Entecavir Aurovitas - baza leków

Wskazania

Dorośli. Leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u osób dorosłych z: wyrównaną czynnością wątroby, stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby; niewyrównaną czynnością wątroby. Zarówno w przypadku wyrównanej czynności wątroby, jak i niewyrównanej czynności wątroby, wskazanie to opiera się na danych z badań klinicznych u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dzieci i młodzież. Leczenie przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikację wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Dawkowanie Doustnie. Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dorośli. Wyrównana czynność wątroby. Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka wynosi 0,5 mg raz na dobę, podawana przed lub po posiłku. Pacjenci nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [LVDr]): zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 h przed posiłkiem i ponad 2 h po posiłku). W przypadku obecności mutacji LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Niewyrównana czynność wątroby. Zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 h przed posiłkiem i ponad 2 h po posiłku). Czas trwania leczenia. Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących przypadkach: 1. u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 mies. po uzyskaniu serokonwersji antygenu HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3-6 mies.) lub do uzyskania serokonwersji antygenu HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia; 2. u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji antygenu HBs lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia; w przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub z marskością wątroby. Dzieci i młodzież. W celu właściwego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest lek w postaci tabl. powl. o mocy 0,5 mg, a dla dawek mniejszych niż 0,5 mg może być dostępny lek w postaci roztworu doustnego. Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym z pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B. Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 mies. przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, a przez co najmniej 12 mies. u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dzieci i młodzież o mc. ≥32,6 kg: dobowa dawka wynosi 1 tabl. 0,5 mg z posiłkiem lub bez posiłku. Dzieci i młodzież o mc. <32,6 kg – należy sprawdzić dostępność entekawiru w postaci roztworu doustnego. Czas trwania leczenia. Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach: 1. u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 mies. po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji antygenu HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w 2 kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3-6 mies.) lub do uzyskania serokonwersji antygenu HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia; po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy; 2. u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji antygenu HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od wieku (u pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta), zaburzeń czynności wątroby, płci i rasy. Dawkę należy dostosować do czynności nerek pacjenta. Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: CCr ≥50 ml/min - 0,5 mg raz na dobę; CCr 30-49 ml/min - 0,25 mg raz na dobę* lub 0,5 mg co 48 h; CCr 10-29 ml/min - 0,15 mg raz na dobę* lub 0,5 mg co 72 h; CCr <10 ml/min, pacjenci poddawani hemodializie oraz ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD) - 0,05 mg raz na dobę* lub 0,5 mg co 5-7 dni (w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy). Brak odpowiedzi na lamiwudynę lub niewyrównana czynność wątroby: CCr ≥50 ml/min - 1 mg raz na dobę; CCr 30-49 ml/min - 0,5 mg raz na dobę; CCr 10-29 ml/min - 0,3 mg raz na dobę* lub 0,5 mg co 48 h; CCr <10 ml/min, pacjenci poddawani hemodializie oraz CAPD - 0,1 mg raz na dobę* lub 0,5 mg co 72 h (w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy). * w przypadku dawek <0,5 mg, zalecany jest entekawir w postaci roztworu doustnego. Jeżeli roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami. Propozycję zmian dawkowania określono, ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

Skład

1 tabl. zawiera 0,5 mg lub 1 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego); tabletki zawierają laktozę.

Działanie

Lek przeciwwirusowy - inhibitor odwrotnej transkryptazy. Entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP). Entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: inicjację polimerazy HBV, odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i syntezę dodatniej nici DNA HBV. Entekawir hamuje syntezę DNA HBV w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Wirusy rekombinowane, zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V warunkujące oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Entekawir wchłania się szybko, osiągając C_max 0,5-1,5 h po podaniu. Do tej pory nie określono całkowitej biodostępności leku. W oparciu o ocenę ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem, biodostępność oszacowano na nie mniej niż 70%. Około 13% leku wiąże się z białkami osocza. Jest wydalany głównie przez nerki. T_0,5 podczas efektywnej kumulacji wynosi około 24 h.

Interakcje

Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie leków, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu każdego z tych leków. Poza lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie badano skutków jednoczesnego podawania entekawiru z lekami wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle monitorować występowanie działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego podawania entekawiru z tymi lekami. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów zależnych od cytochromu P450 (CYP450), dlatego wystąpienie interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP450 jest mało prawdopodobne.

Środki ostrożności

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania; należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV. U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4-5 tyg. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila się dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednak zgłaszano ciężkie zaostrzenia, w tym kończące się zgonem. Wśród pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23-24 tyg. W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Przez okres co najmniej 6 mies. po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów. Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność, przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od podwyższenia ich aktywności mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U małego odsetka pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u badanych nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tyg. leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia. Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na podawany później entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. U dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log₁₀ j.m./ml zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem. Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Nie badano entekawiru u pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm³). Należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Preparat zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dla tych pacjentów dostępny jest entekawir w postaci roztworu doustnego niezawierający laktozy.

Ciąża i laktacja

Nie stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Ponieważ potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodów nie są znane, zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody zapobiegania ciąży. Brak jest danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka, dlatego należy przestrzegać zalecanych procedur mających na celu zapobiegnięcie zakażeniu noworodka wirusem HBV. Należy przerwać karmienie piersią w czasie stosowania entekawiru. Badania toksykologiczne u zwierząt nie wykazały zaburzenia płodności.

Działania niepożądane

Często: bezsenność, bóle głowy, zawroty głowy, senność, wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmęczenie. Niezbyt często: wysypka, łysienie. Rzadko: reakcje anafilaktoidalne. Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek. U pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tyg. stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego - zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%). Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywali leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych z następującym wyjątkiem u dzieci i młodzieży: bardzo często występowała neutropenia. Profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV.

Pozostałe informacje

W trakcie leczenia mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, zmęczenie oraz senność, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.