Campto - baza leków

Wskazania

Leczenie zaawansowanego stadium raka jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy): w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej; w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem; w skojarzeniu z cetuksymabem w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem KRAS typu dzikiego (ang. wild-type), którzy nie byli uprzednio leczeni z powodu raka jelita grubego z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu; w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacizumabem jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego (okrężnicy lub odbytnicy). Lek w skojarzeniu z kapecytabiną z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na chlorowodorek irynotekanu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelita grubego. Okres karmienia piersią. Stężenie bilirubiny w surowicy ponad 3 razy większe od GGN. Ciężkie zaburzenie czynności szpiku. Stan sprawności wg klasyfikacji WHO >2. Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca. Jednoczesne stosowanie żywych atenuowanych szczepionek.

Dawkowanie

Dożylnie (do żyły obwodowej lub głównej). Dorośli. Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych). Zalecana dawka wynosi 350 mg/m² pc. raz na 3 tyg., we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 min. Terapia wielolekowa (u pacjentów wcześniej nieleczonych). Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania: zalecana dawka leku Campto wynosi 180 mg/m² pc. raz na 2 tyg. we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, po którym podaje się we wlewie dożylnym kwas folinowy i 5-fluorouracyl. Zalecane jest stosowanie irynotekanu w skojarzeniu z 5-FU i leukoworyną w leczeniu pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. We wszystkich schematach dawkę leukoworyny należy podać bezpośrednio po podaniu irynotekanu, a 5-FU bezpośrednio po podaniu leukoworyny. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania irynotekanu jednocześnie z cetuksymabem można znaleźć w ChPL dla cetuksymabu. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu poprzedzającego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekan nie może być podawany wcześniej niż 1 h po zakończeniu wlewu cetuksymabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu można znaleźć w ChPL tego leku. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną można znaleźć w ChPL kapecytabiny. Modyfikacje dawkowania. Irynotekan można podać po zmniejszeniu się nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC i po całkowitym ustąpieniu biegunki, związanej z podawaniem leku. Dawkę irynotekanu i 5-FU można zmniejszyć w kolejnym cyklu chemioterapii, w zależności od nasilenia działań niepożądanych podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie można opóźnić o 1-2 tyg., aby mogły ustąpić działania niepożądane związane z podawaniem leku. Dawkę irynotekanu i (lub) 5-FU należy zmniejszyć o 15-20% w razie wystąpienia następujących działań niepożądanych: toksyczności hematologicznej - neutropenia stopnia 4., neutropenia z gorączką (neutropenia stopnia 3.- 4. i gorączka stopnia 2.- 4.), trombocytopenia i leukopenia stopnia 4.; toksyczności niehematologicznej (stopnia 3.- 4.). W przypadku jednoczesnego stosowania cetuksymabu z irynotekanem, należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu, zawartych w ChPL tego leku. W przypadku równoczesnego stosowania bewacyzumabu z irynotekanem w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (CAMPTO/5-FU/FA), należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania, zawartych w ChPL bewacyzumabu. W przypadku stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z irynotekanem u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² pc. 2 razy na dobę zgodnie z ChPL kapecytabiny. Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki w schemacie dawkowania skojarzonego, przedstawionymi w ChPL kapecytabiny. Czas trwania leczenia. Leczenie należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji procesu nowotworowego lub znacznego nasilenia działań niepożądanych. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze stanem ogólnym ≤2 wg klasyfikacji WHO dawkę początkową irynoptekanu w monoterapii należy dostosować do stężenia bilirubiny (do chwili osiągnięcia 3-krotnej wartości GGN). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50%, klirens irynotekanu jest zmniejszony, dlatego ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego jest większe. W tej grupie pacjentów zaleca się wykonywanie co tydzień pełnych badań krwi obwodowej (badanie morfologii krwi z rozmazem). U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 raza większe niż GGN, zalecana dawka leku wynosi 350 mg/m²pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-3 razy większe niż GGN, zalecana dawka wynosi 200 mg/m²pc. Pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN nie należy leczyć irynotekanem. Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczonych irynotekanem w chemioterapii skojarzonej. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych w tej grupie. Stosowanie irynotekanu nie jest zalecane u pacjentów poddawanych dializie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). W związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności narządów w tej grupie pacjentów, dawkę leku należy dobrać szczególnie ostrożnie. Pacjenci z tej grupy wymagają szczególnie dokładanego monitorowania.

Skład

1 ml zawiera 20 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu (co odpowiada 17,33 mg irynotekanu). Roztwór zawiera sorbitol.

