Aldurazyme - baza leków

Wskazania

Długotrwała substytucja enzymatyczna u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem mukopolisacharydozy typu I (MPS I, niedobór α-L-iduronidazy) w celu leczenia nieneurologicznych objawów choroby.

Przeciwwskazania

Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Dożylnie. Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu chorych na MPS I lub na inne wrodzone choroby metaboliczne. Lek należy podawać w odpowiednich warunkach klinicznych, z natychmiastowym dostępem do wyposażenia resuscytacyjnego potrzebnego do leczenia nagłych stanów zagrożenia życia. Zalecana dawka wynosi 100 j./kg mc. podawana raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki dla dzieci i młodzieży.  Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat; u tych pacjentów nie można zalecić żadnego schematu dawkowania. Bezpieczeństwo i skuteczność leku nie były oceniane u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby; u tych pacjentów nie można zalecić żadnego schematu dawkowania. Sposób podania. Lek należy podawać w postaci wlewu dożylnego. Początkową szybkość infuzji 2 j./kg mc./h można stopniowo zwiększać, co 15 min w razie dobrej tolerancji, aż do maksymalnej szybkości 43 j./kg mc./h. Całkowitą objętość infuzji należy podać w ciągu ok. 3-4 h. Infuzja domowa. U pacjentów, którzy dobrze tolerują i u których w okresie kilku miesięcy nie wystąpiły umiarkowane lub ciężkie reakcje związane z infuzją (IAR), można rozważyć podanie wlewów w domu. Decyzja o przeprowadzeniu infuzji domowych powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniami lekarza prowadzącego. Konieczne jest zapewnienie fachowemu personelowi medycznemu sprzętu, zasobów i procedur, w tym przeszkolenia, niezbędnych do wykonywania infuzji domowych. Infuzje domowe należy wykonywać pod nadzorem pracownika fachowego personelu medycznego, który powinien być zawsze dostępny w trakcie infuzji domowej oraz przez określony czas po infuzji. Przed rozpoczęciem infuzji domowych lekarz prowadzący i (lub) pielęgniarka powinni udzielić pacjentowi i (lub) opiekunowi odpowiednich informacji. Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych powinny pozostać stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru pracownika fachowego personelu medycznego. Jeżeli u pacjenta wystąpią działania niepożądane w trakcie infuzji domowych, wlew należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie. Może być konieczne wykonywanie kolejnych wlewów w szpitalu lub w odpowiednich warunkach leczenia ambulatoryjnego do czasu, gdy dane działanie niepożądane nie ustąpi.

Skład

1 ml zawiera 100 j. (około 0,58 mg) laronidazy. 1 fiolka (5 ml) zawiera 500 j. laronidazy (oraz 1,29 mmol sodu).

Działanie

Laronidaza jest hydrolazą lizosomalną katalizującą hydrolizę końcowych reszt α-L-iduronowych siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu. Niedobór tego enzymu prowadzi do kumulowania się glikozoaminoglikanów w komórkach wielu tkanek. Stosowanie preparatu pozwala odtworzyć aktywność enzymatyczną, wystarczającą do hydrolizy nagromadzonego substratu i zapobieżenia jego dalszej kumulacji. Po infuzji dożylnej laronidaza jest szybko usuwana z krążenia i pobierana przez komórki do lizosomów, najprawdopodobniej za pośrednictwem receptorów mannozo-6-fosforanowych. W badaniach kontrolowanych wykazano poprawę czynności płuc, zmniejszenie przerostu lewej komory, normalizację objętości wątroby oraz zmniejszenie stężenia glikozoaminoglikanów w moczu po stosowaniu leku. Po podaniu dożylnym laronidaza jest szybko usuwana z krążenia i wychwytywana przez komórki do lizosomów. T_0,5 w stanie równowagi wynosi około 2 h.

Interakcje

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Biorąc pod uwagę metabolizm laronidazy, wydaje się, że jej wchodzenie w interakcje za pośrednictwem cytochromu P450 jest mało prawdopodobne. Z powodu ryzyka zaburzeń w wewnątrzkomórkowym wychwycie laronidazy, preparatu nie należy podawać równocześnie z chlorochiną lub prokainą.

