Gemsol - baza leków

Wskazania

Leczenie (w skojarzeniu z cisplatyną) pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Leczenie pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Leczenie pierwszego rzutu (w skojarzeniu z cisplatyną) pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami; stosowanie gemcytabiny w monoterapii można rozważać u pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów w stanie sprawności stopnia 2. Leczenie (w skojarzeniu z karboplatyną) pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu. Leczenie (w skojarzeniu z paklitakselem) pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, u których wystąpił nawrót po uzupełniającej/neoadiuwantowej chemioterapii obejmującej antracykliny, lub w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancje pomocniczą. Okres karmienia piersią.

Dawkowanie

Dożylnie. Dorośli. Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii. Rak pęcherza moczowego (leczenie skojarzone): gemcytabina w dawce 1000 mg/m² pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu leczenia, w skojarzeniu z cisplatyną (70 mg/m² pc.) podawaną w 1. dniu cyklu po wlewie gemcytabiny lub w 2. dniu 28-dniowego cyklu. 4-tygodniowy cykl leczenia może być następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki (monoterapia): 1000 mg/m² pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 min raz w tygodniu przez 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W kolejnych cyklach leczenia gemcytabinę podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuca (monoterapia): 1000 mg/m² pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 min raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuca (leczenie skojarzone): gemcytabina w dawce 1250 mg/m² pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 min w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia, w skojarzeniu z cisplatyną, którą podaje się w dawce 75-100 mg/m² pc. raz na 3 tygodnie. Rak piersi (leczenie skojarzone): paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym około 3 h w 1. dniu, a następnie gemcytabina w dawce 1250 mg/m² pc. w 30 min wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjenta powinna wynosić co najmniej 1,5 komórek x 10⁹/l. Rak jajnika (leczenie skojarzone): gemcytabina w dawce 1000 mg/m² pc. w 30 min wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/ml x min. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjentkę można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej. Przed podaniem każdej dawki gemcytabiny należy oznaczyć parametry hematologiczne (liczba płytek krwi, granulocytów). Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1,5 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 x 10⁹/l. W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej, należy rozważyć opóźnienie podania kolejnej dawki leku lub zmniejszenie dawki wg schematów opisanych poniżej. Modyfikacja dawki w czasie trwania cyklu. Rak pęcherza moczowego, płuca, trzustki. Lek podaje się w pełnej dawce, gdy bezwzględna liczba granulocytów wynosi >1 x 10⁹/l, a płytek krwi >100 x 10⁹/l. W przypadku granulocytopenii 0,5-1,0 x 10⁹/l lub małopłytkowości 50-100 x 10⁹/l należy podać 75% normalnej dawki leku, a przy liczbie granulocytów <0,5 x 10⁹/l lub płytek <50 x 10⁹/l należy pominąć dawkę (nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 0,5 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi 50 x 10⁹/l). Rak piersi. Lek podaje się w pełnej dawce, gdy bezwzględna liczba granulocytów wynosi ≥1,2 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi >75 x 10⁹/l. W przypadku gdy liczba granulocytów wynosi 1-<1,2 x 10⁹/l lub liczba płytek 50-75 x 10⁹/l podaje się 75% dawki. W sytuacji gdy liczba granulocytów wynosi 0,7-<1 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥50 x 10⁹/l podaje się 50% dawki leku, a przy liczbie granulocytów <0,7 x 10⁹/l lub liczbie płytek <50 x 10⁹/l należy pominąć dawkę (nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu; leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1,5 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi 100 x 10⁹/l). Rak jajnika. Lek podaje się w pełnej dawce, gdy liczba granulocytów wynosi >1,5 x 10⁹/l i liczba płytek ≥100 x 10⁹/l. Przy liczbie granulocytów wynoszącej 1-1,5 x 10⁹/l lub liczbie płytek 75-<100 x 10⁹/l lek należy podać 50% dawki, a przy liczbie granulocytów <1 x 10⁹/l lub liczbie płytek <75 x 10⁹/l należy pominąć dawkę (nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu; leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1,5 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi 100 x 10⁹/l). Modyfikacja dawki w kolejnych cyklach leczenia. W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: bezwzględna liczba granulocytów <0,5 x 10⁹/l dłużej niż 5 dni, bezwzględna liczba granulocytów <0,1 x 10⁹/l dłużej niż 3 dni, gorączka neutropeniczna, liczba płytek krwi <25 x 10⁹/l, opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień z powodu toksyczności. Dawkowanie leku z powodu toksyczności niehematologicznych może być zmniejszane w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Ogólnie, w przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, należy wstrzymać lub zmniejszyć leczenie gemcytabiną, zależnie od decyzji lekarza. Nie należy podawać kolejnych dawek do czasu ustąpienia objawów toksyczności, zgodnie z oceną lekarza. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) nie ma konieczności dostosowania dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek gemcytabinę należy stosować ostrożnie, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, by określić zalecenia dotyczące dawkowania w tych populacjach pacjentów. Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat, ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Sposób podania. Przed podaniem, koncentrat do sporz. roztw. do inf. należy odpowiednio rozcieńczyć. Zaleca się podawanie leku do dużej żyły, aby zapobiec uszkodzeniu naczynia krwionośnego i wynaczynienia. W przypadku wynaczynienia leku należy natychmiast przerwać wlew i kontynuować z innego wkłucia, a po zakończeniu leczenia pacjent powinien być ściśle monitorowany.