Działanie

Lek cytostatyczny, inhibitor topoizomerazy I. Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest środkiem przeciwnowotworowym, działającym jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. Metabolizowany jest w większości tkanek przez karboksyesterazę do SN-38, związku o większej aktywności niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i wykazującego silniejsze działanie cytotoksyczne wobec licznych linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych odcinków DNA, blokujących widełki replikacyjne DNA i odpowiedzialnych za cytotoksyczne właściwości leku. Działanie cytotoksyczne irynotekanu i SN-38 jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S. In vitro, irynotekan i SN-38 nie są w znaczący sposób rozpoznawane przez glikoproteinę PMDR (odpowiedzialną za oporność wielolekową komórek nowotworowych) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych odpornych na doksorubicynę i winblastynę. Dodatkowo, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe in vivo przeciwko modelowym guzom mysim (gruczolakorak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) i przeciwko nowotworom ludzkim przeszczepianym zwierzętom (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny w przypadku nowotworów wykazujących ekspresję glikoproteiny PMDR (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Poza działaniem przeciwnowotworowym, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinoesterazy. U pacjentów stosujących następujący schemat dawkowania: 100-750 mg/m² pc. podawane w 30-min wlewach dożylnych co 3 tyg. irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji z osocza. Średni T_0,5 w osoczu irynotekanu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 min, w drugiej fazie 2,5 h, a w fazie końcowej 14,2 h. Metabolit SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji ze średnim T_0,5 w fazie końcowej wynoszącym 13,8 h. Dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych obserwowano głównie w przypadku SN-38. Stężenia w osoczu irynotekanu i jego metabolitu SN-38 zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki irynotekanu oraz że parametry farmakokinetyczne irynotekanu i SN-38 są niezależne od liczby uprzednio podanych kursów chemioterapii oraz od schematu dawkowania. W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio ok. 65% i 95%. Ponad 50% dawki leku podanego dożylnie wydala się w postaci niezmienionej, 33% jest eliminowane z kałem (w żółci), a 22% w moczu. Irynotekan jest intensywnie metabolizowany przy udziale różnych enzymów, w tym esterazy, w wyniku czego powstaje aktywny metabolit SN-38, który ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym przy udziale enzymu UGT1A1, co prowadzi do powstania nieaktywnej pochodnej glukuronowej metabolitu SN-38. Irynotekan może również podlegać oksydacyjnej przemianie z udziałem enzymów CYP3A4, w wyniku której powstaje kilka 23 nieaktywnych farmakologicznie metabolitów. Jeden z nich może ulec hydrolizie przy udziale karboksyloesterazy do aktywnego metabolitu SN-38. U osób z polimorfizmem genetycznym, takim jak polimorfizm genu UGT1A1*28, który prowadzi do zmniejszonej aktywności enzymów, aktywność UGT1A1 jest zmniejszona. Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1 (np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka w wyniku akumulacji SN-38. Ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce >180 mg/m².

