Blitzima - baza leków

Wskazania

Chłoniaki nieziarnicze (NHL). Leczenie wcześniej nieleczonych dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią. Leczenie podtrzymujące dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne. Monoterapia u dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii. Leczenie dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon). Rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów pediatrycznych (w wieku ≥6 miesięcy do <18 lat) z zaawansowanymi chłoniakami z dodatnim antygenem CD20, w tym chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B (DLBCL), chłoniakiem Burkitta (BL)/białaczką typu Burkitta (ostra białaczka z dojrzałych komórek B) (BAL) lub chłoniakiem przypominającym chłoniak Burkitta (BLL). Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL). W skojarzeniu z chemioterapią u chorych z PBL w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów uprzednio leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym rytuksymabem lub u pacjentów wcześniej opornych na leczenie rytuksymabem w skojarzeniu z chemioterapią. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń. W skojarzeniu z glikokortykosteroidami w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką, aktywną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (Wegenera) (GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA). W skojarzeniu z glikokortykosteroidami do indukcji remisji u dzieci i młodzieży (w wieku od ≥2 do <18 lat) z ciężką, aktywną GPA (Wegenera) i MPA. Pęcherzyca zwykła: Leczenie pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze i przewlekłą białaczkę limfocytową. Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, ciężkie zakażenia. Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń, mikroskopowego zapalenia naczyń i pęcherzycy zwykłej. Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, ciężkie zakażenia. Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Ciężka niewydolność serca (klasy IV wg NYHA) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca.