Skład

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 40 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku gemcytabiny).

Działanie

Cytostatyk z grupy antymetabolitów pirymidyny. Gemcytabina (dFdC) jest przekształcana wewnątrzkomórkowo przez kinazy nukleozydowe do aktywnych nukleozydów: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Cytotoksyczne działanie leku wiąże się z zahamowaniem syntezy DNA przez oba metabolity i jest swoiste dla cyklu komórkowego (faza S). Włączenie gemcytabiny do nici DNA kończy replikację DNA, prowadząc do zaprogramowanej śmierci komórki. Po podaniu dożylnym gemcytabina metabolizowana jest w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach przez aminazę cytydyny. Głównym metabolitem jest nieaktywna 2'-deoksy-2',2'-difluorourydyna (dFdU) - występuje w osoczu i w moczu. Metabolity wewnątrzkomórkowe (aktywne difosforan i trifosforan gemcytabiny, nieaktywny monofosforan) nie występują w osoczu i w moczu. Wydalanie zachodzi z moczem, głównie w postaci dFdU, w 10% w postaci niezmienionej. T_0,5 zależy od wieku i płci pacjenta, zwykle wynosi 42-94 min. Podawana raz na tydz. gemcytabina nie ulega kumulacji. Lek prawie nie wiąże się z białkami osocza.

Interakcje

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podawanie gemcytabiny jednocześnie z inną chemioterapią może nasilać mielosupresję. Gemcytabina zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące. Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu bezpiecznego jednoczesnego stosowania gemcytabiny z radioterapią. Leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ciężkich powikłań po radioterapii, ale nie wcześniej niż 7 dni od zakończenia napromieniania. Uszkodzenia popromienne zgłaszano zarówno podczas jednoczesnego stosowania radioterapii z gemcytabiną, jak również w przypadku stosowania radioterapii przed lub po gemcytabinie. Podczas leczenia gemcytabiną nie należy stosować szczepionki przeciwko żółtej febrze oraz innych żywych, atenuowanych szczepionek, ze względu na możliwość wystąpienia choroby ogólnoustrojowej z możliwością zgonu. Ryzyko jest większe u pacjentów z obniżoną odpornością.