Interakcje

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Ziele dziurawca zwyczajnego - zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu. Żywe atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze) - ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń i uogólnionej reakcji alergicznej na szczepionki, która może prowadzić do zgonu. Jednoczesne stosowanie tych szczepionek jest przeciwwskazane zarówno podczas leczenia irynotekanem, jak i przez 6 mies. po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Jednoczesne stosowanie niezalecane. Należy przedsięwziąć środki ostrożności u pacjentów stosujących jednocześnie leki należące do inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol) lub indukujące CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid). Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami hamującymi lub indukującymi ten szlak metaboliczny, ponieważ może to zmieniać metabolizm irynotekanu. Irynotekan i jego czynny metabolit SN-38 są metabolizowane przez CYP3A4 oraz transferazę urydynowo-difosfoglukuronianową 1A1 (UGT1A1). Jednoczesne podawanie irynotekanu z inhibitorami CYP3A4 i (lub) UGT1A1 może powodować zwiększenie układowej ekspozycji na irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38. Należy wziąć to pod uwagę podczas podawania irynotekanu z tymi lekami. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do zmniejszenia AUC pochodnej kwasu aminowalerianowego (APC) o 87% i zwiększenia AUC SN-38 o 109%, w porównaniu z podawaniem samego irynotekanu. Jednoczesne podawanie irynotekanu i siarczanu atazanawiru, inhibitora CYP3A4 i UGT1A1, może zwiększyć układową ekspozycję na SN-38, czynny metabolit irynotekanu. Należy wziąć to pod uwagę przy jednoczesnym podawaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych, indukujących CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina), osłabia działanie irynotekanu, metabolitu irynotekanu SN-38 i glukuronidu SN-38 oraz zmniejsza efekt farmakodynamiczny. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych powodował zmniejszenie AUC SN-38 i glukuronidu SN-38 o ponad 50%. Dodatkowo, indukcja enzymów cytochromu P-450 3A wpływała na nasilenie procesu glukuronidacji oraz wydzielania z żółcią. Procesy te mogą odgrywać rolę w osłabieniu działania irynotekanu oraz jego metabolitów. Inne połączenia. Nie można wykluczyć interakcji irynotekanu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Irynotekan wykazuje aktywność antycholinoesterazy; leki o takich właściwościach mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej, wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie. Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu. Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja i biegunka, mogą być nasilane przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu). Istnieje możliwość, że stosowanie deksametazonu jako profilaktyki przeciwwymiotnej może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia limfocytopenii. Limfocytopenii nie przypisywano żadnych specyficznych powikłań. U pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub cechami nietolerancji glukozy przed podaniem irynotekanu obserwowano hiperglikemię. U niektórych pacjentów stosowanie deksametazonu jako profilaktyki przeciwwymiotnej mogło przyczynić się do wystąpienia hiperglikemii. Stosowanie leków przeczyszczających w trakcie leczenia irynotekanem zwiększy częstość występowania lub nasilenie biegunki. Irynotekan może powodować odwodnienie wtórne do wymiotów i (lub) biegunki. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniu podawania leków moczopędnych w trakcie leczenia irynotekanem i w okresie wymiotów lub biegunki. Nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. Wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38.

