Zarzio - baza leków

Wskazania

Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz skrócenie czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii (bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi). Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC). U dzieci i dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≤0,5 x 10⁹/l oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, długotrwałe podawanie filgrastymu jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofilów oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem. Leczenie przewlekłej neutropenii (ANC ≤1,0 x 10⁹/l) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, posiadającym doświadczenie w leczeniu G-CSF oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych. Chemioterapia lekami cytotoksycznymi. Zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę). Pierwszej dawki filgrastymu nie należy podawać co najmniej 24 h po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podawaną podskórnie dawkę 230 μg/m² pc./dobę (4,0-8,4 μg/kg mc./dobę). Filgrastym należy podawać codziennie, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczki limfatycznej przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, zazwyczaj 1-2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje przejściowe zwiększenie liczby neutrofilów. Jednak aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną nie należy przerywać podawania filgrastymu przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofilów do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru neutrofilów nie jest zalecane. Sposób podania. Filgrastym można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub po rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% w postaci infuzji dożylnej codziennie przez 30 min. W większości przypadków preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją pewne dowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że podanie dożylne może skracać czas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej. Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku. Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę). Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać co najmniej 24 h po cytotoksycznej chemioterapii i co najmniej 24 h po infuzji szpiku kostnego. Po ustąpieniu nadiru neutrofilów dobową dawkę filgrastymu należy dostosować w zależności od zmian liczby neutrofilów wg poniższego schematu. Liczba neutrofilów >1,0 x 10⁹/l przez 3 kolejne dni  zmniejszyć do 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę); następnie, jeśli ANC pozostaje >1,0 x 10⁹/l przez następne 3 dni z rzędu - przerwać podawanie filgrastymu; jeśli ANC zmniejszy się do <1,0 x 10⁹/l w okresie leczenia, dawkę filgrastymu należy ponownie zwiększyć, zgodnie z podanymi wyżej wskazówkami. Sposób podania. Filgrastym można podawać w infuzji dożylnej przez 30 min lub 24 h bądź w ciągłej infuzji podskórnej przez 24 h. Filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5%. Mobilizacja PBPC u pacjentów poddawanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem autologicznych komórek PBPC. Zalecana dawka filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii, wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 5-7 kolejnych dni. Czas wykonania leukaferezy: 1 lub 2 zabiegi leukaferezy w dniu 5. i 6. są często wystarczające. W innych sytuacjach konieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie filgrastymu należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy. Zalecana dawka filgrastymu w mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Leukaferezę należy wykonać w okresie, gdy ANC zwiększy się z <0,5 x 10⁹/l do >5,0 x 10⁹/l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca. W innych sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Sposób podania. Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii: lek można podawać w ciągłym wlewie podskórnym trwającym 24 h lub we wstrzyknięciu podskórnym. W przypadku infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5%. Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC po leczeniu mielosupresyjnym: lek należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepieniem PBPC. W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców filgrastym należy podawać w dawce 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 4-5 kolejnych dni. Leukaferezę należy rozpocząć w dniu 5. i kontynuować do dnia 6., jeśli jest to konieczne, tak aby możliwe było pobranie 4 x 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc. biorcy. Sposób podania. Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (SCN). Neutropenia wrodzona. Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln j./kg mc./dobę (12 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Dostosowanie dawki. Filgrastym należy podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, aż liczba neutrofilów zwiększy się i będzie się utrzymywać na poziomie większym niż 1,5 x 10⁹/l. Po uzyskaniu reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku zapewniającą utrzymanie tego poziomu. Aby utrzymać odpowiednią liczbę neutrofilów konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie leku. Po 1-2 tyg. leczenia dawkę początkową można zwiększyć 2-krotnie lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1-2 tyg., tak aby przeciętna liczba neutrofilów utrzymywała się pomiędzy 1,5 x 10⁹/l a 10 x 10⁹/l. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawki ≤24 μg/kg mc./dobę. Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania filgrastymu w dawce większej niż 24 μg/kg mc./dobę u pacjentów z SCN nie zostało ustalone. Sposób podania. Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: lek należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci zakażeni HIV. W celu odwrócenia neutropenii. Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 0,1 mln j./kg mc./dobę (1 μg/kg mc./dobę) i jest zwiększana maksymalnie do 0,4 mln j./kg mc./dobę (4 μg/kg mc./dobę). Lek należy podawać do chwili, gdy liczba neutrofilów osiągnie wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC >2,0 x 10⁹/l). W badaniach klinicznych u ponad 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach. U niewielkiej liczby pacjentów (u mniej niż 10%) dla odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę). W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów. Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co drugą dobę 30 mln j./dobę (300 μg/dobę). Może wystąpić konieczność dalszego dostosowania dawki, w zależności od bezwzględnej liczby neutrofilów, tak aby utrzymywała się ona na poziomie >2,0 x 10⁹/l. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie dawki 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) przez 1-7 dni w tygodniu, aby utrzymać wartości ANC >2,0 x 10⁹/l, a średnia częstość podawania leku wynosiła 3 dni w tyg. W celu utrzymania wartości ANC >2,0 x 10⁹/l może wystąpić konieczność długoterminowego podawania leku. Sposób podania. Odwrócenie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: lek należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Stosowanie u dzieci z SCN i nowotworem złośliwym. 65% pacjentów ocenianych w programie badawczym dotyczącym SCN było w wieku poniżej 18 lat. Skuteczność leczenia była wyraźna dla tej grupy wiekowej, która obejmowała większość pacjentów z wrodzoną neutropenią. Nie stwierdzono różnic w profilu bezpieczeństwa leku u dzieci leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii. Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci są takie same, jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną. Sposób podania. Ampułko-strzykawka nie jest przeznaczona do odmierzania objętości mniejszych niż 0,3 ml ze względu na mechanizm sprężynowy. Nie należy podawać dawek mniejszych niż 0,3 ml przy użyciu tego preparatu. W razie potrzeby roztwór do wstrzykiwań można rozcieńczyć. Szczególne grupy pacjentów. Badania kliniczne z filgrastymem obejmowały niewielką liczbę pacjentów w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono jednak specjalnych badań dotyczących tej grupy pacjentów i dlatego nie jest możliwe podanie specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania. Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny, jak u osób z prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.

