Temozolomide Accord - baza leków

Wskazania

Leczenie dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii; dzieci w od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na dakarbazynę. Ciężka mielosupresja.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym: lek podaje się w skojarzeniu z radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie do 6 cykli w monoterapii. Okres leczenia skojarzonego: 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Leczenie skojarzone można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli spełnione są wszystkie wymienione warunki: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l, liczba płytek ≥100 x 10⁹/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤1 stopnia (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia z rozmazem). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną można opóźnić podanie kolejnej dawki lub zaprzestać podawania temozolomidu. Należy czasowo przerwać podawanie temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego, jeżeli: ANC wynosi ≥0,5 i <1,5 x 10⁹/l lub jeśli liczba płytek krwi wynosi ≥10 i <100 x 10⁹/l lub gdy występuje toksyczność pozahematologiczna (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) 2. stopnia. Leczenie skojarzone temozolomidem można kontynuować, jeśli parametry wrócą do normy. Należy całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego, jeśli: ANC wynosi <0,5 x 10⁹/l lub liczba płytek <10 x 10⁹/l lub występuje toksyczność pozahematologiczna (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) 3. lub 4. stopnia. Okres monoterapii: 4 tyg. po zakończeniu leczenia skojarzonego rozpoczyna się monoterapię, stosując ją do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna w czasie pierwszego cyklu była ≤2 stopnia (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), ANC ≥1,5 x 10⁹/l i liczba płytek ≥100 x 10⁹/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy jej zwiększać w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia z rozmazem) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Można modyfikować dawkę leku o 1 poziom, jeśli wystąpi toksyczność. Poziomy dawkowania obejmują: 100 mg/m² pc. (poziom -1) - zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności; 150 mg/m² pc. (poziom 0) - dawka w czasie 1. cyklu; 200 mg/m² pc. (poziom 1) - dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczność. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Należy zmniejszać dawkę o jeden poziom jeżeli: ANC wynosi <1,0 x 10⁹/l lub liczba płytek <50 x 10⁹/l lub wystąpi toksyczność pozahematologiczna (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) stopnia 3. Należy zaprzestać podawania leku, jeżeli poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność lub jeśli wystąpi 4. stopień toksyczności niehematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności, wymiotów) lub jeśli po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję: cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom niepoddawanym wcześniej chemioterapii temozolomidem podaje się lek w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna. Dzieci i młodzież. U dzieci w wieku ≥3 lat chemioterapię temozolomidem stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. Doświadczenie u tych dzieci jest bardzo ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka temozolomidu jest porównywalna do populacji z prawidłową czynnością narządu. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) lub z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu, jest mało prawdopodobne, aby zaistniała konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Sposób podania. Lek należy podawać na czczo, popijając szklanką wody. Kapsułki należy połykać w całości, nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeżeli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

Skład

1 kaps. zawiera 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg lub 250 mg temozolomidu. Preparat zawiera laktozę.

Działanie

Lek przeciwnowotworowy o działaniu alkilującym, należący do grupy triazenów. W fizjologicznym pH ulega szybkiej przemianie do aktywnego związku - MTIC. Cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktu metylowego. Temozolomid szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając C_max w ciągu 20 min po podaniu. W niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (10-20 %). Szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego. T_0,5 wynosi 1,8 h. Jest wydalany głównie przez nerki.

Interakcje

Podanie temozolomidu z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylo-triazenoimidazolo-karboksamid (MTIC). Podanie temozolomidu z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C_max o 33% i wartości AUC o 9% - preparat nie powinien być stosowany z pokarmem. Jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H₂ lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu temozolomidu. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu. Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych leków. Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.