Dawkowanie

Lek powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym stale dostępny jest sprzęt i leki niezbędne do prowadzenia resuscytacji. Premedykacja i leki profilaktyczne. Przed każdym podaniem leku należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze lub przewlekłą białaczkę limfocytową, którzy nie otrzymują rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży chorych na chłoniaki nieziarnicze należy podać premedykację z paracetamolem i lekiem antyhistaminowym H1 (difenhydramina lub produkt równoważny) 30-60 min przed rozpoczęciem wlewu rytuksymabu. U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 h przed rozpoczęciem terapii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi >25 x 10⁹/l powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem infuzji rytuksymabu, aby zmniejszyć szybkość rozwoju i nasilenie ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania cytokin. W przypadku chorych na GPA, MPA lub pęcherzycę zwykłą, na 30 min przed każdym wlewem rytuksymabu należy podać dożylnie 100 mg metyloprednizolonu w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew. W przypadku dorosłych chorych na GPA lub MPA przez 1-3 dni przez pierwszym wlewem rytuksymabu zalecane jest dożylne podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę (ostatnią dawkę metyloprednizolonu można podać w dniu wykonania pierwszego wlewu rytuksymabu). Następnie w czasie i po 4-tyg. leczeniu indukcyjnym rytuksymabem powinno się doustnie podawać prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie należy przekraczać dawki 80 mg/dobę, a dawkę należy stopniowo zmniejszać tak szybko, jak to możliwe w zależności od stanu klinicznego pacjenta). W przypadku pacjentów z GPA lub MPA lub PV zalecane jest stosowanie profilaktyki przeciwko pneumocystozie (PJP) podczas stosowania rytuksymabu i po jego zakończeniu, odpowiednio, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej. U dzieci i młodzieży z GPA lub MPA przed pierwszą infuzją dożylną rytuksymabu należy dożylnie podać metyloprednizolon w 3 dawkach dobowych wynoszących 30 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 1 g/dobę) w celu leczenia ciężkich objawów zapalenia naczyń. Przed pierwszą infuzją rytuksymabu można dożylnie podać maksymalnie 3 dodatkowe dożylne dawki dobowe metyloprednizolonu wynoszące 30 mg/kg mc./dobę. Po zakończeniu dożylnego podawania metyloprednizolonu pacjenci powinni doustnie otrzymywać prednizon w dawce 1 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 60 mg/dobę), a następnie należy zmniejszyć tę dawkę tak szybko, jak to możliwe z uwzględnieniem potrzeb klinicznych. U dzieci i młodzieży z GPA lub MPA podczas leczenia rytuksymabem zaleca się profilaktykę pneumocystozy (PJP), stosownie do okoliczności. Chłoniaki nieziarnicze. Nieziarnicze chłoniaki grudkowe. Terapia skojarzona. Zalecana dawka rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie wynosi 375 mg/m² pc. na cykl, przez nie więcej niż 8 cykli. Lek powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące. Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe: zalecana dawka rytuksymabu w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m² pc. raz na 2 mies. (rozpoczynając leczenie po 2 mies. od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres 2 lat (w sumie 12 infuzji). Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie: zalecana dawka rytuksymabu w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m² pc. raz na 3 mies. (rozpoczynając leczenie po 3 mies. od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres 2 lat (w sumie 8 infuzji). Monoterapia. Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie: zalecana dawka rytuksymabu w monoterapii w leczeniu indukcyjnym dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii wynosi 375 mg/m² pc., podawana w postaci infuzji dożylnej raz w tygodniu, przez 4 tyg. W przypadku zastosowania powtórnego leczenia u chorych na chłoniaki nieziarnicze, u których uzyskano odpowiedź na leczenie rytuksymabem w monoterapii, w fazie nawrotu lub oporności na leczenie zaleca się podanie w dawce 375 mg/m² pc., podawanej w postaci infuzji dożylnej 1 raz w tyg. przez 4 tyg. Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B u dorosłych. Rytuksymab powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP. Zalecana dawka wynosi 375 mg/m² pc., podawana w 1. dniu każdego cyklu chemioterapii, przez 8 cykli, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności rytuksymabu w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B. Zmiana dawkowania w trakcie leczenia. Nie zaleca się zmniejszania dawek rytuksymabu. W przypadku, gdy rytuksymab stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy zmniejszać dawki chemioterapeutyków zgodnie z przyjętymi standardami. Przewlekła białaczka limfocytowa. Zalecana dawka rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią u chorych wcześniej nieleczonych lub u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi 375 mg/m² pc. w 0. dniu pierwszego cyklu terapii, a następnie 500 mg/m² pc., podawana w 1. dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po infuzji rytuksymabu. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA). Pacjenci leczeni rytuksymabem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdego wlewu. Indukcja remisji u dorosłych. Zalecana dawka rytuksymabu stosowana do indukcji remisji u dorosłych pacjentów z GPA i MPA wynosi 375 mg/m² pc. Należy ją podawać za pomocą wlewu dożylnego raz w tygodniu przez 4 tyg. (w sumie 4 wlewy). Leczenie podtrzymujące u dorosłych. Po indukcji remisji w wyniku stosowania rytuksymabu leczenie podtrzymujące należy rozpoczynać nie wcześniej niż 16 tyg. po podaniu ostatniego wlewu rytuksymabu. Po indukcji remisji w wyniku stosowania innych standardowych leków immunosupresyjnych, leczenie podtrzymujące rytuksymabem należy rozpoczynać podczas 4-tyg. okresu następującego po remisji choroby. Rytuksymab należy podawać w dwóch wlewach dożylnych po 500 mg w odstępie 2 tyg., po których podaje się wlew dożylny 500 mg co 6 mies. Pacjenci powinni otrzymywać rytuksymab przez co najmniej 24 mies. po osiągnieciu remisji (brak klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych). W przypadku pacjentów mogących podlegać większemu ryzyku nawrotu, lekarze powinni rozważyć dłuższy, trwający do 5 lat, czas leczenia podtrzymującego rytuksymabem. Pęcherzyca zwykła. Pacjenci leczeni rytuksymabem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta przy każdym wlewie. Zalecana dawka rytuksymabu stosowana w leczeniu pęcherzycy zwykłej wynosi 1000 mg we wlewie dożylnym, po której 2 tyg. później podaje się drugą dawkę wynoszącą 1000 mg we wlewie dożylnym w skojarzeniu z glikokortykoidami w malejących dawkach. Leczenie podtrzymujące. Podtrzymujące dożylne wlewy dawki 500 mg należy podawać w miesiącach 12. i 18., a następnie co 6 mies. jeśli potrzeba, na podstawie oceny klinicznej. Leczenie nawrotu. W przypadku nawrotu pacjenci mogą otrzymać dawkę 1000 mg podawaną dożylnie. Lekarz powinien również rozważyć wznowienie podawania glikokortykoidu lub zwiększenie dawki glikokortykoidu stosowanej przez pacjenta, na podstawie oceny klinicznej. Kolejne infuzje mogą być podawane nie wcześniej niż 16 tyg. po ostatnim wlewie. Dzieci i młodzież. U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od ≥6 miesięcy do <18 lat z wcześniej nieleczonymi zaawansowanymi chłoniakami DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 rytuksymab powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią układową według protokołu Lymphome Malin B (LMB). Zalecana dawka wynosi 375 mg/m² pc., podawana we wlewie dożylnym. Dostosowanie dawki inne niż na podstawie powierzchni ciała nie jest konieczne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rytuksymabu u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od ≥6 miesięcy do <18 lat we wskazaniach innych niż wcześniej nieleczone zaawansowane chłoniaki DLBCL/BL/BAL/BLL. Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów w wieku poniżej 3 rż. Leku nie należy podawać pacjentom pediatrycznym w wieku od urodzenia do <6 miesięcy z chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20. Dawkowanie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z chłoniakami nieziarniczymi. Faza wstępna - COP (cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon): nie podaje się rytuksymabu. Kurs indukcyjny 1 - COPDAM1 (COPDAM = cyklofosfamid, winkrystyna, prednizolon, doksorubicyna, metotreksat): dzień -2 (odpowiada 6. dniowi fazy wstępnej) - 1. wlew rytuksymabu, podczas pierwszego kursu indukcyjnego w ramach kursu chemioterapii podawany jest prednizon, który należy podać pacjentowi przed podaniem rytuksymabu; dzień 1 - 2. wlew rytuksymabu, lek zostanie podany po 48 h od pierwszego wlewu rytuksymabu. Kurs indukcyjny 2 - COPDAM2: dzień -2  - 3. wlew rytuksymabu, podczas drugiego kursu indukcyjnego po podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu; dzień 1 - 4. wlew rytuksymabu, lek zostanie podany po 48 h od trzeciego wlewu rytuksymabu. Kurs konsolidacyjny 1 - CYM/CYVE (CYM = cytarabina, metotreksat, CYVE = cytarabina, Veposide): dzień 1 - 5. wlew