Skład

1 ampułko-strzykawka (0,5 ml) zawiera 300 µg (30 mln j.) lub 480 µg (48 mln j.) filgrastymu. Preparat zawiera sorbitol.

Działanie

Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) - glikoproteina regulująca wytwarzanie i uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego. Preparat zawiera rekombinowany, metionylowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (r-metHuG-CSF ), wytwarzany przez E. coli techniką rekombinacji DNA. Powoduje znaczne zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej w ciągu 24 h po podaniu, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów. Zwiększenie liczby neutrofilów zależy od dawki leku. U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym indukuje także, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w porównaniu z wartościami początkowymi. Neutrofile wytwarzane po podaniu filgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność. Po zakończeniu leczenia liczba krążących neutrofilów zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni i powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 1-7 dni. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki filgrastymu, C_max występowało po 4,5 +/- 0,9 h. Po podaniu dożylnym lub podskórnym stwierdza się dodatnią liniową zależność pomiędzy dawką, a stężeniem leku we krwi. T_0,5 po pojedynczym podaniu podskórnym wynosi od 2,7 h (1,0 mln j./kg mc.) do 5,7 h (0,25 mln j./kg mc.) i wydłuża się po 7 dniach podawania odpowiednio do 8,5-14 h.

Interakcje

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu podawanego w tym samym dniu co chemioterapia cytotoksyczna o działaniu mielosupresyjnym nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 h przed i do 24 h po chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do nasilenia neutropenii. Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość.

