Navirel - baza leków

Wskazania

Monoterapia przerzutowego raka piersi (stadium IV) zaawansowanego lub opornego na chemioterapię zawierającą antracykliny i taksany. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc (stadium III lub IV).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy barwinka lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Neutropenia < 1500/mm³ lub ciężka, trwająca lub przebyta w ciągu ostatnich 2 tyg. infekcja. Małopłytkowość < 100 000/mm³. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby niezwiązane z chorobą nowotworową. Ciąża i okres karmienia piersią. Nie stosować w połączeniu ze szczepionką przeciw żółtej febrze. Dokanałowe podawanie leku.

Dawkowanie

Dożylnie. Lek musi być stosowany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w chemioterapii onkologicznej. Dorośli. Zazwyczaj 25-30 mg/m² pc. raz na tydzień. Jeśli winorelbina jest stosowana w skojarzeniu z innymi cytostatykami, dokładną jej dawkę określa stosowany protokół leczenia. Maksymalna tolerowana dawka w przypadku jednorazowego podania wynosi 35,4 mg/m² pc. Maksymalna dawka całkowita w przypadku jednorazowego podania wynosi 60 mg. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby farmakokinetyka winorelbiny nie ulega zmianie. Mimo to u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby zaleca się zastosowanie środka ostrożności w postaci zmniejszenia dawki do 20 mg/m² pc. i uważnego monitorowania parametrów hematologicznych. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek i w podeszłym wieku. Pełny zakres bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci nie został ustalony, dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie wiekowej. Sposób podania. Przed podaniem w powolnym  wstrzyknięciu (6-10 min) lek należy rozcieńczyć w 20-50 ml roztworu chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy; albo przed podaniem w postaci krótkiej infuzji (20-30 min) - rozcieńczyć w 125 ml soli fizjologicznej lub 5% roztworze glukozy. Po podaniu leku należy podać przynajmniej 250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu w celu przepłukania żyły. Nie należy rozcieńczać preparatu roztworami zasadowymi (ryzyko wytrącenia).

Skład

1 fiolka zawiera 10 mg lub 50 mg winorelbiny w postaci winianu.

Działanie

Lek przeciwnowotworowy z grupy alkaloidów barwinka. Hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże się preferencyjnie z mikrotubulami mitotycznymi. Na mikrotubule aksonalne działa tylko w dużych stężeniach. Blokuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Po podaniu dożylnym w bolusie lub infuzji, eliminacja leku przebiega trójfazowo. Odzwierciedleniem końcowej fazy eliminacji jest długi okres półtrwania, większy niż 40 h. Lek wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu (13,5%), natomiast w znacznym stopniu z płytkami krwi (78%). Winorelbina jest pierwotnie metabolizowana przez CYP3A4 cytochromu P-450. Metabolity nie wykazują aktywności, z wyjątkiem 4-O-deacetylowinorelbiny, która jest głównym metabolitem. Lek jest wydalany głównie z żółcią, w małym stopniu z moczem ( poniżej 20%).

Interakcje

Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość oznaczania INR ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą krzepliwości krwi w przebiegu chorób oraz możliwość wystąpienia interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a cytostatykami. Skojarzone leczenie przeciwwskazane. Szczepionka przeciw żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej uogólnionej choroby szczepiennej. W związku ze zmniejszonym wchłanianiem żołądkowo-jelitowym fenytoiny, spowodowanym przez winorelbinę, istnieje zwiększone ryzyko nasilenia drgawek. Ponadto możliwa jest zwiększona toksyczność spowodowana powstawaniem metabolitów i (lub) zmniejszoną skutecznością winorelbiny na skutek zwiększonego metabolizmu wątrobowego winorelbiny wywołanego przez fenytoinę. Skojarzone leczenie niezalecane. Żywe atenuowane szczepionki ryzyko ogólnoustrojowej, potencjalnie śmiertelnej choroby. Ryzyko jest większe u osób z odpornością osłabioną przez chorobę podstawową. Jeśli jest to możliwe, należy użyć szczepionki inaktywowanej (np. szczepionka przeciwko poliomyelitis). Skojarzone leczenie do rozważenia. Cyklosporyna, takrolimus: należy rozważyć możliwość nasilenia działania immunosupresyjnego z ryzykiem limfoproliferacji. Interakcje swoiste dla alkaloidów barwinka. Skojarzone leczenie niezalecane. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z winorelbiną nie jest zalecane ze względu na możliwość zwiększonej neurotoksyczności w wyniku osłabienia metabolizmu alkaloidów barwinka w wątrobie. Skojarzone leczenie do rozważenia. Jednoczesne podawanie alkaloidów barwinka i mitomycyny C może zwiększać ryzyko skurczu oskrzeli i duszności, a w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Alkaloidy barwinka są znanymi substratami dla P-glikoproteiny, w związku z czym jednoczesne stosowanie winorelbiny z inhibitorami (np. werapamilem, cyklosporyną, chinidyną) lub induktorami tego białka transportowego może wpływać na jej stężenie. Interakcje swoiste dla winorelbiny. Jednoczesne stosowanie winorelbiny i cisplatyny nie wywiera wpływu na parametry farmakokinetyczne, jednak przy tym połączeniu występowanie granulocytopenii jest częstsze niż podczas monoterapii winorelbiną. Winorelbina jest metabolizowana głównie przez enzym CYP3A4, w związku z tym jednoczesne stosowanie induktorów tego izoenzymu (np. fenytoina, ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, preparaty ziela dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia jej stężenia we krwi, a z inhibitorami (np. itrakonazol, ketokonazol, klarytromycyna, erytromycyna, rytonawir) zwiększenia jej stężenia we krwi. W jednym z badań klinicznych I fazy stwierdzono zwiększoną częstość występowania neutropenii III/IV stopnia, kiedy z winorelbiną podawaną dożylnie stosowano lapatynib – należy zachować ostrożność. Skojarzone stosowanie winorelbiny z innymi lekami mogącymi oddziaływać toksycznie na szpik kostny obarczone jest dużym ryzykiem nasilenia działań niepożądanych związanych z mielosupresją.