rytuksymabu, po podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu. Kurs konsolidacyjny 2 - CYM/CYVE: dzień 1 - 6. wlew rytuksymabu, po podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu. Kurs podtrzymujący 1 (M1): dni 25 do 28 kursu konsolidacyjnego 2 (CYVE) - nie podaje się rytuksymabu; rozpoczyna się, gdy morfologia krwi obwodowej ulegnie poprawie po kursie konsolidacyjnym 2 (CYVE) i osiągnie bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) >1,0 x 10⁹ /l oraz płytek >100 x 10⁹/l. Kurs podtrzymujący 2 (M2): dzień 28 kursu podtrzymującego 1 (M1) - nie podaje się rytuksymabu. Plan leczenia pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z chłoniakami nieziarniczymi: rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią. Grupa B - stadium III z wysokim poziomem LDH (>N x 2), stadium IV bez zajęcia OUN: faza wstępna, a następnie 4 kursy: 2 kursy indukcyjne (COPADM) przy HDMTX (duże dawki metotreksatu) 3 g/m² i 2 kursy konsolidacyjne (CYM). Grupa C1 - B-AL (białaczka typu Burkitta) bez zajęcia OUN, stadium IV i B-AL z zajęciem OUN i bez zajęcia PMR (płyn mózgowo-rdzeniowy) oraz grupa C3 - B-AL z zajęciem PMR, stadium IV z zajęciem PMR: faza wstępna, a następnie 6 kursów: 2 kursy indukcyjne (COPADM) przy HDMTX 8 g/m², 2 kursy konsolidacyjne (CYVE) oraz 2 kursy podtrzymujące (M1 i M2). Kolejne kursy leczenia powinny być podawane, gdy tylko poprawa morfologii krwi oraz stan pacjenta na to pozwalają, z wyjątkiem kursów podtrzymujących podawanych w odstępach 28-dniowych. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA). Indukcja remisji. Zalecana dawka rytuksymabu do indukcji remisji w leczeniu dzieci i młodzieży z ciężką, aktywną GPA lub MPA wynosi 375 mg/m² pc. w infuzji dożylnej raz na tydzień przez 4 tyg. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rytuksymabu u dzieci i młodzieży (w wieku od ≥2 do <18 lat) we wskazaniach innych niż ciężka, aktywna GPA lub MPA. Rytuksymabu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ciężką, aktywną GPA lub MPA, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia nieodpowiedniej reakcji immunologicznej na szczepienia ochronne przeciwko częstym chorobom wieku dziecięcego, którym można zapobiegać podając szczepienia (np. odrze, śwince, różyczce i chorobie Heinego-Medina). Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku >65 lat). Sposób podania. Przygotowany roztwór leku należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną. Nie należy podawać leku w postaci dożylnego wstrzyknięcia lub bolusa. Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia zespołu uwolnienia cytokin. U pacjentów, u których wystąpią poważne reakcje, przede wszystkim ciężka duszność, skurcz oskrzeli lub hipoksja, wlew musi zostać natychmiast przerwany. Pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi należy następnie ocenić pod kątem wystąpienia zespołu lizy guza na podstawie przeprowadzonych badań laboratoryjnych oraz wykonać u nich rentgen klatki piersiowej w celu oceny nacieków płucnych. U wszystkich pacjentów wlew nie powinien być wznawiany przed całkowitym ustąpieniem wszystkich objawów, normalizacją wyników badań laboratoryjnych oraz zmian w zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Po tym czasie wlew może zostać wstępnie wznowiony z szybkością nie większą niż połowa poprzednio zastosowanej. W razie wystąpienia takich samych działań niepożądanych po raz drugi należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia na podstawie indywidualnej oceny każdego z przypadków. Łagodne i umiarkowane działania niepożądane związane z wlewem zazwyczaj odpowiadają na zmniejszenie szybkości wlewu. Szybkość wlewu może zostać zwiększona po zmniejszeniu się nasilenia objawów. Pierwsze podanie. Zalecana wstępna szybkość infuzji wynosi 50 mg/h; po pierwszych 30 min szybkość infuzji może być zwiększana stopniowo o 50 mg/h co kolejne 30 min do maksymalnej szybkości 400 mg/h. Kolejne podania. Wszystkie wskazania: kolejne dawki leku można podawać z szybkością początkową 100 mg/h i zwiększać o 100 mg/h co kolejne 30 min do szybkości maksymalnej 400 mg/h. Pacjenci pediatryczni - chłoniaki nieziarnicze. Pierwsze podanie. Zalecaną prędkością początkową wlewu jest 0,5 mg/kg/h (maksymalnie 50 mg/h); można ją zwiększać o 0,5 mg/kg/h co 30 min, jeżeli u pacjenta nie wystąpią reakcje nadwrażliwości ani reakcje na wlew, do maksymalnej prędkości 400 mg/h. Kolejne podania. Kolejne dawki można podawać z prędkością początkową wlewu dożylnego 1 mg/kg/h (maksymalnie 50 mg/h) i zwiększać o 1 mg/kg/h co kolejne 30 min do prędkości maksymalnej 400 mg/h.