Środki ostrożności

U pacjentów leczonych preparatem zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję. Niektóre z tych reakcji zagrażały życiu i obejmowały niewydolność/ zaburzenia oddechowe, świst krtaniowy, obturacyjne zaburzenia dróg oddechowych, niedotlenienie, niedociśnienie tętnicze, bradykardię i pokrzywkę. Podczas podawania leku należy zapewnić łatwą dostępność odpowiednich leczniczych środków zapobiegawczych, w tym sprzęt do resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Jeśli wystąpi anafilaksja lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać infuzję preparatu. Należy zachować ostrożność, jeśli rozważa się zastosowanie epinefryny u pacjentów z MPS I ze względu na zwiększoną częstość występowania choroby wieńcowej u tych pacjentów. U pacjentów z ciężką nadwrażliwością można rozważyć odczulanie na lek. Jeśli zostanie podjęta decyzja o ponownym podaniu leku, należy zachować szczególną ostrożność, zapewniając odpowiednie środki resuscytacyjne. W przypadku wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych reakcji nadwrażliwości, szybkość infuzji można zmniejszyć lub tymczasowo przerwać. Jeśli pacjent toleruje infuzję, dawkę można zwiększyć w celu osiągnięcia ustalonej dawki. U pacjentów leczonych preparatem zgłaszano reakcje związane z infuzją (IAR), przez które rozumie się wszelkie reakcje niepożądane występujące podczas infuzji lub przed końcem dnia, w którym przeprowadzono infuzję. ryzyko wystąpienia IAR jest większe u pacjentów obciążonych ostrymi chorobami współistniejącymi; przed rozpoczęciem infuzji należy wnikliwie ocenić stan pacjenta. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia IAR ok. 60 min przed pierwszą infuzją/ ponownym zastosowaniem po dłuższej przerwie leku zaleca się podanie leków w premedykacji (leki przeciwhistaminowe i (lub) przeciwgorączkowe). U pacjentów z występującą uprzednio ciężką chorobą obejmującą górne drogi oddechowe odnotowano ciężkie objawy IAR, należy zachować ostrożność oraz zapewnić odpowiednie warunki kliniczne z natychmiastowym dostępem do urządzeń resuscytacyjnych stosowanych w nagłych przypadkach. W przypadku pojedynczych ciężkich objawów IAR należy przerwać infuzję, aż do ustąpienia objawów i rozważyć leczenie objawowe (np. lekami przeciwhistaminowymi i przeciwgorączkowymi/ przeciwzapalnymi). Należy rozważyć korzyści i ryzyko ponownego podania leku po ciężkim IAR. Można ponownie rozpocząć infuzję z szybkością wynoszącą 1/2–1/4 szybkości, podczas której wystąpiła reakcja. W przypadku nawracających umiarkowanych objawów IAR albo ponownej próby leczenia po pojedynczych ciężkich objawach IAR należy rozważyć premedykację (lekami przeciwhistaminowymi i przeciwgorączkowymi/ przeciwzapalnymi i (lub) kortykosteroidami) i zmniejszenie szybkości infuzji do wynoszącej 1/2–1/4 szybkości, podczas której wystąpiła poprzednia reakcja. W przypadku łagodnych lub umiarkowanych objawów IAR należy rozważyć leczenie objawowe (np. lekami przeciwhistaminowymi i przeciwgorączkowymi/ przeciwzapalnymi i (lub) kortykosteroidami) i (lub) zmniejszenie szybkości infuzji do mniejszej o połowę niż ta, podczas której wystąpiła reakcja. Jeśli pacjent toleruje infuzję, dawkę można zwiększyć w celu osiągnięcia ustalonej dawki. Immunogenność. U niemal wszystkich pacjentów można spodziewać się powstawania przeciwciał klasy IgG przeciwko laronidazie, na ogół w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia. IAR i reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić niezależnie od rozwoju przeciwciał przeciwlekowych (ADA). W przypadku pacjentów, u których pojawiły się przeciwciała lub objawy IAR, należy zachować ostrożność podczas podawania leku. Pacjentów leczonych preparatem należy ściśle monitorować i zgłaszać wszystkie przypadki reakcji związanych z infuzją, reakcji opóźnionych i możliwych reakcji immunologicznych. Należy regularnie monitorować i zgłaszać poziom przeciwciał, w tym IgG, IgE, przeciwciał neutralizujących aktywność enzymu lub wychwyt enzymu. W badaniach klinicznych zwykle udawało się opanować objawy IAR przez zmniejszenie szybkości infuzji oraz przez (wstępne) leczenie pacjenta lekami przeciwhistaminowymi i (lub) przeciwgorączkowymi (paracetamol lub ibuprofen), co umożliwiało pacjentowi kontynuowanie leczenia. Substancja pomocnicza. Preparat leczniczy zawiera 30 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Preparat podaje się dożylnie w 0,9% roztworze chlorku sodu.

