Eviplera - baza leków

Wskazania

Leczenie dorosłych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu1 (HIV-1) bez znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI), tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml. Wytyczną do stosowania leku powinny być wyniki testów oporności genotypowej i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nie podawać równocześnie z następującymi lekami, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów CYP3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego: leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; leki przeciwprątkowe: ryfampicyna, ryfapentyna; inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol; glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą; ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

Dawkowanie

Doustnie. Terapia powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dorośli: zalecana dawka to 1 tabl. raz na dobę. W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych leku złożonego lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie preparatów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam fumaran tenofowiru dizoproksylu. Jeżeli pacjent pominął dawkę leku i minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek z posiłkiem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę i minęło więcej niż 12 h, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 h od przyjęcia leku u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć kolejną tabletkę z posiłkiem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 h od przyjęcia tabletki, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Należy zachować ostrożność podając lek pacjentom w podeszłym wieku (>65 lat). U pacjentów z lekką niewydolnością nerek (CCr 50-80 ml/min) ograniczone dane przemawiają za dawkowaniem leku raz na dobę, nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów, dlatego lek należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami. Pacjentom z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CCr <50 ml/min) nie zaleca się stosowania. W razie koniecznosci, niezbędne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej. U pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (przy umiarkowanej niewydolności wątroby należy zachować ostrożność); nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę (jeden ze składników leku), dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej. Sposób podania. Tabletkę należy połykać w całości, popijając wodą, przyjmować raz na dobę, z posiłkiem w celu zapewnienia optymalnego wchłaniania. Tabletki nie należy żuć ani rozgniatać.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) oraz 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu). Lek zawiera laktozę i lak glinowy żółcieni pomarańczowej.

Działanie

Lek przeciwwirusowy - połączenie 3 leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Fumaran tenofowiru dizoproksylu w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru - analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) - monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym NNRTI HIV-1. Aktywność rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy HIV-1. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny oraz difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie RT HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α, β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Potrójne skojarzenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i tenofowiru wykazało synergiczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Po podaniu doustnym leku z posiłkiem emtrycytabina jest szybko i intensywnie wchłaniana z maksymalnymi stężeniami w osoczu występującymi w ciągu 2,5 h po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia tenofowiru są osiągane w osoczu w ciągu 2 h, a maksymalne stężenia rylpiwiryny w osoczu są osiągane w ciągu 4-5 h. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił <4% i był niezależny od stężenia w zakresie stężeń emtrycytabiny 0,02-200 µg/ml. Stopień wiązania się rylpiwiryny z białkami osocza, głównie z albuminą, w warunkach in vitro wynosi ok. 99,7%. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosi mniej niż odpowiednio 0,7% i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01-25 µg/ml. Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (ok. 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (ok. 4% dawki). Chlorowodorek rylpiwiryny ulega głównie metabolizmowi tlenowemu za pośrednictwem CYP3A. Ani fumaran tenofowiru dizoproksylu, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a podana dawka jest całkowicie odzyskana z moczem (ok. 86%) oraz kałem (ok. 14%). 13% procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczem w postaci trzech metabolitów. Po podaniu doustnym T_0,5 emtrycytabiny wynosi ok. 10 h. Końcowy T_0,5 rylpiwiryny wynosi ok. 45 h. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny średnio odpowiednio 85% i 6,1% dawki wydalane jest w kale i w moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25% podanej dawki. Tylko ilości śladowe niezmienionej rylpiwiryny (<1% dawki) były wykryte w moczu. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno na drodze przesączania jak i aktywnego transportu kanalikowego. Po podaniu doustnym T_0,5 tenofowiru wynosi ok. 12-18 h.