Środki ostrożności

Lek należy podawać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii i wyłącznie dożylnie. Przed rozpoczęciem infuzji bardzo ważne jest upewnienie się, że kaniula została prawidłowo wprowadzona do żyły. Jeśli w trakcie dożylnego podawania winorelbiny dojdzie do jej wynaczynienia, może to skutkować nasilonym miejscowym podrażnieniem. Infuzję należy wówczas natychmiast przerwać, żyłę obficie przepłukać 0,9% roztworem chlorku, a pozostałą część dawki podać do innej żyły. Ponadto opublikowane dane wspierają leczenie wynaczynienia z zastosowaniem hialuronidazy i suchych ciepłych okładów. Zalecane jest przeprowadzenie konsultacji z chirurgiem plastycznym na wczesnym etapie martwicy lub zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych, uporczywego lub narastającego bólu, lub niepowodzenia leczenia zachowawczego. W trakcie leczenia należy ściśle monitorować parametry hematologiczne (stężenie hemoglobiny oraz liczbę leukocytów, granulocytów i płytek krwi przed każdą kolejną infuzją), gdyż głównym zagrożeniem podczas leczenia winorelbiną jest zahamowanie czynności układu krwiotwórczego. Neutropenia, która nie nasila się i osiąga najniższą wartość (nadir) między 7. a 14. dniem po podaniu preparatu oraz szybko ustępuje (w ciągu 5-7 dni), jest główną reakcją niepożądaną ograniczającą możliwość zwiększania dawki. Jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 1500/mm³ i (lub) liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000/mm³, leczenie należy przerwać do czasu osiągnięcia tych wartości. Należy się spodziewać konieczności odraczania podawania leku o tydzień w około 35% cyklach leczenia. Jeśli u pacjenta występują objawy sugerujące zakażenie, należy niezwłocznie przeprowadzić badania. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów populacji japońskiej ze względu na wiekszą częstość występowania przypadków śródmiąższowej choroby płuc. Szczególnie ostrożnie stosować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W przypadku znacznego upośledzenia czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć: zaleca się zachowanie ostrożności i konieczne jest uważne monitorowanie parametrów hematologicznych. Lek nie powinien być stosowany jednocześnie z radioterapią jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek nie ma konieczności modyfikowania dawkowania, ponieważ ilość winorelbiny ulegającej eliminacji drogą nerkową jest znikoma. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania winorelbiny i leków będącymi silnymi inhibitorami lub induktorami CYP 3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z fenytoiną (tak jak innych leków cytotoksycznych) i z itrakonazolem (tak jak innych alkaloidów barwinka). Preparat jest szczególnie przeciwwskazany do stosowania razem ze szczepionką przeciw żółtej febrze i zasadniczo nie jest zalecany w połączeniu ze szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane drobnoustroje. W celu uniknięcia skurczu oskrzeli (przy stosowaniu z mitomycyną C) należy rozważyć podjęcie działań zapobiegawczych. Należy unikać przypadkowego dostania się leku do oka; istnieje ryzyko ciężkiego podrażnienia, a nawet owrzodzenia rogówki w przypadku kontaktu z lekiem. W takiej sytuacji należy natychmiast przemyć oko roztworem soli fizjologicznej. Pełny zakres bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci nie został ustalony, dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie wiekowej.

