Calciumfolinat-Ebewe - baza leków

Wskazania

W celu zmniejszenia toksyczności i neutralizowania działania antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat w terapii cytotoksycznej oraz w przypadku przedawkowania antagonistów kwasu foliowego, u dorosłych i dzieci; w przypadku terapii cytotoksycznej procedura ta określana jest jako "Leczenie ochronne folinianem wapnia". Jednocześnie z 5-fluorouracylem w terapii cytotoksycznej.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na folinian wapnia lub którykolwiek składnik  preparatu. Niedokrwistość złośliwa lub inne rodzaje niedokrwistości wywołane niedoborem witaminy B₁₂. Stosowanie 5-fluorouracylu jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią; odnosi się to również do jednoczesnego stosowania folinianu wapnia i 5-fluorouracylu. Jeśli stosowanie metotreksatu lub innych antagonistów folinianu w czasie ciąży lub karmienia piersią jest konieczne, nie ma ograniczeń dla stosowania folinianu wapnia w celu zmniejszenia toksyczności i neutralizowania działań toksycznych.

Dawkowanie

Doustnie. Dawki większe niż 50 mg należy podawać parenteralnie, ponieważ ze względu na wysycanie mechanizmu wchłaniania jelitowego folinianu wapnia, podawanie dużych dawek nie prowadzi do osiągnięcia wyższego stężenia leku we krwi. Jako zasada, ochronne podanie folinianu wapnia u pacjentów z zespołami złego wchłaniania lub innymi schorzeniami przewodu pokarmowego (wymioty, biegunka itp.), kiedy może być zaburzone wchłanianie jelitowe, należy przeprowadzić parenteralnie. Ochronne działanie folinianu wapnia podczas stosowania metotreksatu. Dawkowanie i sposób podawania folinianu wapnia należy odnieść do dawkowania i sposobu podawania średnich i dużych dawek metotreksatu. Poniższe wytyczne mogą służyć jako przykład schematów dawkowania. Dorośli, osoby w podeszłym wieku i dzieci. U pacjentów z zespołami złego wchłaniania lub innymi schorzeniami przewodu pokarmowego, kiedy zaburzone jest wchłanianie jelitowe, ochronne podanie folinianu wapnia należy przeprowadzić parenteralnie. Dawki powyżej 25 mg do 50 mg należy podawać parenteralnie ze względu na wysycenie jelitowego wchłaniania folinianu wapnia. Ochronne podanie folinianu wapnia jest konieczne w przypadku dawek metotreksatu przekraczających 500 mg/m² pc. Leczenie takie należy również rozważyć w przypadku podawania dawek w zakresie 100-500 mg/m² pc. Dawkowanie i czas stosowania folinianu wapnia zależy przede wszystkim od rodzaju terapii i dawkowania metotreksatu, wystąpienia objawów działania toksycznego oraz indywidualnej zdolności wydalania metotreksatu. Zazwyczaj pierwszą dawkę folinianu wapnia, wynoszącą 15 mg (6-12 mg/m² pc.) należy podać w ciągu 12-24 h (najpóźniej 24 h) po rozpoczęciu wlewu metotreksatu. Dawkę powtarza się co 6 h w ciągu 72 h. Po parenteralnym podaniu kilku dawek leczenie może być zmienione na podanie doustne. Jako uzupełnienie podawania folinianu wapnia, integralną część ochronnej terapii folinianem wapnia stanowi podjęcie środków zapewniających szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymywanie wysokiego poziomu tworzenia moczu i alkalizacja moczu). Należy monitorować czynność nerek poprzez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy krwi. W ciągu 48 h od rozpoczęcia infuzji metotreksatu należy wykonać pomiar resztkowego stężenia metotreksatu we krwi. Jeśli resztkowe stężenie metotreksatu jest większe niż 0,5 μmol/l, dawkowanie folinianu wapnia należy dostosować w następujący sposób: resztkowe stężenie metotreksatu we krwi po 48 h od rozpoczęcia podawania metotreksatu ≥0,5 μmol/l - dodatkowe dawki folinianu wapnia podawane co 6 h w ciągu 48 hlub aż do osiągnięcia stężeń metotreksatu mniejszych niż 0,05 μmol/l - 15 mg/m² pc.; resztkowe stężenie metotreksatu we krwi po 48 h od rozpoczęcia podawania