Środki ostrożności

Lek należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość zdarzeń niepożądanych, lek może być stosowany jedynie wtedy, gdy przewidywane korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem terapeutycznym w niżej wymienionych przypadkach: u pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, zwłaszcza u osób klasyfikowanych w stopniu 2. skali sprawności WHO; w rzadkich przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjenci nie będą w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużych ilości płynów w razie późnej biegunki). W przypadku tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Lek w monoterapii stosuje się zwykle w schemacie leczenia co 3 tyg., jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć podawanie leku w schemacie dawkowania co tydzień. Przedłużanie się późnej biegunki (występującej później niż 8 h po podaniu irynotekanu) może prowadzić do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych lub posocznicy, co może stanowić zagrożenie życia. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia biegunki po ponad 24 h od podania leku lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego kursu terapii. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5. dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i szybko rozpocząć jej leczenie. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha (miednicy), pacjenci z podwyższoną wyjściowo leukocytozą, chorzy w stanie sprawności ≥2 wg klasyfikacji WHO oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, gdy jednocześnie występuje neutropenia. Należy kontrolować stan pacjentów w wieku ≥65 lat w związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wczesnej biegunki w tej grupie pacjentów. W powiązaniu z biegunką wywołaną przez irynotekan obserwowano owrzodzenie okrężnicy, czasami z towarzyszącym krwawieniem. Po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających sole mineralne i natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Pacjent powinien otrzymać szczegółowe zalecenia dotyczące leczenia przeciwbiegunkowego od lekarza podającego lek. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan o wystąpieniu biegunki. Zalecane obecnie leczenie przeciwbiegunkowe polega na podawaniu dużych dawek loperamidu (pierwsza dawka 4 mg, a następnie 2 mg co 2 h). W ciągu nocy, pacjenci mogą stosować 4 mg loperamidu co 4 h. Leczenie takie należy kontynuować przez 12 h po ostatnim wystąpieniu płynnego stolca. W żadnym razie nie może ono być jednak stosowane dłużej niż przez 48 h z uwagi na niebezpieczeństwo niedrożności porażennej jelit, ani krócej niż przez 12 h. Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego stosuje się profilaktycznie antybiotyki o szerokim zakresie działania, zwłaszcza w tych przypadkach, kiedy występuje biegunka i ciężka neutropenia (liczba neutrofilów <500/mm³). Pacjent powinien być poddany leczeniu szpitalnemu (poza antybiotykoterapią), gdy: biegunce towarzyszy gorączka, wystąpiła ciężka biegunka (jeśli konieczne jest dożylne uzupełnianie płynów), wystąpiły wymioty powiązane z późną biegunką, biegunka utrzymuje się po 48 h leczenia dużymi dawkami loperamidu. Po podaniu pierwszej dawki irynotekanu, podanie kolejnych dawek chemioterapii należy opóźnić do powrotu prawidłowej czynności przewodu pokarmowego. Stan bez biegunki powinien utrzymywać się przez co najmniej 24 h bez konieczności podawania leków przeciwbiegunkowych. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2., 3. lub 4. wg NCI, w danym cyklu należy zmniejszyć kolejne dawki irynotekanu. Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet pacjentom, u których późne biegunki występowały w czasie poprzednich kursów leczenia irynotekanem. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zalecane jest zmniejszenie dawki irynotekanu w kolejnych kursach leczenia. Irynotekan powoduje neutropenię, małopłytkowość, leukopenię i niedokrwistość; wszystkie z powyższych mogą być ciężkie, w związku z czym nie należy podawać leku pacjentom z ciężką niewydolnością szpiku kostnego. Częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. wg NCI CTC jest istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy/jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dl. W trakcie leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie co tydzień kontrolnego badania morfologii krwi z rozmazem. Pacjenci powinni zdawać sobie sprawę z zagrożeń związanych z neutropenią oraz związanego z tym znaczenia gorączki. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym kursie chemioterapii. U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest zwiększone. U pacjentów tych należy wykonać badanie morfologii krwi obwodowej. Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np. z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem, a ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki. Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem. W badaniach klinicznych zaburzenia dotyczące aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3. i 4. wg NCI CTC obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Te zdarzenia typowo występują u pacjentów z potwierdzonymi przerzutami do wątroby i nie są jednoznacznie związane z podawaniem irynotekanu. Badania czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem i przed każdym cyklem chemioterapii. Co najmniej 30 min przed każdym podaniem leku zalecane jest profilaktyczne stosowanie środków przeciwwymiotnych. Pacjentów, u których wystąpią łącznie wymioty i późna biegunka, należy jak najszybciej hospitalizować. W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka i różne inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak nieżyt nosa, zwiększone ślinienie, łzawienie, zwężenie źrenic, zaczerwienienie, bradykardia, pocenie się oraz nadmiernie nasilona perystaltyka jelit, która może powodować skurcze brzucha i wczesną biegunkę (tj. biegunkę zwykle występującą w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 8 h po jego podaniu), należy podskórnie podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg), jeżeli nie ma ku temu klinicznych przeciwwskazań. Takie objawy mogą pojawić się w trakcie wlewu irynotekanu lub wkrótce po jego zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po stosowaniu większych dawek irynotekanu. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów chorych na astmę. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu. Podczas leczenia irynotekanem istnieje ryzyko wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc są: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynnika stymulującego rozwój kolonii (CSF). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed leczeniem oraz podczas leczenia irynotekanem uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego. Obserwowano duszność stopnia 3. lub 4. wg NCI CTC. Stopień, w jakim zajęcie płuc przez proces nowotworowy lub inna wcześniej występująca choroba płuc mogły przyczynić się do występującej duszności, jest nieznany. Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia leku zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu. Odnotowano reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktyczne. Obserwowano zawroty głowy, które czasami mogą być objawem hipotonii ortostatycznej u odwodnionych pacjentów. Ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych organizmu, a w szczególności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność planując dawkę irynotekanu przewidzianą do podania. Nie wolno podawać irynotekanu do czasu ustąpienia niedrożności jelit. Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu oraz przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza. Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dużą dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia >25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tyg. przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki. Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną. Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka. Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek (np. szczepionki przeciwko żółtej febrze) pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku stosowania chemioterapeutyków, w tym irynotekanu, może prowadzić do wystąpienia poważnych zakażeń i uogólnionej reakcji alergicznej, mogących prowadzić do zgonu. Jednoczesne stosowanie tych szczepionek jest przeciwwskazane zarówno podczas leczenia irynotekanem, jak i przez 6 mies. po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane organizmy, jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem, apalutamidem). Preparat zawiera sorbitol, który jest źródłem fruktozy - nie powinien być stosowany u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Przed zastosowaniem leku u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad, Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu". Lek może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu leku. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia, należy zapoznać się z ChPL stosowanego rozcieńczalnika.

Ciąża i laktacja

Lek nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, ponieważ może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem, dopóki nie zostanie wykluczona ciąża. Należy unikać zajścia w ciążę, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcyjnej w trakcie leczenia i przez 6 mies. od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu. W razie zajścia w ciążę powinny one niezwłocznie zawiadomić o tym lekarza prowadzącego leczenie irynotekanem. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 mies. od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu. Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią zaleca się, aby nie karmić piersią podczas leczenia irynotekanem.