Środki ostrożności

Środki ostrożności dot. wszystkich wskazań. Nadwrażliwość. U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne występujące po rozpoczęciu lub wznowieniu leczenia. U pacjentów z istotną klinicznie nadwrażliwością należy definitywnie zakończyć stosowanie filgrastymu. Leku nie należy podawać pacjentom z rozpoznaną w przeszłości nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym. Działania niepożądane w obrębie płuc. Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) zgłaszano przypadki działań niepożądanych, zwłaszcza śródmiąższowej choroby płuc. Pacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka. Wystąpienie takich objawów płucnych, jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki w płucach i pogorszeniem czynności płuc, może świadczyć o rozwijającym się zespole ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS). W takich przypadkach należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek. U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek, które zwykle ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników analizy moczu. Zespół przesiąkania włośniczek. Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie mogącego zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się niedociśnieniem tętniczym, hipoalbuminemią, obrzękami i zagęszczeniem krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną. Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony. U pacjentów i zdrowych dawców, u których zastosowano filgrastym, odnotowano na ogół bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. podczas badania klinicznego, w ramach badania ultrasonograficznego). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części barku. Zmniejszenie dawki powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, a 3% pacjentów wymagało wykonania splenektomii. Wzrost komórek nowotworowych. G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działanie obserwuje się w warunkach in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały ustalone. Nie zaleca się podawania filgrastymu w leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę na zróżnicowanie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej. Ostra białaczka szpikowa. Wobec ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (AML), podawanie filgrastymu wymaga zachowania ostrożności. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów w wieku <55 lat z ostrą białaczką szpikową de novo i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość. Należy ściśle kontrolować liczbę płytek krwi, zwłaszcza w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. Jeśli u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią wystąpi małopłytkowość (liczba płytek krwi do wartości <100 x 10⁹/l, należy rozważyć chwilowe wstrzymanie podawania filgrastymu lub zmniejszenie jego dawki. Leukocytoza. U mniej niż 5% pacjentów otrzymujących filgrastym w dawkach większych niż 0,3 mln j./kg mc./dobę (3 μg/kg mc./dobę) obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 x 10⁹/l lub więcej. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. Biorąc jednak pod uwagę możliwe ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie większa niż 50 x 10⁹/l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. W przypadku podawania w celu mobilizacji PBPC filgrastym należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do >70 x 10⁹/l. Immunogenność. Częstość występowania przypadków wytworzenia przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest na ogół niewielka; występują przeciwciała wiążące; jednak jak dotychczas ich występowanie nie wiąże się z działaniem neutralizującym. Choroby współistniejące. U pacjentów z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową podczas leczenia filgrastymem zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących niekiedy do zgonu. Lekarze powinni zachować ostrożność, zalecając filgrastym pacjentom z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy, otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 mies., może być wskazane monitorowanie gęstości kości. Środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi. Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy dawkowania. Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki chemioterapii. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz ChPL poszczególnych chemioterapeutyków). Wpływ chemioterapii na krwinki czerwone i płytki krwi. Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym schematem dawkowania) pacjent może podlegać zwiększonemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania małopłytkowości po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc. W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostra białaczka szpikowa (AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego leku zawierającego G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi lub płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjenci z rakiem piersi lub płuc powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. Inne. Działanie filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych nie zostało zbadane. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofilów, powodując zwiększenie liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów reakcja na leczenie może być słabsza (np. u pacjentów otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku). U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię w dużych dawkach przed zabiegiem przeszczepienia, zgłaszano sporadycznie zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zarostowo-zakrzepową żył i zaburzenia objętości płynów. Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym występowaniem patologicznych wyników obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretacji wyników obrazowania kości. Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (GCSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografi komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu GCSF. Środki ostrożności u pacjentów poddawanych mobilizacji PBPC. Mobilizacja. Brak prospektywnych randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią mielosupresyjną) w tej samej populacji pacjentów. Stopień zmienności między poszczególnymi pacjentami oraz między laboratoryjnymi metodami oznaczania komórek CD34+ oznacza, że bezpośrednie porównanie poszczególnych badań jest trudne. Z tego powodu trudno zalecać optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy rozważać w kontekście ogólnych celów leczenia dla poszczególnych pacjentów. Wcześniejsze leczenie preparatami cytotoksycznymi. Pacjenci, którzy przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, mogą nie wykazywać wystarczającej mobilizacji PBPC, pozwalającej na uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (≥2,0 x 10⁶ komórek CD34⁺/kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu, co pacjenci leczenia mniej intensywnie. Niektóre środki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizację komórek progenitorowych. Leki takie, jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. W przypadku przewidywanego przeszczepienia komórek PBPC zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach. Jeśli liczba komórek progenitorowych jest niewystarczająca, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyć alternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych. Ocena liczby komórek progenitorowych. Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy metodą cytometrii przepływowej liczby komórek CD34+ różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metody liczenia komórek i zalecenia dotyczące liczby komórek oparte na wynikach badań uzyskanych w
innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34⁺ a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej, lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnej liczby ≥2,0 x 10⁶ komórek CD34⁺/kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie komórek w ilości większej wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a w ilości mniejszej - z wolniejszą regeneracją. Środki ostrożności u zdrowych dawców poddawanych mobilizacji PBPC. Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośredniej korzyści klinicznej dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych, zwracając szczególną uwagę na wyniki badań hematologicznych i choroby zakaźne. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu nie zostały ocenione u dawców w wieku poniżej 16 lat lub powyżej 60 lat. U 35% analizowanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi <100 x 10⁹/l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Spośród tych pacjentów zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła <50 x 10⁹/l, co przypisywano zabiegowi leukaferezy. Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi <100 x 10⁹/l przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie aferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi <75 x 10⁹/l. Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe lub u których rozpoznano zaburzenia hemostazy. Dawców otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu mobilizacji PBPC należy monitorować do czasu normalizacji parametrów hematologicznych. Środki ostrożności u biorców alogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych filgrastymem. Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy alogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym - w porównaniu z przeszczepem szpiku kostnego - ryzykiem wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby GvHD. Środki ostrożności u pacjentów z SCN. Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinie się białaczka lub którzy wykazują oznaki rozwoju białaczki. Morfologia krwi. Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przejściowe zwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, wymagające ścisłego monitorowania ilościowego. Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny. Należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii, różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z SCN leczonych filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania (ok. 3%) zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. MDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie ok. 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tym monosomię 7. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia anomalii cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co ok. 12 mies.). Inne. Należy wykluczyć takie przyczyny przejściowej neutropenii, jak zakażenia wirusowe. Krwiomocz był częsty, a białkomocz występował u niewielkiej liczby pacjentów. Z tego względu należy regularnie wykonywać badanie moczu w celu monitorowania tego typu zdarzeń. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały ustalone. Środki ostrożności u pacjentów z zakażeniem HIV. Morfologia krwi. Należy ściśle kontrolować ANC, zwłaszcza podczas kilku pierwszych tyg. leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu oznaczać ANC codziennie. W późniejszym okresie zaleca się, by ANC było oznaczane co najmniej 2 razy w tyg. przez pierwsze 2 tyg., a następnie raz w tygodniu lub raz na 2 tyg. w okresie leczenia podtrzymującego. Podczas stosowania przerywanych dawek filgrastymu, wynoszących 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu. Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki leków mielosupresyjnych. Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych terapią lekami mielosupresyjnymi. Z uwagi na możliwość otrzymania większej dawki
lub liczby tych preparatów podczas leczenia filgrastymem, pacjenci mogą podlegać większemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (patrz wyżej). Zakażenia i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję. Neutropenia może być skutkiem naciekania szpiku przez zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenie wywołane przez Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe, takie jak chłoniaki. U pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. Wpływ filgrastymu na neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny nie został dobrze ustalony. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera sorbitol (E420) - pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego leku, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Preparaty (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych leków. Przed zastosowaniem tego leku u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