metotreksatu ≥1,0 μmol/l - dodatkowe dawki folinianu wapnia podawane co 6 h w ciągu 48 hlub aż do osiągnięcia stężeń metotreksatu mniejszych niż 0,05 μmol/l - 100 mg/m² pc.; resztkowe stężenie metotreksatu we krwi po 48 h od rozpoczęcia podawania metotreksatu ≥2,0 μmol/l - dodatkowe dawki folinianu wapnia podawane co 6 h w ciągu 48 h lub aż do osiągnięcia stężeń metotreksatu mniejszych niż 0,05 μmol/l - 200 mg/m² pc. Terapia skojarzona z 5-fluorouracylem w leczeniu cytotoksycznym. Stosowane są różne dawki i schematy dawkowania; nie ustalono dawki optymalnej. Dawki większe niż 50 mg należy podać parenteralnie, ponieważ ze względu na wysycanie mechanizmu wchłaniania jelitowego folinianu wapnia podawanie dużych dawek nie prowadzi do osiągnięcia większego stężenia we krwi. Następujące schematy postępowania stosowane w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego z przerzutami u dorosłych i osób w podeszłym wieku, są podane jako przykłady. Nie ma danych dotyczących stosowania takiego skojarzenia u dzieci. Schemat dwutygodniowy. Folinian wapnia podaje się w dawce 200 mg/m² pc. w 2-h infuzji dożylnej, następnie 5-fluorouracyl w dawce 400 mg/m² pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) i w dawce 600 mg/m² pc. w 22-h infuzji przez 2 kolejne dni (w dniu 1. i 2.), co 2 tyg. W zależności od stanu pacjenta, reakcji klinicznej na leczenie i nasilenia reakcji toksycznych może być konieczna zmiana dawki 5-fluorouracylu i odstępów pomiędzy dawkami. Lekarz z doświadczeniem w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej podejmuje decyję o liczbie zastosowanych cykli leczenia. Schemat tygodniowy. Folinian wapnia podaje się w dawce 20 mg/m² pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, albo 200-500 mg/m² pc. w 2-h infuzji, oraz 5-fluorouracyl w dawce 500 mg/m² pc. (bolus) w trakcie trwania (w środku) lub pod koniec infuzji folinianu wapnia. Schemat miesięczny. Folinian wapnia podaje się w dawce 20 mg/m² pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub 200-500 mg/m² pc. w 2-h infuzji dożylnej i natychmiast podaje się 5-fluorouracyl w dawce 425 mg/m² pc. lub 370 mg/m² pc. (bolus), przez 5 kolejnych dni. Podczas leczenia skojarzonego z 5-fluorouracylem konieczne mogą być modyfikacje dawek 5-fluorouracylu i przerw w dawkowaniu wynikające ze stanu pacjenta, odpowiedzi klinicznej i ograniczającej dawkę toksyczności, zgodnie z informacjami zawartymi w ChPL dla 5-fluorouracylu. Nie jest wymagane zmniejszenie dawki folinianu. Liczba cykli leczenia zależy od decyzji lekarza. Przedawkowanie antagonistów kwasu foliowego: trimetreksat, trimetoprym i pirymetamina. Toksyczność trimetreksatu. Zapobieganie: folinian wapnia należy podawać codziennie podczas stosowania trimetreksatu i przez 72 h po podaniu ostatniej dawki leku; folinian wapnia może być podawany dożylnie, w dawce 20 mg/m² pc. w ciągu 5-10 min, co 6 h, do całkowitej dawki dobowej wynoszącej 80 mg/m² pc., lub doustnie w 4 dawkach po 20 mg/m² pc. podawanych w jednakowych odstępach czasu; dobowe dawki folinianu wapnia należy dostosować w zależności od nasilenia zmian hematologicznych wywołanych przez trimetreksat. Przedawkowanie (występuje prawdopodobnie po dawkach trimetreksatu większych niż 90 mg/m² pc. bez jednoczesnego zastosowania folinianu wapnia): po zakończeniu podawania trimetreksatu, folinian wapnia stosuje się w dawce 40 mg/m² pc. dożylnie co 6 h przez 3 dni. Toksyczność trimetoprimu. Po zakończeniu leczenia trimetoprimem stosuje się 3-10 mg folinianu wapnia na dobę do powrotu liczby elementów morfotycznych krwi do wartości prawidłowych. Toksyczność pirymetaminy. W przypadku podawania dużych dawek pirymetaminy lub długotrwałego leczenia małymi dawkami, należy jednocześnie podawać folinian wapnia w dawce 5-50 mg na dobę, w zależności od obrazu krwi obwodowej.