Działania niepożądane

Irynotekan w monoterapii (350 mg/m²pc. w schemacie co 3 tyg.). Bardzo często: neutropenia, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, zespół cholinergiczny, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, łysienie (odwracalne), zapalenie błony śluzowej, gorączka, astenia. Często: zakażenie, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, zaparcia, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększona aktywność transaminaz (AlAT i AspAT), zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej. Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Czas do wystąpienia (mediana) pierwszego luźnego stolca to 5. dzień po wlewie. Nudności i wymioty były ciężkie u ok. 10% pacjentów leczonych lekami przeciwwymiotnymi. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów; u 22,6% pacjentów miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³). Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do dnia 22. Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 6,2% pacjentów w 1,7% cykli. Epizody infekcji wystąpiły u ok. 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u ok. 5,3% pacjentów; w 2 przypadkach prowadziły do zgonu. Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną <8 g/dl i 0,9% z hemoglobiną <6,5 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 7,4% pacjentów; prawie wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia do dnia 22. Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii. Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów. Irynotekan w terapii skojarzonej z 5-FU/FA (180 mg/m² pc. w schemacie co 2 tyg.). Bardzo często: małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, zespół cholinergiczny, biegunka, wymioty, nudności, łysienie (odwracalne), zapalenie błony śluzowej, astenia, zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej. Często: zakażenie, gorączka neutropeniczna, ból brzucha, zaparcia, gorączka. Ciężka biegunka była obserwowana u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Zaobserwowano mniejszy odsetek wystąpienia ciężkich nudności i wymiotów (u odpowiednio 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. Neutropenia była obserwowana u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) u 9,8% pacjentów. W ciągu 7-8 dni następował całkowity powrót do stanu wyjściowego. Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli. Infekcje wystąpiły u ok. 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u ok. 2,1% pacjentów; w 1 przypadku nastąpił zgon. Niedokrwistość była zgłaszana u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną <8 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm³). Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Astenia miała ciężki przebieg u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii związane z biegunką i wymiotami. Przy stosowaniu irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem dodatkowo opisywane działania niepożądane były działaniami, których należało się spodziewać po cetuksymabie (takie jak wysypka trądzikowa 88%). Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii, obejmują: bardzo częste działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: zakrzepica i (lub) zator; częste działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego; częste działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenia z gorączką. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do kapecytabiny w monoterapii, obejmują: częste działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenia, zakrzepica i (lub) zator, nadciśnienie tętnicze oraz niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do bolusa CAMPTO/5FU/FA było nadciśnienie stopnia 3. Dodatkowo obserwowano niewielki wzrost częstości występowania biegunki i leukopenii stopnia 3. lub 4. u pacjentów otrzymujących ten schemat chemioterapii, w porównaniu z samym skojarzeniem CAMPTO/5FU/FA w bolusie. Należy zapoznać się z ChPL jednocześnie stosowanych leków. Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, w których irynotekan był podawany w schemacie tygodniowym: ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie GGT, wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic dolnych kończyn, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć). Działania niepożądane po wprowadzeniu leku do obrotu (częstość nieznana): rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy (Clostridium difficile; jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie), posocznica, zakażenia grzybicze (np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, aspergiloza oskrzelowo-płucna, grzybica ogólnoustrojowa), zakażenia wirusowe (np. półpasiec, grypa, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, cytomegalowirusowe zapalenie jelita grubego), obwodowa małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi, odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów), hipowolemia, reakcje nadwrażliwości, reakcje anafilaktyczne, przemijające zaburzenia mowy (w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu), parestezje, nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji), zapaść krążeniowa, śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występujące niezbyt często (zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność), duszność, czkawka, niedrożność jelit (zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego), okrężnica olbrzymia, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem), zapalenie kątnicy, niedokrwienne zapalenie okrężnicy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego, zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów, perforacja jelit, stłuszczeniowe zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, reakcje skórne, reakcje w miejscu wlewu, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, hipokaliemia, hiponatremia (przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów), zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT i AlAT) w surowicy (w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby - bardzo rzadko), skurcze mięśni, zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów zakażonych i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny w przewodzie pokarmowym, niewydolność nerek, nadciśnienie tętnicze. Niezbyt częste przypadki niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego lub zapaści sercowo-naczyniowej obserwowano u pacjentów, u których wystąpiło odwodnienie w wyniku biegunki i (lub) wymiotów lub posocznica.

Pozostałe informacje

Wpływ irynotekanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany. Jednakże pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w ciągu 24 h od podania irynotekanu oraz przestrzec ich przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn w razie rozwinięcia się tych objawów.