Środki ostrożności

Wykazano, że przedłużenie czasu trwania infuzji i zwiększenie częstości podawania zwiększa toksyczność gemcytabiny. Ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs). W związku z leczeniem gemcytabiną zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) i ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy informować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle kontrolować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast odstawić lek. Toksyczność hematologiczna. Gemcytabina może hamować czynność szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, małopłytkowością i niedokrwistością. U pacjentów leczonych gemcytabiną, przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego należy kontrolować liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. W razie stwierdzenia objawów zahamowania przez lek czynności szpiku kostnego należy rozważyć zawieszenie lub zmodyfikowanie leczenia. Zahamowanie czynności szpiku nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie powoduje zmniejszenia dawki produktu, a rzadko jest przyczyną przerwania leczenia. Po przerwaniu podawania gemcytabiny liczba komórek we krwi może się nadal zmniejszać. Rozpoczęcie leczenia pacjentów z osłabioną czynnością szpiku kostnego wymaga ostrożności. Tak jak w przypadku innych cytotoksycznych terapii, podczas podawania gemcytabiny razem z inną chemioterapią trzeba wziąć pod uwagę ryzyko skumulowanego zahamowania czynności szpiku kostnego. Zaburzenia czynności wątroby i nerek. Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, gdyż dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby jednoznacznie określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów. U pacjentów z przerzutami do wątroby lub z zapaleniem wątroby, alkoholizmem lub marskością wątroby w wywiadzie, podanie gemcytabiny może prowadzić do zaostrzenia istniejących zaburzeń czynności wątroby. Należy okresowo dokonywać laboratoryjnej oceny czynności nerek i wątroby (włącznie z testami wirusologicznymi). Jednoczesne stosowanie radioterapii. Podczas stosowania radioterapii jednocześnie z gemcytabiną (lub w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni) zgłaszano występowanie objawów toksyczności. Żywe szczepionki. Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych gemcytabiną. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii. U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi opisywano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) i jej możliwe ciężkie powikłania. U większości pacjentów z PRES notowano ostre nadciśnienie tętnicze i napady drgawek, ale możliwe były również inne objawy, takie jak ból głowy, letarg, dezorientacja i utrata wzroku. Najlepszą metodą potwierdzenia rozpoznania jest wykonanie rezonansu magnetycznego. PRES ustępował zazwyczaj po zastosowaniu odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Jeśli PRES wystąpi w trakcie leczenia, stosowanie gemcytabiny należy definitywnie przerwać i zastosować leczenie podtrzymujące, obejmujące m.in. kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Ze względu na ryzyko zaburzeń serca i (lub) zaburzeń naczyniowych, podczas stosowania gemcytabiny należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Zespół przesiąkania włośniczek. U pacjentów otrzymujących gemcytabinę zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi odnotowano przypadki zespołu przesiąkania włośniczek. Stan ten jest uleczalny, jeśli diagnoza zostanie postawiona we wczesnym stadium oraz podjęte zostanie odpowiednie leczenie, zgłaszano jednak przypadki śmiertelne. Objawy kliniczne obejmują obrzęk uogólniony, przyrost masy ciała, hipoalbuminemię, niedociśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek i obrzęk płuc. Jeśli zespół przesiąkania włośniczek rozwinie się w trakcie terapii należy przerwać podawanie gemcytabiny oraz zastosować leczenie podtrzymujące. Zespół przesiąkania włośniczek może rozwinąć się w trakcie kolejnych cykli leczenia i może się wiązać z wystąpieniem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych. Wpływ na płuca. U pacjentów leczonych gemcytabiną zgłaszano powikłania płucne, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych). W razie wystąpienia tych powikłań należy rozważyć odstawienie gemcytabiny. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta. Wpływ na czynność nerek. Zespół hemolityczno-mocznicowy. U pacjentów otrzymujących gemcytabinę rzadko obserwowano objawy kliniczne odpowiadające zespołowi hemolityczno-mocznicowemu - ZHM (dane z okresu po wprowadzeniu gemcytabiny do obrotu). ZHM jest zaburzeniem potencjalne zagrażającym życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowne zmniejszenie stężenia hemoglobiny z jednoczesną małopłytkowością, zwiększeniem stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego we krwi lub aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po odstawieniu leczenia, a u pacjentów może być konieczne leczenie dializami. Wpływ na płodność. W badaniach wpływu na płodność gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy. Dlatego mężczyznom leczonym gemcytabiną odradza się poczęcie dziecka w trakcie leczenia i w okresie do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ze względu na możliwość niepłodności na skutek leczenia gemcytabiną zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą zamrożenia nasienia.

