Vitrakvi - baza leków

Wskazania

Lek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (NTRK), są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku, których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz nie mają zadowalających opcji leczenia.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem. Dorośli. Zalecana dawka to 100 mg 2 razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież. Zalecana dawka to 100 mg/m² pc. 2 razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka. W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze. Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki. Modyfikacja dawki. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. W przypadku wszelkich działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 niezwiązanych z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby: wstrzymać podawanie larotrektynibu do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1; jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tyg., wznowić podawanie larotrektynibu z jednoczesną modyfikacją dawki; przerwać na stałe podawanie leku, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tyg. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych. Dorośli oraz dzieci i młodzież o pc.co najmniej 1,0 m²: pierwsza modyfikacja dawki - 75 mg 2 razy na dobę; druga modyfikacja dawki - 50 mg 2 razy na dobę; trzecia modyfikacja dawki - 100 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież o pc. mniejszej niż 1,0 m²: pierwsza modyfikacja dawki - 75 mg/m² 2 razy na dobę; druga modyfikacja dawki - 50 mg/m² 2 razy na dobę; trzecia modyfikacja dawki - 25 mg/m² 2 razy na dobę. Dzieci i młodzież przyjmujący dawkę 25 mg/m² 2 razy na dobę powinni pozostać przy tej dawce nawet jeśli w trakcie leczenia pc. przekroczy 1,0 m². W przypadku trzeciej modyfikacji dawki maksymalna dawka powinna wynosić 25 mg/m² 2 razy na dobę. Podawanie larotrektynibu należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują leku po trzech modyfikacjach dawki. Zalecane modyfikacje dawki i postępowanie z lekiem w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby. Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 (>3x GGN i ≤5x GGN): często wykonywać seryjnie badania laboratoryjne po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 3 (>5x GGN i ≤20x GGN) lub zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 4 (>20x GGN) ze stężeniem bilirubiny <2x GGN: wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej; często kontrolować czynność wątroby do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do wartości początkowych; przerwać leczenie na stałe, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi; jeśli działania niepożądane ustąpią, wznowić podawanie leku z jednoczesną modyfikacją dawki; leczenie należy wznowić tylko u pacjentów, u których korzyści przewyższają ryzyko; przerwać leczenie na stałe, jeśli po wznowieniu leczenia wystąpi zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 4. Aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥3x GGN ze stężeniem bilirubiny ≥2x GGN: wstrzymać leczenie i często kontrolować czynność wątroby do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do wartości początkowych; rozważyć przerwanie leczenia na stałe; leczenie należy wznowić tylko u pacjentów, u których korzyści przewyższają ryzyko; w przypadku wznowienia leczenia należy rozpocząć od kolejnej niższej dawki; po ponownym rozpoczęciu leczenia często kontrolować czynność wątroby; przerwać leczenie na stałe, jeśli działanie niepożądane powróci po wznowieniu leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku. Zmniejszyć dawkę początkową leku o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę larotrektynibu o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie larotrektynibu w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4. Sposób podania. Preparat jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie. Lek można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym. Należy zalecić pacjentowi, aby połykał kapsułkę w całości i popijał dużą ilością wody. Ze względu na gorzki smak kapsułki nie należy jej otwierać, żuć ani rozgniatać. Roztwór doustny należy podawać doustnie przy użyciu 1 ml lub 5 ml strzykawki doustnej lub dojelitowo przez sondę nosowo-żołądkową. W przypadku dawek poniżej 1 ml należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 1 ml. Obliczoną objętość dawki należy zaokrąglić do najbliższego 0,1 ml. W przypadku dawek 1 ml i większych należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 5 ml. Objętość dawki należy obliczyć z dokładnością do 0,2 ml. Jeśli rozrwór jest podawany przez sondę nosowo-żołądkową, nie mieszać go z preparatami do żywienia. Zmieszanie mogłoby spowodować zablokowanie sondy.

Skład

1 kaps. zawiera 25 mg lub 100 mg larotrektynibu w postaci siarczanu. 1 ml roztworu doustnego zawiera 20 mg larotrektynibu w postaci siarczanu. Roztwór doustny zawiera sacharozę, sorbitol, glikol propylenowy i parahydroksybenzoesan metylu.