Interakcje

Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Preparaty indukujące lub hamujące CYP3A mogą wpływać na klirens rylpiwiryny. Równoczesne podawanie leku i preparatów indukujących CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego leku złożonego. Jednoczesne podawanie leku i inhibitorów pompy protonowej zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego leku złożonego. Leku nie należy podawać równocześnie z innymi preparatami zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Nie należy przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny. Nie należy podawać równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Leku nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Równoczesne podawanie z dydanozyną nie jest zalecane. Równoczesne podawanie z lekami osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych preparatów w surowicy krwi. Należy unikać równoczesnego stosowania z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu; są to m.in.: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (nazywana również aldesleukiną). Nie jest zalecane równoczesne podawanie z innymi NNRTI. Jednoczesne podawanie z preparatami hamującymi aktywność enzymów CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania z preparatem ze stwierdzonym ryzykiem wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Nie można wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać narażenie na inne preparaty transportowane przez P-gp, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej P-gp (np. eteksylan dabigatranu). Równoczesne stosowanie z inhibiotami proteazy (atazanawir, darunawir, lopinawir) wzmocnionymi rytonawirem powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A); nie jest wymagane dostosowanie dawki. Antagoniści CCR5 (marawirok) - nie są spodziewane interakcje o znaczeniu klinicznym; nie jest wymagane dostosowanie dawki. Inhibitory transferu łańcucha ingerazy (raltegrawir) - nie są spodziewane interakcje o znaczeniu klinicznym; nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie zaleca się modyfikacji dawki z innymi lekami przeciwwirusowymi np. ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem, sofosbuwirem/welpataswirem/
woksylaprewirem; zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek, należy ściśle monitorować czynność nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki z famcyklowirem. Rybawiryna - nie są spodziewane interakcje o znaczeniu klinicznym; nie jest wymagane dostosowanie dawki. Równoczesne stosowanie z lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol) może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie CYP3A); przy dawce rylpiwiryny 25 mg nie jest wymagane dostosowanie dawki. Równoczesne podawanie z ryfabutyną prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Jeśli lek jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z lekiem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny. Leku nie wolno stosować w skojarzeniu z ryfampicyną, ryfapentyną, ponieważ równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego leku złożonego. Antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna) - skojarzenie leku z tymi antybiotykami może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie CYP3A) - w miarę możliwości należy rozważyć alternatywy, takie jak azytromycyna. Nie podawać równocześnie z następującymi lekami, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów CYP3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego: leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol; glikortykoid o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą; ziele dziurawca. Antagoniści receptora H₂ (famodytyna, cymetydyna, nizatydyna, ranitydyna) - skojarzenie leku i antagonistów receptora H₂ należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku); należy stosować wyłącznie takich antagonistów receptora H₂, które można podawać w dawce raz na dobę, należy stosować ścisły schemat dawkowania z przyjmowaniem antagonistów receptora H₂ co najmniej 12 h przed lub co najmniej 4 h po leku złożonym, zawierającym emtrycytabinę, rylpiwirynę oraz tenofowir. Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. wodorotlenek glinu lub magnezu lub węglan wapnia) - skojarzenie leku i leków zobojętniających sok żołądkowy należy stosować ostrożnie, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku); leki zobojętniające sok żołądkowy należy podawać tylko co najmniej 2 h przed lub co najmniej 4 h po leku złożonym, zawierającym emtrycytabinę, rylpiwirynę oraz tenofowir. Opioidowe leki przeciwbólowe (metadon) - nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku rozpoczęcia równoczesnego podawania metadonu, jednak zalecane jest monitorowanie kliniczne, ponieważ leczenie podtrzymujące metadonem może wymagać modyfikacji u niektórych pacjentów. Leki przeciwbólowe (paracetamol) - nie jest wymagane dostosowanie dawki. Doustne środki antykoncepcyjne (etynyloestradiol/noretyndron) - nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki z digoksyną (lek przeciwarytmiczny), takrolimusem (lek immunosupresyjny), metforminą (lek przeciwcukrzycowy). Nie jest wymagane dostosowanie dawki przy jednoczesnym stosowaniu z atorwastatyną (inhibitor reduktazy HMG-CoA). Nie jest wymagane dostosowanie dawki przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) (syldenafil, wardenafil, tadafil).