Ciąża i laktacja

Preparatu nie należy stosować w ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność. Laronidaza może być wydzielana z mlekiem. Zaleca się zaprzestanie karmienia piersią podczas leczenia preparatem. Dane przedkliniczne nie wykazały istotnych wyników niepożądanych dotyczących płodności.

Działania niepożądane

Większość występujących działań niepożądanych związanych jest z infuzją (IAR). Działania niepożądane u pacjentów w wieku 5 lat i więcej leczonych przez okres do 4 lat. Bardzo często: ból głowy, uderzenia gorąca, wymioty, ból brzucha, wysypka, zapalenie stawów, ból grzbietu, ból kończyn, gorączka, odczyn w miejscu podania (takie jak: opuchlizna, rumień, obrzęk, dyskomfort, pokrzywka, bladość, plamki oraz uczucie ciepła). Często: odczyn anafilaktyczny, niepokój parestezje, zawroty głowy, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze, bladość, oziębienie tkanek obwodowych, niewydolność oddychania, duszność, kaszel, wymioty, biegunka, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka, świąd, zimny pot, łysienie, nadmierna potliwość, ból układu kostno-mięśniowego, dreszcze, uczucie gorąca, uczucie zimna, zmęczenie, objawy grypopodobne, ból w miejscu iniekcji, zwiększenie temperatury ciała, zmniejszenie saturacji. Częstość nieznana: nadwrażliwość, bradykardia, nadciśnienie tętnicze, sinica, niedotlenienie narządów i tkanek, przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, zatrzymanie oddechu, obrzęk krtani, niewydolność oddechowa, obrzęk gardła, świst krtaniowy, obturacyjne zaburzenia dróg oddechowych, obrzęk warg, obrzęk języka, rumień, obrzęk twarzy, wynaczynienie, obrzęk obwodowy, przeciwciała przeciwlekowe, przeciwciała neutralizujące, zwiększenie ciśnienia tętniczego. U jednego pacjenta z uprzednio istniejącą obturacją dróg oddechowych wystąpiła ciężka reakcja po 3 h od rozpoczęcia infuzji (w 62. tyg. leczenia) w postaci pokrzywki i niedrożności dróg oddechowych, co wymagało tracheostomii. Wynik oznaczenia IgE u tego pacjenta był dodatni. Ponadto u kilku pacjentów z ciężką mukopolisacharydozą typu I (w wywiadzie obejmującą górne drogi oddechowe i płuca) wystąpiły ciężkie reakcje, w tym skurcze oskrzeli, zatrzymanie akcji oddechowej i obrzęk twarzy. Działania niepożądane u pacjentów w wieku poniżej 5 lat głównie z ciężkim fenotypem, leczonych przez okres do 12 mies.: bardzo często: częstoskurcz, gorączka, dreszcze, zwiększone ciśnienie tętnicze, zmniejszenie saturacji. Niemal u wszystkich pacjentów wytworzyły się przeciwciała IgG przeciwko laronidazie. U większości pacjentów serokonwersja wystąpiła w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia; chociaż u pacjentów w wieku poniżej 5 lat z ciężkim fenotypem serokonwersja nastąpiła głównie w ciągu 1 mies. U pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego należy rozważyć oznaczenie stężenia GAG w moczu, miana ADA i przeciwciał neutralizujących. Obecność przeciwciał nie była konsekwentnie związana z występowaniem reakcji IAR, jednak początek występowania IAR na ogół zbiega się z rozpoczęciem tworzenia przeciwciał. Badania kliniczne i obserwacyjne wykazują, że tylko niewielka liczba pacjentów uzyska pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał IgE. Rozwój przeciwciał IgE może być związany z nadwrażliwością lub reakcjami anafilaktycznymi.