Skład

1 kaps. zawiera 15 mg kwasu folinowego (w postaci pięciowodnego folinianu wapnia). Preparat zawiera laktozę.

Działanie

Folinian wapnia jest aktywnym metabolitem kwasu folinowego i niezbędnym koenzymem syntezy kwasów nukleinowych podczas terapii cytotoksycznej. Folinian wapnia jest często stosowany w celu zmniejszenia toksyczności i neutralizowania antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat. Folinian wapnia i antagoniści kwasu foliowego wykorzystują ten sam przenośnik błonowy i współzawodniczą w transporcie do komórki, stymulując wypływ antagonistów kwasu foliowego. Folinian wapnia chroni także komórki przed działaniem antagonistów kwasu foliowego przez wysycenie puli zredukowanego folianu. Folinian wapnia jest źródłem już zredukowanego H4 folianu. W ten sposób przełamuje on blokadę antagonistów folinianu i dostarcza źródło innej formy koenzymu kwasu foliowego. Folinian wapnia jest również często stosowany w celu biochemicznego modulowania działania fluoropirymidyny (5-fluorouracyl) i zwiększenia jej działania cytotoksycznego. 5-FU hamuje aktywność syntazy tymidynowej (TS), enzymu uczestniczącego w biosyntezie pirymidyny. Folinian wapnia nasila hamowanie aktywności TS poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowej puli folianu, a tym samym stabilizację kompleksu 5-FU-TS i zwiększenie jej aktywności. Ponadto, dożylne podanie folinianu wapnia może być stosowane w celu zapobiegania i leczenia niedoboru folianu, gdy nie można tego dokonać stosując kwas foliowy drogą doustną. Może to mieć miejsce podczas żywienia pozajelitowego i w ciężkich zaburzeniach wchłaniania. Jest on również wskazany w leczeniu niedokrwistości megaloblastycznej na skutek niedoboru kwasu foliowego, gdy podanie doustne nie jest możliwe.

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania folinianu wapnia z antagonistami kwasu foliowego, gdyż skuteczność antagonisty kwasu foliowego może być albo zmniejszona, albo całkowicie zniesiona. Po podaniu metotreksatu przedawkowanie folinianu wapnia może spowodować utratę skuteczności leczenia metotreksatem (nadmierne działanie ochronne, "over-rescue"). Należy unikać stosowania zbyt dużych dawek folinianu wapnia, gdyż mogą one wpływać na aktywność przeciwnowotworową metotreksatu, szczególnie w przypadku guzów OUN, gdzie folinian wapnia kumuluje się po zastosowaniu kolejnych cykli leczenia. Skuteczność działania folinianu wapnia neutralizującego toksyczność zmniejsza się wraz z wydłużeniem czasu między podaniem metotreksatu i podjęciem leczenia ochronnego folinianem wapnia. Folinian wapnia może zmniejszać działanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, prymidonu i fenytoiny. Jednoczesne podawanie folinianu wapnia z 5-fluorouracylem może spowodować nasilenie działania 5-fluorouracylu w wyniku zwiększonego hamowania aktywności syntetazy tymidynowej (TS). Folinian wapnia stosowany z 5-fluorouracylem zwiększa toksyczność 5-fluorouracylu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub złym stanie ogólnym. Najczęściej występującymi objawami toksycznego działania, które mogą wymagać zmniejszenia dawki są: leukopenia, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i (lub) biegunka. Podczas stosowania folinianu wapnia z 5-fluorouracylem, dawkę 5-fluorouracylu należy zmniejszać częściej niż w monoterapii. Jednoczesnego stosowania 5-fluorouracylu z folinianem wapnia nie należy rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami toksycznego działania na przewód pokarmowy, niezależnie od stopnia ich nasilenia, aż do czasu całkowitego ustąpienia objawów. U pacjentów leczonych 5-fluorouracylem jednocześnie z folinianem wapnia należy kontrolować stężenie wapnia, a w razie zbyt małego jego stężenia, uzupełnić niedobory.