Skład

1 ml koncentratu zawiera 10 mg rytuksymabu. 1 fiolka (10 ml) zawiera 100 mg rytuksymabu; 1 fiolka (50 ml) zawiera 500 mg rytuksymabu. Preparat zawiera sód.

Działanie

Lek przeciwnowotworowy, przeciwciało monoklonalne. Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w >95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest uwalniany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała. Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fcγ, znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy.

Interakcje

Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji rytuksymabu z innymi lekami. U chorych na PBL równoczesne stosowanie rytuksymabu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie ma zauważalnego wpływu fludarabiny ani cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu. U chorych na RZS równoczesne podawanie metotreksatu nie wpływało na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA) lub przeciwciała przeciwlekowe (ADA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości.  W populacji chorych z RZS 283 pacjentów otrzymywało kolejne leczenie biologiczne DMARD po terapii rytuksymabem. W grupie tych pacjentów częstość występowania klinicznie istotnych infekcji podczas stosowania rytuksymabu wynosiła 6,01 na 100 pacjento-lat, w porównaniu do częstości 4,97 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej biologiczne DMARD.

Środki ostrożności

W przypadku każdej infuzji wszyscy pacjenci z RZS, GPA, MPA lub pęcherzycą zwykłą leczeni rytuksymabem powinni dostawać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Karta Ostrzegawcza zawiera ważną informację dotyczącą bezpieczeństwa dla pacjentów na temat zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym PML. Pacjenci muszą być regularnie monitorowani, w celu obserwacji nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast przerwać podawanie rytuksymabu do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną w warunkach klinicznych. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii rytuksymabem. W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia rytuksymabem może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Preparat zawiera 2,3 mmol (lub 52,6 mg) sodu w fiolce 10 ml; 11,5 mmol (lub 263,2 mg) sodu w fiolce 50 ml - co stanowi 2,6% (dla fiolki 10 ml) i 13,2% (dla fiolki 50 ml) zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa. Stosowanie rytuksymabu może wiązać się z występowaniem reakcji związanych z wlewem, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości. W okresie po wprowadzeniu do obrotu rytuksymabu w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego rytuksymabu. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy. Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność LDH i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub 2 pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję i wdrożyć intensywne leczenie objawowe. Jako, że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin. Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (≥25 x 10⁹/l) krążących komórek nowotworowych, tak jak pacjenci z CLL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni wyłącznie z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 10⁹/l. Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych rytuksymabem (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów). Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji rytuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji 0,9% roztworu NaCl, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania rytuksymabu. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin. Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej, niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość. W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie podawania rytuksymab należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 h przed wlewem rytuksymabu. U pacjentów leczonych rytuksymabem stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię. Pomimo, że rytuksymab stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi <1,5 x 10⁹/l i(lub) liczba płytek wynosi <75 x 10⁹/l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Podczas terapii rytuksymabem należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi. Rytuksymab nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne). Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie rytuksymabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów z zasadniczymi schorzeniami, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji. Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących rytuksymab, łącznie z doniesieniami o przypadkach piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Leczenie rytuksymabem może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B. U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku WZW typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i (lub) HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych, a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po zastosowaniu rytuksymabu stwierdzono przypadki enterowirusowego zapalenia opon i mózgu, w tym przypadki śmiertelne. Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu rytuksymabem u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane. Pacjenci leczeni rytuksymabem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych, gdy możliwy jest związek z rytuksymabem, leczenie tym lekiem powinno być na stałe przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów w wieku poniżej 3 rż. Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA), mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) oraz pęcherzyca zwykła. Stosowanie rytuksymabu nie jest zalecane u pacjentów z RZS nieleczonych uprzednio metotreksatem, ze względu na brak korzystnego stosunku ryzyka i korzyści takiego postępowania. Leczenie rytuksymabem wiąże się z występowaniem reakcji związanych z infuzją, które mogą się wiązać z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew u pacjentów z RZS. U pacjentów z RZS większość zgłaszanych w trakcie badań klinicznych zdarzeń związanych z wlewem miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. Najczęstszymi objawami były reakcje alergiczne takie jak: ból głowy, świąd, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, zaczerwienie, pokrzywka, nadciśnienie, gorączka. Odsetek pacjentów, u których występowały reakcje związane z wlewem był wyższy po pierwszym wlewie każdego cyklu w stosunku do drugiego wlewu. Częstość reakcji związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia. Zgłaszane reakcje zwykle ustępowały po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu infuzji rytuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji 0,9% roztworu NaCl, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Należy ściśle monitorować pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne. W zależności od nasilenia reakcji na wlew i koniecznych interwencji, należy czasowo lub na stałe przerwać podawanie rytuksymabu. W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można zastosować ponownie z szybkością zmniejszoną o 50% (np. z 100 mg/h do 50 mg/h). Leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania rytuksymabu. Nie są dostępne dane na temat bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasy III wg NYHA) lub ciężką, niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego. U leczonych rytuksymabem pacjentów obserwowano zmianę wcześniej istniejącej choroby niedokrwiennej serca w postać jawną, np. dławicę piersiową, jak również występowanie migotania i trzepotania przedsionków. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie oraz pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje niepożądane o charakterze krążeniowo-płucnym, należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań krążeniowych związanych z reakcjami wynikającymi z infuzji. W trakcie podawania rytuksymabu tych chorych należy poddawać dokładnej kontroli. Ponieważ w trakcie infuzji rytuksymabu może występować niedociśnienie, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania leków obniżających ciśnienie krwi na 12 h przed infuzją rytuksymabu. Reakcje związane z wlewem u pacjentów z GPA, MPA i pęcherzycą zwykłą były spójne z reakcjami obserwowanymi w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z RZS. U pacjentów leczonych rytuksymabem stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia rytuksymabem może istnieć podwyższone ryzyko wystąpienia zakażeń w tym ciężkich. Rytuksymabu nie należy podawać pacjentom z czynnymi ciężkimi zakażeniami (np. gruźlica, sepsa, zakażenia oportunistyczne) lub ze znacznym obniżeniem odporności (np. osobom z bardzo niską liczbą limfocytów CD4 lub CD8). Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając stosowanie rytuksymabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą sprzyjać występowaniu ciężkich zakażeń np. hypogammaglobulinemia. Zaleca się zbadanie poziomu immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem. Pacjenci zgłaszający objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia po leczeniu rytuksymabem powinni zostać bezzwłocznie poddani ocenie i odpowiedniemu leczeniu. Przed podaniem kolejnego cyklu leczenia rytuksymabem pacjent powinien być poddany ocenie potencjalnego ryzyka zakażenia. U pacjentów leczonych rytuksymabem z powodu RZS lub chorób autoimmunizacyjnych, włącznie z układowym toczniem rumieniowatym i zapaleniem naczyń, zaobserwowano bardzo rzadkie śmiertelne przypadki PML. Po zastosowaniu rytuksymabu stwierdzono przypadki enterowirusowego zapalenia opon i mózgu, w tym przypadki śmiertelne. Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów z RZS, GPA i MPA otrzymujących rytuksymab, w tym z doniesieniami o przypadkach zakończonych zgonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem należy wykonać badania przesiewowe w kierunku WZW typu B, zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i (lub) HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Przed każdym cyklem podawania rytuksymabu i regularnie do 6 miesięcy po zakończeniu terapii, jak również w przypadku pojawienia się oznak lub objawów zakażenia, należy oznaczać poziom neutrofili we krwi. W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych, gdy możliwy jest związek z rytuksymabem, leczenie powinno być na stałe przerwane. Lekarze powinni sprawdzić, jakie szczepienia są konieczne u osób, u których rozważa się zastosowanie rytuksymabu, a pacjenci powinni mieć wykonane wszystkie szczepienia zalecane w kalendarzu szczepień, postępując zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczepienia powinny być wykonane co najmniej 4 tyg. przed pierwszym podaniem rytuksymabu. Szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii rytuksymabem lub u pacjentów z obniżoną liczba limfocytów B. Pacjenci leczeni rytuksymabem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania zabitych szczepionek podczas terapii rytuksymabem, powinny być one podane w czasie do 4 tyg. przed podaniem kolejnej dawki rytuksymabu. Jednoczesne stosowanie rytuksymabu i innych terapii przeciwreumatycznych nie rekomendowanych do leczenia RZS nie jest zalecane. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych służące do oceny bezpieczeństwa sekwencyjnego używania innych DMARDs (w tym inhibitory TNF i inne leki biologiczne) po leczeniu rytuksymabem. Dostępne dane wskazują że częstość występowania klinicznie istotnych infekcji jest taka sama jak u pacjentów wcześniej leczonych rytuksymabem. Jednak pacjenci u których po leczeniu rytuksymabem stosowane są leki biologiczne i (lub) DMARDs powinni być obserwowani w kierunku objawów infekcji. Leki immunomodulujące mogą nasilać ryzyko występowania nowotworów złośliwych. Jednakże z dostępnych danych nie wynika zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych po zastosowaniu rytuksymabu we wskazaniach autoimmunologicznych poza tym, które wynika z podstawowej choroby autoimmunologicznej.