Środki ostrożności

Nie oceniano u pacjentów po niepowodzeniu jakiejkolwiek innej terapii przeciwretrowirusowej. Nie ma wystarczających danych uzasadniających stosowanie u pacjentów z uprzednim niepowodzeniem leczenia lekami klasy NNRTI. Wytyczną do stosowania leku powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby. Stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz na dobę) było związane z wydłużeniem odstępu QTc w EKG. Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związane ze znaczącym klinicznie wpływem na QTc. Należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z lekami o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Leku nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna. Nie należy przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny. Nie należy przyjmować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Równoczesne podawanie leku oraz dydanozyny nie jest zalecane. Lek nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CCr <50 ml/min); konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej. Należy unikać stosowania leku równocześnie z preparatami o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania leku i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek. Jeśli lek podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek; zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po 2 do 4 tyg. leczenia, po 3. mies. leczenia, a następnie co 3 do 6 mies. pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta stosującego lek stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy CCr zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu 1 tyg. powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. Leczenie należy przerwać u pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia preparatem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych leku lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie leków zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru. Lek może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). W przypadku podejrzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostało ustalone. Przerwanie leczenia u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie leku, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby było konieczne dostosowanie dawki leku. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg klasyfikacji CPT) i stosowanie nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji CPT). U pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem; w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się schorzenia wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych z objawami ogólnoustrojowymi, w tym między innymi wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię; w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych i (lub) dotyczących błon śluzowych, należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, a zwłaszcza objawy neurologiczne. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zaobserwowano przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Odnotowano przypadki martwicy kości (przy wieloczynnikowej etiologii schorzenia), zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek; należy zachować ostrożność podczas stosowania leku. W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg; konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa, ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej. Ze względu na zawartość laktozy, nie należy stosować leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera barwnik o nazwie lak glinowy żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

Ciąża i laktacja

Można rozważyć zastosowanie leku w okresie ciąży, jeśli jest to konieczne. Umiarkowana ilość danych (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) wskazuje, że rylpiwiryna nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka. W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) z zastosowań leku w okresie ciąży wskazuje, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. Rylpiwiryna przenika do mleka samic szczurów. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu leku na organizm noworodków/dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinstruować, aby nie karmiły piersią jeśli przyjmują lek. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Podczas stosowania leku przez kobiety w wieku rozrodczym, konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.

Działania niepożądane

Emtrycytabina. Bardzo często: bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, wymioty, biegunka, nudności, zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT), wysypka, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej, astenia. Często: neutropenia, reakcja uczuleniowa, hiperglikemia, hipertriglicerydemia, niezwykłe sny, zwiększona aktywność amylazy (w tym trzustkowej), zwiększona aktywność lipazy w surowicy, ból brzucha, dyspepsja, hiperbilirubinemia, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja), ból w miejscu podania. Niezbyt często: niedokrwistość, obrzęk naczynioruchowy. Chlorowodorek rylpiwiryny. Bardzo często: zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo), zwiększone stężenie cholesterolu LDL (na czczo), bezsenność, ból i zawroty głowy, wymioty, nudności, zwiększona aktywność amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność aminotransferaz (AspAT i (lub) AlAT), wysypka. Często: zmniejszona liczba białych krwinek, zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba płytek krwi, hipertriglicerydemia, zmniejszone łaknienie, depresja, nastrój depresyjny, niezwykłe sny, zaburzenia snu, senność, zwiększona aktywność lipazy, ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość w jamie ustnej, zwiększone stężenie bilirubiny, znużenie. Fumaran tenofowiru dizoproksylu. Bardzo często: hipofosfatemia, ból i zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zwiększona aktywność aminotransferaz (AspAT i AlAT), wysypka, astenia. Często: ból brzucha, wzdęcia, gazy. Niezbyt często: hipokaliemia, zapalenie trzustki, obrzęk naczynioruchowy, rabdomioliza, osłabienie mięśni, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz. Rzadko: kwasica mleczanowa, stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań), miopatia, niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego. Ponadto obserwowano po wprowadzeniu do obrotu niezbyt często zespół reaktywacji immunologicznej oraz ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi. Stosowanie CART jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia oraz nadmiar mleczanów. Stosowanie CART u pacjentów zakażonych HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofią), obejmującą utratę podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i na twarzy, zwiększenie masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i w narządach wewnętrznych, przerost piersi oraz odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy karku ("bawoli kark"). W związku z przypadkami kwasicy mleczanowej, pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu leczeniu CART (częstość występowania jest nieznana). Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. U pacjentów jednocześnie zakażonych HBV i HIV, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia występowały kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby.

Pozostałe informacje

Pacjentów należy poinformować, że obecna terapia przeciwretrowirusowa nie leczy HIV i podczas przyjmowania leku nadal istnieje ryzyko zarażenia innych osób HIV przez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal stosować odpowiednie środki ostrożności w celu zapobiegania zarażenia HIV. Podczas stosowania leku zgłaszano występowanie znużenia, zawrotów głowy i senności - należy to uwzględnić podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.