Ciąża i laktacja

Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży. Nie wiadomo, czy filgrastym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie leku biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Filgrastym nie wpływa na płodność samców ani samic szczurów.

Działania niepożądane

Bardzo często: małopłytkowość, niedokrwistość, ból głowy, biegunka, wymioty, nudności, łysienie, ból mięśniowo-szkieletowy, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, gorączka. Często: posocznica, zapalenie oskrzeli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych, powiększenie śledziony, spadek poziomu hemoglobiny, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, bezsenność, zawroty głowy, niedoczulica, czucie opaczne, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwioplucie, duszność, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, krwawienie z nosa, ból w jamie ustnej, zaparcie, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, wysypka, rumień, skurcze mięśni, ból podczas oddawania moczu, krwiomocz, ból w klatce piersiowej, ból w miejscu podania, osłabienie, złe samopoczucie, obrzęk obwodowy, reakcja na transfuzję. Niezbyt często: leukocytoza, nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek, choroba "przeszczep przeciwko gospodarzowi", hiperurykemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, choroba zarostowo-zakrzepowa żył, zespół ostrej niewydolności oddechowej, niewydolność oddechowa, obrzęk płuc, krwotok płucny, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, niedotlenienie, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, wysypka plamisto-grudkowa, osteoporoza, białkomocz, reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko: pęknięcie śledziony, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa z przełomem, hemoatopoeza pozaszpikowa, reakcja anafilaktyczna, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, dna rzekoma (artropatia pirofosforanowa), zaburzenia objętości płynów, zapalenie aorty, zespół przesiąkania włośniczek, zapalenie naczyń krwionośnych skóry, zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa), zmniejszenie gęstości kości, nasilenie objawów reumatoidalnego zapalenia stawów, kłębuszkowe zapalenie nerek, nieprawidłowe parametry moczu. Występowanie działań niepożądanych w obrębie płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc, obrzęk płuc oraz naciek w płucach) mogą prowadzić do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Po podaniu filgrastymu zgłaszano przypadki powiększenia śledziony i pęknięcia śledziony; niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne. U pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza zgłaszano przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek. Zgłaszano przypadki zmniejszenia gęstości kości i osteoporozy u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią, leczonych przewlekłe filgrastymem.

Pozostałe informacje

W celu poprawienia identyfikowalności czynników wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) należy czytelnie zapisać nazwę i nr serii podawanego preparatu. Filgrastym może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu filgrastymu mogą wystąpić zawroty głowy.