Ciąża i laktacja

Rytuksymab nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu rytuksymabu podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 mies. od zakończenia leczenia rytuksymabem. Ograniczone dane dotyczące wydalania rytuksymabu do mleka matki wskazują na bardzo małe stężenia w mleku (względna dawka dla niemowląt mniejsza niż 0,4%). W nielicznych przypadkach obserwacji niemowląt karmionych piersią opisano prawidłowy wzrost i rozwój do wieku 2 lat. Jednakże, ponieważ dane te są ograniczone, a długoterminowy wpływ na niemowlęta karmione piersią pozostaje nieznany, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia rytuksymabem i optymalnie przez 6 mies. po zakończeniu leczenia rytuksymabem. Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu na narządy rozrodcze.

Działania niepożądane

Pacjenci z chłoniakami nieziarniczymi (NHL) i przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) leczeni rytuksymabem w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią. Bardzo często: zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, zapalenie oskrzeli, neutropenia, leukopenia, neutropenia z gorączką, trombocytopenia, działania niepożądane związane z wlewem, obrzęk naczynioruchowy, nudności, świąd, wysypka, łysienie, gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy, obniżony poziom IgG. Często: posocznica, zapalenie płuc, infekcje z gorączką, półpasiec, zakażenia układu oddechowego, zakażenia grzybicze, zakażenia o nieznanej etiologii, ostre zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, wirusowe zapalenie wątroby typu B (w tym reaktywacje oraz pierwotne zakażenia; najczęściej spowodowane zastosowaniem schematu R-FC w u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL), niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna, granulocytopenia, nadwrażliwość, hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH, hipokalcemia, parestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawroty głowy, niepokój, zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek, szumy uszne, ból ucha, zawał serca (głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem), arytmia, migotanie przedsionków, tachykardia, zaburzenia sercowe, nadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnienie, skurcz oskrzeli, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożony kaszel, nieżyt nosa, wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnienie gardła, pokrzywka, potliwość, poty nocne, choroby skóry, wzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, ból szyi, ból, ból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia, zmęczenie, dreszcze, niewydolność wielonarządowa. Niezbyt często: zaburzenia krzepnięcia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, limfadenopatia, depresja, nerwowość, zaburzenia smaku, niewydolność lewokomorowa, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia serca, bradykardia, astma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksja, powiększenie obwodu brzucha, ból w miejscu wkłucia. Rzadko: poważne infekcje wirusowe, zakażenia wywołane Pneumocystis jirovecii, anafilaksja, ciężkie zaburzenia sercowe (głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem), śródmiąższowa choroba płuc (w tym przypadki zakończone zgonem). Bardzo rzadko: PML, przemijające podwyższenie poziomu IgM w surowicy, zespół lizy guza, zespół uwolnienia cytokin, choroba posurowicza, neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego, ciężka utrata widzenia (objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych, pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem), niewydolność serca, zapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, niewydolność oddechowa, perforacja żołądka lub jelit (w tym przypadki zakończone zgonem), poważne reakcje skórne o typie pęcherzowym, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella), niewydolność nerek. Częstość nieznana: enterowirusowe zapalenie opon i mózgu, późna neutropenia, związana z wlewem ostra odwracalna małopłytkowość, neuropatia nerwów czaszkowych, utrata innych zmysłów, utrata słuchu (objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych, pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem), nacieki płucne. Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym rytuksymabu w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50 % pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie 1-2 h od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza. Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w do 12 % przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Pogorszenie dotyczące uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia sercowe (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwolnienia cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi <1 % pacjentów w 8. cyklu leczenia zawierającego rytuksymab. Rytuksymab powoduje spadek liczby limfocytów B u ok. 70-80% pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. Ciężkie zakażenia obserwowano u ok. 4 % pacjentów leczonych rytuksymabem w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego rytuksymabem w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia rytuksymabem odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem (większość pacjentów otrzymywała rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego), np.: zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (PML), enterowirus (zapalenie opon i mózgu) oraz wirus zapalenia wątroby typu C; przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (najczęściej u pacjentów otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią). Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu rytuksymabu obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. W badaniach dotyczących stosowania rytuksymabu u pacjentów z makroglobulinemią Waldenstroma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami. Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 mies. W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykli), u czterech pacjentów (2%) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego) w 1. cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe dotyczące naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chemioterapią. W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie rytuksymabem, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (<7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie rytuksymabu.W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej rytuksymab utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60% w grupie otrzymującej rytuksymab przez cały, 2-letni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36% po 2 latach). Odnotowano małą liczbę zgłoszeń spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych rytuksymabem. Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu. Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. W przypadku monoterapii rutyksymabem u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częstość występowania działań niepożądanych wszytskich stopni, w tym w stopniu 3. i 4. była porównywalna do pacjentów młodszych; w przypadku terapii skojarzonej - częstość występowania zdarzeń niepożądanych 3. i 4. stopnia była wyższa u pacjentów starszych niż u młodszych (<65 lat), u chorych na PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. U pacjentów z guzem o znacznej masie obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4., niż u pacjentów z innymi postaciami choroby. Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach. Pacjenci pediatryczni z DLBCL/BL/BAL/BLL. Profil bezpieczeństwa rytuksymabu wśród pacjentów pediatrycznych (w wieku ≥6 miesięcy do <18 lat) z wcześniej nieleczonym zaawansowanym DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 był zasadniczo spójny pod względem typu, charakterystyki i nasilenia ze znanym profilem bezpieczeństwa zaobserwowanym u dorosłych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Dodanie rytuksymabu do chemioterapii spowodowało zwiększenie ryzyka wystąpienia niektórych zdarzeń niepożądanych włączając infekcje (w tym sepsę) w porównaniu do samej chemioterapii. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, reakcje związane z wlewem dożylnym (nadciśnienie tętnicze, mdłości, zaczerwienienie, gorączka, świąd pokrzywka, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, niedociśnienie, katar, dreszcze, tachykardia, zmęczenie, ból ustnej części gardła, obrzęki obwodowe, rumień), ból głowy, zmniejszone stężenie immunoglobulin IgM4. Często: zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, nieżyt żołądkowo-jelitowy, grzybica stóp, neutropenia, hipercholesterolemia, depresja, lęk, parestezje, migrena, zawroty głowy, rwa kulszowa, niestrawność, biegunka, refluks żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, łysienie, bóle stawów/ bóle mięśniowo-kostne, choroba zwyrodnieniowa stawów, zapalenie kaletki, zmniejszone stężenie immunoglobulin IgG. Niezbyt często: reakcje związane z wlewem dożylnym (obrzęk uogólniony, skurcz oskrzeli, sapanie, obrzęk krtani, obrzęk angioneurotyczny, uogólniony świąd, anafilaksja, reakcja rzekomoanafilaktyczna). Rzadko: późna neutropenia, dławica piersiowa, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego. Bardzo rzadko: PML, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, reakcja podobna do choroby posurowiczej, trzepotanie przedsionków, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johsona (w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym). Częstość nieznana: ciężkie zakażenie wirusowe, enterowirusowe zapalenie opon i mózgu. Wielokrotne cykle leczenia wykazują podobną charakterystykę zdarzeń niepożądanych, jak obserwowana po pierwszej ekspozycji na lek. Częstość wszystkich reakcji niepożądanych związanych z lekiem występujących po pierwszym wlewie rytuksymabu była wyższa w okresie pierwszych 6 mies. i następnie się zmniejszała. Należały do nich reakcje związane z wlewem (najczęstsze w czasie pierwszego cyklu leczenia) zaostrzenia RZS i infekcje, wszystkie częściej występujące w czasie pierwszych 6 mies. leczenia. Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Do dolegliwości i objawów należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym. Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego. Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i (lub) chemioterapia. Pacjenci z ziarniniakowatością, z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA). Działania niepożądane występujące u ≥5 % pacjentów otrzymujących rytuksymab w celu indukcji remisji GPA i MPA i, z większą częstością niż w przypadku komparatora, po upływie 6 mies. badania: zakażenie układu moczowego, zapalenie oskrzeli, półpasiec, zapalenie nosa i gardła, małopłytkowość, zespół uwolnienia cytokin, hiperkaliemia, bezsenność, zawroty głowy, drżenia, nadciśnienie, zaczerwienienie, kaszel, duszność, krwawienie z nosa, nieżyt nosa, biegunka, niestrawność, zaparcie, trądzik, przykurcze mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, osłabienie mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból kończyn, obrzęk obwodowy, obniżone stężenie hemoglobiny. Działania niepożądane występujące u ≥5% pacjentów otrzymujących rytuksymab w leczeniu podtrzymującym GPA i MPA oraz występujące z większą częstością niż w grupie otrzymującej komparator: zapalenie oskrzeli, nieżyt nosa, gorączka, choroba grypopodobna, obrzęk obwodowy, biegunka, duszność, reakcje związane z wlewem, ciężkie zakażenia wirusowe (częstość nieznana), enterowirusowe zapalenie opon i mózgu (częstość nieznana). Profil bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu u dzieci i młodzieży z GPA lub MPA był spójny pod względem typu, charakterystyki i nasilenia ze znanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych w zatwierdzonych  w tym u dorosłych z GPA lub MPA. Pacjenci z pęcherzycą zwykłą. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, przewlekłe zaburzenie depresyjne, ból głowy, łysienie, reakcje związane z wlewem. Często: zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, opryszczka jamy ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie nosogardzieli, kandydoza jamy ustnej, zakażenie układu moczowego, depresja wielka, drażliwość, zawroty głowy, tachykardia, ból w górnej części brzucha, świąd, pokrzywka, zaburzenia skóry, ból mięśniowo-szkieletowy, ból stawów, ból pleców, uczucie zmęczenia, osłabienie, gorączka. Częstość nieznana: ciężkie zakażenie wirusowe, enterowirusowe zapalenie opon i mózgu.

Pozostałe informacje

Rytuksymab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W celu poprawy identyfikacji leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i nr serii podawanego leku. Ze względu na ryzyko fałszywie ujemnych wyników badań serologicznych w diagnostyce zakażeń, należy rozważyć użycie alternatywnych narzędzi diagnostycznych w przypadku pacjentów zgłaszających się z objawami wskazującymi na występowanie rzadkiej choroby zakaźnej, np. wywołanej przez wirus Zachodniego Nilu lub neuroboreliozy.