Ciąża i laktacja

Nie należy stosować gemcytabiny w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podczas leczenia gemcytabiną kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne gemcytabiny, kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia gemcytabiną i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę natychmiast poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie wiadomo czy gemcytabina przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia gemcytabiną. W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy. Dlatego mężczyźni nie powinni starać się o dziecko podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 3. miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę bezpłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia.

Działania niepożądane

Bardzo często: leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, duszność, wymioty, nudności, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz fosfatazy zasadowej, alergiczna wysypka skórna (często połączona ze świądem), łysienie, krwiomocz, łagodny białkomocz, objawy grypopodobne (gorączka, ból głowy, dreszcze, ból mięśni, osłabienie i brak łaknienia, kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa, złe samopoczucie, potliwość i trudności ze snem), obrzęki i obrzęki obwodowe (w tym obrzęk twarzy). Często: zakażenia, gorączka neutropeniczna, jadłowstręt, ból głowy, bezsenność, senność, kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa, biegunka, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcie, zwiększenie stężenia bilirubiny, świąd, pocenie się, ból pleców, ból mięśni, gorączka, osłabienie, dreszcze. Niezbyt często: udar naczyniowy mózgu, zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe), niewydolność serca, śródmiąższowe zapalenie płuc, skurcz oskrzeli, ciężka hepatotoksyczność (w tym niewydolność wątroby i zgon), niewydolność nerek, zespół hemolityczno-nerczycowy. Rzadko: zawał mięśnia sercowego, niedociśnienie tętnicze, objawy kliniczne zapalenia naczyń obwodowych i zgorzel, obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, zwiększenie aktywności GGT, ciężkie reakcje skórne (w tym zmiany złuszczające się i pęcherzowe), owrzodzenie, tworzenie się pęcherzyków i owrzodzeń, złuszczenie naskórka, reakcje w miejscu podania, uszkodzenia popromienne, nawrót objawów popromiennych. Bardzo rzadko: trombocytoza, mikroangiopatia zakrzepowa, reakcje rzekomoanafilaktyczne, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, zespół przesiąkania włośniczek, niedokrwienne zapalenie okrężnicy, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona. Częstość nieznana: posocznica, rzekome zapalenie tkanki łącznej, ostra uogólniona osutka krostkowa. Częstość występowania toksyczności hematologicznej stopnia 3. i 4., zwłaszcza neutropenii oraz zmęczenia i gorączki neutropenicznej jest większa w przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, w porównaniu do monoterapii paklitakselem. W przypadku terapii skojarzonej z cisplatyną obserwowano zwiększenie częstości występowania toksyczności hematologicznej 3. i 4. stopnia, w porównaniu do terapii MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna, cisplatyna). W przypadku terapii skojarzonej z karboplatyną obserwowano zwiększenie częstości występowania toksyczności hematologicznej 3. i 4. stopnia oraz większą częstość występowania krwotoków i gorączki neutropenicznej, w porównaniu do monoterapii karboplatyną. Neuropatia nerwów czuciowych występowała częściej w przypadku leczenia skojarzonego niż po monoterapii karboplatyną.

Pozostałe informacje

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak zgłaszano, że gemcytabina powoduje lekką do umiarkowanej senność, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu. Należy ostrzec pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu stwierdzenia, że nie występuje u nich senność. Przechowywać w lodówce (2st.C-8st.C), nie zamrażać.