Środki ostrożności

Lek należy stosować jednocześnie z metotreksatem lub 5-fluorouracylem jedynie pod ścisłym nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków przeciwnowotworowych. Stosowanie folinianu wapnia może maskować objawy niedokrwistości złośliwej i innych rodzajów niedokrwistości wynikających z niedoboru witaminy B₁₂. Kwasem folinowym nie należy leczyć makrocytemii spowodowanej przez leki cytotoksyczne będące bezpośrednimi lub pośrednimi inhibitorami syntezy DNA takimi jak: hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina. U pacjentów z padaczką leczonych fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem i sukcynoimidem istnieje ryzyko częstszych napadów drgawkowych, na skutek zmniejszenia stężenia leków przeciwpadaczkowych w osoczu. Dlatego podczas stosowania folinianu wapnia oraz po zakończeniu terapii zaleca się kontrolę kliniczną i, jeśli to możliwe, kontrolę stężenia leku przeciwpadaczkowego w osoczu i w razie konieczności dostosowanie jego dawkowania. Folinian wapnia może zwiększyć toksyczność 5-fluorouracylu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub w złym stanie ogólnym. Najczęściej występującymi objawami toksycznego działania, które mogą ograniczać dawkę, są: leukopenia, zapalenie błon śluzowych, w tym jamy ustnej i (lub) biegunka. Jeśli podczas stosowania folinianu wapnia z 5-fluorouracylem wystąpią u pacjenta objawy toksyczności, dawkę 5-fluorouracylu należy zmniejszyć bardziej niż w przypadku stosowania 5-fluorouracylu w monoterapii. Jednoczesnego stosowania 5-fluorouracylu z folinianem wapnia nie należy rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami toksycznego działania na przewód pokarmowy (niezależnie od ich nasilenia), aż do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Biegunka może być objawem toksycznego działania na przewód pokarmowy, dlatego stan pacjentów z biegunką trzeba ściśle monitorować do czasu całkowitego ustąpienia objawów, ze względu na możliwość gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego prowadzącego do zgonu. Jeśli wystąpi biegunka i (lub) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaleca się zmniejszenie dawki 5-fluorouracylu do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Na tego typu działania toksyczne narażone są zwłaszcza osoby w podeszłym wieku oraz w złym stanie ogólnym. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku oraz poddanych wstępnej radioterapii zaleca się rozpoczęcie leczenia zmniejszoną dawką 5-fluorouracylu. U pacjentów leczonych 5-fluorouracylem jednocześnie z folinianem wapnia należy kontrolować stężenie wapnia, a w razie zbyt małego jego stężenia - uzupełnić niedobory. Folinian wapnia nie wpływa na inne niż hematologiczne działania toksyczne metotreksatu, takie jak nefrotoksyczność na skutek wytrącania się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w nerkach. U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie wczesnej fazy eliminacji metotreksatu, istnieje prawdopodobieństwo rozwoju odwracalnej niewydolność nerek i innych działań toksycznych metotreksatu (należy zapoznać się z ChPL metotreksatu). Występująca wcześniej lub wywołana działaniem metotreksatu niewydolność nerek może być związana ze spowolnieniem wydalania metotreksatu i może wymagać podawania folinianu wapnia w większych dawkach lub przez dłuższy czas. Należy unikać stosowania zbyt dużych dawek folinianu wapnia, gdyż mogą one zaburzać aktywność przeciwnowotworową metotreksatu. Dotyczy to zwłaszcza guzów w obrębie OUN, gdzie folinian wapnia kumuluje się po zastosowaniu kolejnych kursów leczenia. Oporność na leczenie metotreksatem wynikająca ze zmniejszonego transportu błonowego dotyczy również oporności na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ mechanizm transportu obu leków jest taki sam. W razie przypadkowego przedawkowania antagonisty kwasu foliowego, takiego jak metotreksat, należy wdrożyć postępowanie jak w stanie wymagającym pilnej pomocy lekarskiej. Skuteczność działania folinianu wapnia neutralizującego toksyczność zmniejsza się wraz z wydłużeniem odstępu czasu między podaniem metotreksatu i podjęciem leczenia ochronnego folinianem wapnia. W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych objawów toksyczności, należy zawsze brać pod uwagę możliwość, że pacjent przyjmuje inne leki oddziałujące z metotreksatem (np. wpływające na eliminację metotreksatu lub jego wiązanie z albuminami surowicy). Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