Działanie

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy białkowej. Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg średnia bezwzględna biodostępność larotrektynibu wynosi 34%. U zdrowych dorosłych osób AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do kapsułki, przy C_max wyższym o 36% w przypadku roztworu doustnego. C_max było mniejsze o ok. 35% i nie obserwowano wpływu na AUC u zdrowych osób, którym podano lek po wysokokalorycznym posiłku o dużej zawartości tłuszczów w porównaniu do C_max i AUC po nocnym poszczeniu. Wiązanie larotrektynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi ok. 70% i jest niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi ok. 0,9. Larotrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. T_0,5 leku w osoczu pacjentów z nowotworem, podawanego w dawce 100 mg 2 razy na dobę, wynosi ok. 3 h. Po podaniu doustnym 58% dawki wydalane jest w kale, a 39% - w moczu.

Interakcje

Oddziaływanie innych leków na larotrektynib. Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg larotrektynibu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C_max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg larotrektynibu z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C_max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i silnymi induktorami P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg larotrektynibu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg raz na dobę przez 11 dni zmniejszało C_max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie larotrektynibu (100 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C_max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących larotrektynib. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących larotrektynib, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ekspozycję na nie. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ekspozycję na nie. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest słabym induktorem enzymów regulowanych PXR (np. rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na nie. Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

Środki ostrożności

Korzyści ze stosowania leku ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ leku wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych. Dlatego larotrektynib należy stosować tylko, jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia). U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji. W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki leku, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów. U pacjentów otrzymujących larotrektynib obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i ALP oraz stężenia bilirubiny. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia. U dorosłych pacjentów zgłaszano przypadki hepatotoksyczności ze zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT o stopniu nasilenia 2, 3 lub 4 oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny ≥2x GGN. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych należy wstrzymać podawanie, zmodyfikować dawkę lub przerwać na stałe podawanie leku w zależności od stopnia nasilenia (szczegóły w polu "Dawkowanie"). Przed pierwszą dawką, następnie co 2 tyg. przez 1. miesiąc leczenia, co miesiąc przez kolejne 6 mies. leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT, AspAT i ALP oraz stężenia bilirubiny. U pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz konieczne jest częstsze wykonywanie badań. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4/P-gp z larotrektynibem ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na larotrektynib. Preparat w postaci roztworu doustnego zawiera sacharozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy; sorbitol - nie powinien być stosowany u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy; glikol propylenowy - jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków; parahydroksybenzoesan - może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Roztwór zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

Ciąża i laktacja

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leku w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia larotrektynibem kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej. W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym, z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy larotrektynib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Podczas leczenia larotrektynibem i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność.

Działania niepożądane

Działania niepożądane u pacjentów z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK. Wszystkie stopnie. Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, zawroty głowy, nudności, zaparcia, wymioty, biegunka, ból mięśni, zmęczenie, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała). Często: małopłytkowość, zaburzenia chodu, parestezje, zaburzenia smaku, osłabienie mięśni, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Częstość nieznana: uszkodzenie wątroby (obejmuje przypadki z aktywnością AlAT/AspAT ≥3xGGN i stężeniem bilirubiny ≥2xGGN). Stopień 3 i 4. Często: niedokrwistość, neutropenia (odnotowano reakcje stopnia 4), leukopenia (odnotowano reakcje stopnia 4), zaburzenia chodu, biegunka, zwiększenie aktywności AlAT (odnotowano reakcje stopnia 4), zwiększenie aktywności AspAT (odnotowano reakcje stopnia 4), zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała). Niezbyt często: małopłytkowość (odnotowano reakcje stopnia 4), zawroty głowy, parestezje, wymioty, nudności, ból mięśni, osłabienie mięśni (odnotowano reakcje stopnia 4), zmęczenie, zwiększeniet aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (odnotowano reakcje stopnia 4). Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów. Działania niepożądane występujące częściej u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat): zawroty głowy, niedokrwistość, biegunka, osłabienie mięśni, zmniejszenie liczby płytek krwi, zaburzenia chodu, zaburzenia smaku. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK; wszystkie stopnie. Niemowlęta i małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy). Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, nudności, zaparcia, wymioty, biegunka, zmęczenie, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Często: zawroty głowy. Dzieci (od 2 do 11 lat). Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, nudności, zaparcia, wymioty, biegunka, ból mięśni, zmęczenie, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Często: małopłytkowość, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia chodu, zaburzenia smaku, osłabienie mięśni. Młodzież (od 12 do <18 lat). Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, zawroty głowy, nudności, zaparcia, wymioty, biegunka, ból mięśni, zmęczenie, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Często: małopłytkowość, parestezje, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni. Działania niepożądane o nasileniu stopnia 3. lub 4. obserwowano na ogół częściej u pacjentów w wieku <6 lat.

Pozostałe informacje

Lek ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia nie ma na nich niekorzystnego wpływu.