Ciąża i laktacja

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny i teratogenny wpływ na płód. W związku z tym lek jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży. W przypadku ważnego dla życia wskazania należy przeprowadzić konsultacje medyczne odnośnie ryzyka szkodliwego działania dla dziecka i leczenia pacjentki w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz 3 mies. po jego zakończeniu, a także o konieczności poinformowania lekarza, jeśli zajdą w ciążę. Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia. Płodność. Mężczyźni nie powinni zostawać ojcami w trakcie kuracji preparatem ani w ciągu 6 mies. po zakończeniu terapii. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.

Działania niepożądane

Działania opisano stosując klasyfikację WHO (stopień 1=G1; stopień 2=G2; stopień 3=G3; stopień 4=G4; stopień 1-4=G1-4; stopień 1-2=G1-2; stopień 3-4=G3-4). Bardzo często: mielosupresja prowadząca głównie do neutropenii (G3:24,3%; G4:27,8%), ustępującej w ciągu 5 do 7 dni i nie nasilającą się w czasie trwania; niedokrwistość (G3-4:7,4% w monoterapii); zaburzenia neurologiczne (G3:2,6%; G4 0,1%) ze zniesieniem głębokich odruchów ścięgnistych, osłabienie siły mięśniowej kończyn dolnych po długotrwałej chemioterapii; zaparcie (G3-4:2,7%) rzadko rozwijające się w niedrożność porażenną jelit (G3-4:,1%) w monoterapii i w skojarzeni u z innymi cytostatykami; nudności i wymioty (G 1-2:30,4% i G 3-4:2,2%)- leczenie przeciwwymiotne może zmniejszyć ich częstość; zapalenie jamy ustnej (G1-4: 15% w monoterapii), zapalenie przełyku; przemijające zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby (G1-2) bez objawów klinicznych (zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, aktywności fosfatazy alkalicznej oraz AspAT 27,6% i ALAT 29,3%); łysienie o niewielkim nasileniu (G3-4: 4,1% w monoterapii); osłabienie, zmęczenie, gorączka, dolegliwości bólowe w różnych lokalizacjach, w tym ból w klatce piersiowej i ból w miejscu guza nowotworowego; reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień, palący ból, odbarwienie i miejscowe zapalenie żyły (G 3-4:3,7% w monoterapii). Często: zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze o różnej lokalizacji (w układzie oddechowym, moczowym, pokarmowym) o nasileniu lekkim do umiarkowanego, zwykle przemijające w wyniku właściwego leczenia; małopłytkowość, rzadko ciężka (G3-4:2,5%); reakcje alergiczne (skórne i reakcje ze strony układu oddechowego); biegunka (zwykle lekka do umiarkowanej); bóle mięśniowe, bóle stawów, ból szczęki; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: sepsa, w tym ciężka sepsa z niewydolnością narządów trzewnych; ciężkie parestezje z objawami zaburzeń czucia i zaburzeń ruchowych (zazwyczaj odwracalne); niedociśnienie lub nadciśnienie tętnicze, napady zaczerwienienia twarzy i zmniejszenie ucieplenia skóry w obwodowych częściach ciała; duszność, skurcz oskrzeli. Rzadko: ciężka hiponatremia; choroba niedokrwienna serca (dławica piersiowa, przejściowe zmiany zapisu EKG, zawał mięśnia sercowego w części przypadków zakończony zgonem); ciężkie niedociśnienie tętnicze, zapaść; śródmiąższowe zapalenie płuc (u części pacjentów zakończone zgonem); niedrożność porażenna jelit (leczenie można wznowić po normalizacji motoryki jelit), zapalenie trzustki; uogólnione reakcje skórne; martwica tkanek w miejscu podania. Bardzo rzadko: powikłana sepsa, w tym zakończona zgonem; zespół Guillaina-Barre'a; częstoskurcz, kołatanie i zaburzenia rytmu serca; niewydolność oddechowa. Częstość nieznana: sepsa neutropeniczna (obarczona ryzykiem zgonu w 1,2% przypadków); gorączka neutropeniczna, pancytopenia; ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (reakcja anafilaktyczna lub wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna, obrzęk naczynioruchowy); zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego; jadłowstręt; erytrodyzestazja dłoniowo-podeszwowa.

Pozostałe informacje

Zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych może być ograniczona, biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane leku. Lek należy przechowywać w temp. 2-8st.C i chronić od światła.