Ciąża i laktacja

Nie ma odpowiednich kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży lub w okresie karmienia piersią. Nie ma danych wskazujących na to, że kwas folinowy podawany podczas ciąży działa niekorzystnie. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia folinianem wapnia. Pacjentom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji. W razie zajścia pacjentki w ciążę konieczne jest dokonanie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Stosowanie metotreksatu w czasie ciąży jest możliwe jedynie w przypadku wyraźnych wskazań oraz gdy korzyści dla matki przewyższają potencjalne niebezpieczeństwo dla płodu. Jeśli stosowanie metotreksatu lub innych antagonistów folinianu w czasie ciąży lub karmienia piersią jest konieczne, nie ma ograniczeń dla stosowania folinianu wapnia w celu zmniejszenia toksyczności i neutralizowania działań toksycznych. Stosowanie 5-fluorouracylu jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią. Odnosi się to również do jednoczesnego stosowania folinianu wapnia i 5-fluorouracylu. Należy również zapoznać się z ChPL zawierającego metotreksat, 5-fluorouracyl i innych leków zawierających antagonistę kwasu foliowego. Brak danych dotyczących przenikania folinianu wapnia do mleka kobiecego. Folinian wapnia może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze względów terapeutycznych.

Działania niepożądane

Niezbyt często: gorączka (zgłaszana po podaniu folinianu wapnia w roztworze do wstrzykiwań). Rzadko: bezsenność, pobudzenie i depresja po podaniu dużych dawek, zaburzenia żołądkowo-jelitowe po podaniu dużych dawek, zwiększenie częstości napadów u chorych na padaczkę, drgawki i (lub) omdlenie. Bardzo rzadko: reakcje alergiczne obejmujące reakcje rzekomoanafilaktyczne i (lub) anafilaktyczne (w tym wstrząs) i pokrzywkę. Istnieją doniesienia o występowaniu napadów drgawkowych na skutek stosowania dużych dawek folinianu wapnia u pacjentów bez padaczki. Zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) u pacjentów otrzymujących folinian wapnia w skojarzeniu z innymi lekami o znanym związku z tymi zaburzeniami. Nie można wykluczyć, że do ich wystąpienia przyczynił się również folinian wapnia. Ponadto mogą wystąpić hematologiczne działania niepożądane, takie jak leukopenia i małopłytkowość. Są one zależne od dawki, a ich wystąpienie można zazwyczaj ograniczyć przez zmniejszenie dawki substancji czynnych o działaniu cytotoksycznym. Należy ściśle kontrolować parametry hematologiczne, np. liczbę leukocytów i płytek krwi, a także stężenie elektrolitów (tj. sód, potas, wapń) i kreatyniny w surowicy. Leczenie skojarzone z 5-fluorouracylem. Bardzo często: niewydolność szpiku kostnego (w tym przypadki zakończone zgonem), zapalenie błon śluzowych, w tym zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i zapalenie czerwieni wargowej, zapalenie błony śluzowej gardła, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej odbytu (w tym przypadki zakończone zgonem). Często: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Częstość nieznana: hiperamonemia. Schemat miesięczny: bardzo często: wymioty, nudności; nie występuje nasilenie innych działań niepożądanych 5-fluorouracylu np. neurotoksyczności. Schemat tygodniowy: bardzo często: biegunka o dużym nasileniu i odwodnienie wymagające leczenia szpitalnego, a nawet prowadzące do zgonu.

Pozostałe informacje

Nie dowiedziono, by folinian wapnia wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.