynę i amfoterycynę B należy podawać w oddzielnych infuzjach z powodu niezgodności. U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie fenytoinę i fluorouracyl (dożylnie) stwierdzono zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, prowadzące do wystąpienia objawów zatrucia fenytoiną. Jest to istotne również w przypadku flucytozyny, ponieważ flucytozyna metabolizowana jest do fluorouracylu.

Środki ostrożności

Flucytozyna ma wąski przedział terapeutyczny i w dużych stężeniach może wywoływać potencjalnie poważne działania toksyczne. Przed zastosowaniem leku oraz w czasie terapii należy u pacjenta kontrolować czynność nerek, najlepiej przez określenie klirensu endogennej kreatyniny. Jeżeli jest to konieczne, dawkę należy zmieniać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów przyjmujących lek należy również kontrolować obraz krwi i czynność wątroby, początkowo codziennie, a następnie 2 razy w tyg. Szczególną ostrożność należy zachować stosując  lek u pacjentów z zaburzoną czynnością szpiku kostnego lub nieprawidłowościami w składzie morfotycznym krwi (kontrolowanie obrazu krwi oraz czynności nerek i wątroby jest szczególnie ważna w tej grupie pacjentów). Krew do oznaczania stężenia flucytozyny należy pobierać bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki leku. 5-fluorouracyl to metabolit flucytozyny. Enzym DPD jest kluczowym enzymem biorącym udział w metabolizmie i eliminacji 5-fluorouracylu. Z tego powodu ryzyko ciężkiej toksyczności jest zwiększone w przypadku stosowanie leku u osób z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Oznaczenie aktywności DPD można rozważyć w przypadku potwierdzenia lub podejrzewania toksyczności. W przypadku podejrzewania toksyczności należy rozważyć przerwanie leczenia leku. Należy zachować co najmniej czterotygodniowy odstęp pomiędzy zakończeniem stosowania brywudyny, sorywudyny lub ich analogów a rozpoczęciem podawania leku. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i preparatem należy regularnie oznaczać stężenie fenytoiny w osoczu. Ze względu na wydłużony czas eliminacji flucytozyny u pacjentów w wieku dziecięcym, szczególnie u noworodków oraz wcześniaków, podanie flucytozyny może prowadzić do przekroczenia optymalnych stężeń w surowicy. Konieczne jest monitorowanie stężenia flucytozyny w surowicy w oparciu o lokalne (lub krajowe) wytyczne leczenia przeciwgrzybiczego i w razie potrzeby dostosowanie dawkowania w celu uniknięcia nadmiernej ekspozycji na flucytozynę. Podczas leczenia, u pacjentów w wieku dziecięcym należy regularnie kontrolować obraz krwi i czynność nerek poprzez pomiar stężenia i klirensu endogennej kreatyniny. Jedna butelka (250 ml) preparatu zawiera 34,5 mmol (794 mg) sodu co odpowiada 40% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dawki sodu u osób dorosłych. Lek zawiera 96,6 mmol (2220 mg) sodu w maksymalnej dawce dobowej (700 ml roztworu do infuzji dla osoby dorosłej o wadze 70 kg) co odpowiada 111% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u dorosłych. Zawartość sodu w preparacie uważa się za wysoką. Należy wziąć to pod uwagę szczególnie u pacjentów będących na diecie niskosodowej. Obliczając podaż wody i elektrolitów zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca i zaburzeniami elektrolitowymi, należy uwzględnić ilość wody oraz sodu, jakie otrzymują razem z lekiem.

Ciąża i laktacja

Leku nie należy stosować w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji, chyba że jego zastosowanie jest bezwzględnie wskazane w leczeniu zagrażających życiu zakażeń i gdy nie ma innego skutecznego sposobu leczenia. Jeśli lek stosuje się u kobiety w ciąży, należy pacjentkę uprzedzić o możliwym działaniu teratogennym, a także prowadzić ścisłą kontrolę prenatalną i poporodową. Jeśli lek podaje się aż do porodu, należy monitorować stan kliniczny noworodka (badania hematologiczne i oceniające czynność wątroby), ze względu na profil bezpieczeństwa flucytozyny. Karmienie piersią jest przeciwskazane podczas stosowania leku. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy zrezygnować z podawania leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. Flucytozyna jest częściowo metabolizowana do 5-fluorouracylu, który działa genotoksyczne i u ludzi może działać teratogennie. Kobiety w wieku rozrodczym, podczas leczenia oraz przez miesiąc po jej zakończeniu, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Mężczyźni (oraz ich partnerki w wieku rozrodczym) muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia, a także przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Działania niepożądane

Flucytozyna stosowana w zalecanych dawkach jest na ogół dobrze tolerowana przez pacjenta. Częstość nieznana: przemijające nudności, wymioty i biegunka, przemijająca wysypka, zapalenie wątroby, martwica komórek wątrobowych (w pojedynczych przypadkach obserwowano ostre uszkodzenie wątroby, mogące u wycieńczonych pacjentów prowadzić do zgonu), drgawki, bóle i zawroty głowy, nadmierne uspokojenie, omamy, uczucie splątania, uszkodzenie mięśnia sercowego, reakcje alergiczne, zespół Lyella, przemijające zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych (zależne od dawki), zmiany w obrazie krwi obwodowej (głównie leukopenia i trombocytopenia oraz agranulocytoza i niedokrwistość aplastyczna - zmiany te występują głównie u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u osób przyjmujących jednocześnie amfoterycynę B; w pojedynczych przypadkach zahamowanie czynności szpiku kostnego może być nieodwracalne i prowadzić do śmierci pacjentów, u których wcześniej występowało zahamowanie czynności układu odpornościowego). Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia następujących objawów niepożądanych: omamów, drgawek, nadmiernego uspokojenia, uczucia splątania, zażółcenia skóry, łatwego przeziębiania się i trudnego gojenia się ran, tendencji do krwawień, obrzęków, duszności, tworzenia się dużych pęcherzy na skórze, należy odstawić lek i natychmiast skontaktować się z lekarzem.