Środki ostrożności

Wszystkich pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia zakażeń oportunistycznych (takich jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywacji zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii). Wykazano, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z RT byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP); konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z RT w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu uzyskania poziomu limfopenii ≤ stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ, czy nie rozwija się u nich PCP, niezależnie od stosowanego schematu, szczególnie u pacjentów leczonych steroidami. U pacjentów stosujących TMZ, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami, zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem. Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność. U pacjentów leczonych TMZ zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać podstawowe badania oceniające czynność wątroby. U pacjentów poddawanych 42-dniowemu cyklowi leczenia badania czynności wątroby należy powtórzyć w połowie tego cyklu. U wszystkich pacjentów, należy wykonać badania czynności wątroby po każdym cyklu leczenia. U pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia. Uszkodzenie wątroby może wystąpić po kilku lub więcej tygodniach od ostatniego cyklu leczenia temozolomidem. U pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym przypadki śmiertelne). Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu temozolomidu. U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, profilaktyczne leczenie przeciwwymiotne jest zalecane przed podaniem pierwszej dawki TMZ w leczeniu skojarzonym i jest bardzo wskazane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję, u których podczas poprzednich cykli leczenia występowały ciężkie wymioty (Stopień 3. lub 4.) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę utrudnia jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem dawki, wartości następujących parametrów muszą wynosić: ANC ≥1,5 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥100 x 10⁹/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 h od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać ją co tydzień, aż ANC osiągnie wartość >1,5 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi >100 x 10⁹/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii ANC zmniejszy się <1,0 x 10⁹/l lub liczba płytek krwi będzie <50 x 10⁹/l, w następnym cyklu dawki należy zmniejszyć o jeden poziom. Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc., i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Szczególnie ostrożnie stosować u osób w podeszłym wieku, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii. Brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku u dzieci <3 lat; u dzieci starszych i młodzieży dane te są bardzo ograniczone. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 mies. po zakończeniu leczenia. Mężczyznom leczonym TMZ należy doradzić, aby nie poczynali dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po zakończeniu leczenia, oraz by zasięgnęli porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, nie należy stosować leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozo-galaktozy. 1 kaps. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ciąża i laktacja

Nie należy stosować preparatu u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku w czasie ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu (ryzyko działania teratogennego i (lub) uszkadzającego płód). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas stosowania TMZ i przez co najmniej 6 mies. po zakończeniu leczenia. Należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia temozolomidem. Ze względu na genotoksyczne działanie leku, mężczyźni leczeni temozolomidem powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ. Leczenie temozolomidem może spowodować nieodwracalną bezpłodność - przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości kriokonserwacji nasienia.

Działania niepożądane

Bardzo często: jadłowstręt, drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy, biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, wysypka, łysienie, zmęczenie. Często: zakażenia, półpasiec, zapalenie gardła (w tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardzieli, paciorkowcowe zapalenie gardła), kandydoza jamy ustnej, gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość, reakcje alergiczne, objawy przypominające zespół Cushinga (w tym objawy przypominające zespół Cushinga, zespół Cushinga), hiperglikemia, pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność, ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia zdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji, zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatia (w tym neuropatia, obwodowa neuropatia, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa), parastezje, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, drżenia, zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oka), ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej, głuchota (w tym głuchota, głuchota dwustronna, głuchota neurosensoryczna, głuchota jednostronna), zawroty głowy, szumy uszne, ból ucha (w tym ból ucha, dyskomfort ucha), krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha (w tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej), dyspepsja, zaburzenia połykania, rumień, suchość skóry, świąd, miopatia, słabość mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni, zwiększenie częstości oddawania moczu, nietrzymanie moczu, gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowy (w tym obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w tym zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych), zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, uszkodzenia spowodowane promieniowaniem (w tym uszkodzenia spowodowane promieniowaniem, uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem). Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica (w tym przypadki śmiertelne), opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (w tym przypadki śmiertelne), opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelit (w tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit), zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne (w tym białaczka szpikowa), długotrwała pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna (w tym przypadki śmiertelne), pancytopenia, wybroczyny, reakcje anafilaktyczne, moczówka prosta, hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna, omamy, apatia, stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk, zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji, zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałki ocznej, zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego, kołatanie serca, krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca, niewydolność oddechowa (w tym przypadki śmiertelne), śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa, uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej, niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne), uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry, nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji, dyzuria, pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęk twarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy. Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi, impotencja. Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy. Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ. Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i działań niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia granulocytów obojętnochłonnych Stopnia 3. i 4., w tym neutropenia wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia płytek krwi Stopnia 3. i 4. były obserwowane u 14% pacjentów otrzymujących TMZ. Glejak złośliwy nawracający lub wykazujący wznowę. Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3. lub 4. występowały odpowiednio u 19 % i 17 % pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8 % i 4 % pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tyg. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń. Dzieci i młodzież. Wydaje się, że tolerancja u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie leku codziennie przez 5 dni co 28 dni, powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku <3 lat.

Pozostałe informacje

Preparat może powodować zmęczenie i senność, przez co może wpływać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.